Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Gyomorsavval kapcsolatos betegségek kezelésére szolgáló szerek, protonpumpa-gátlók,
ATC-kód: A02B C05.

Az ezomeprazol, az omeprazol S-izomerje specifikus, célzott hatásmechanizmussal csökkenti a gyomorsav-elválasztást. A parietális sejtekben lévő protonpumpa szelektív inhibitora. Az omeprazol R- és S-izomerjeinek farmakodinámiás aktivitása hasonló.

Hatásmechanizmus
Az ezomeprazol gyenge bázis, mely a parietalis sejt intracelluláris canaliculusának savas környezetében koncentrálódik, majd aktív formává átalakulva gátolja a H+K+-ATP-áz enzim, vagyis a protonpumpa működését, továbbá mind a bazális, mind a serkentett savelválasztást.

Farmakodinámiás hatások
20 mg illetve 40 mg ezomeprazolt szájon át adva a hatás egy órán belül jelentkezik. Naponta egyszer 20 mg ezomeprazolt 5 napon keresztül, ismételten alkalmazva a pentagasztrin-stimulációt követően mért maximális savelválasztás átlagértéke - az ötödik napon, 6-7 órával gyógyszeradás után mérve - 90%-kal csökken.

Az 5 napon keresztül, szájon át adott 20 mg illetve 40 mg ezomeprazol átlagosan 13, ill. 17 órán keresztül pH 4 fölött tartotta a gyomor savasságát tünetekkel bíró gastro-oesophagealis reflux betegségben (GERD) szenvedő betegekben. Azoknak a betegeknek a részaránya, akik gyomrának savassága legalább 8, 12, ill. 16 órán keresztül pH 4 fölött maradt, 20 mg ezomeprazol adása esetén 76%, 54%, ill. 24%, míg 40 mg ezomeprazol adásakor 97%, 92%, ill. 56% volt.

Az AUC-t a plazmakoncentrációt helyettesítő paraméterként felhasználva bizonyították az összefüggést a savelválasztás gátlása és a gyógyszer-expozíció mértéke között.

A szekréciót gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a savszekréció csökkenésére adott válaszként a szérum gasztrin szint emelkedik. A gyomor csökkent aciditása miatt a CgA is emelkedik. A megnövekedett CgA-szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait.
A rendelkezésre álló publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a proton pumpa gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI-kezelést követően esetleg hamisan emelkedett CgA-szint visszatérjen a referencia tartományba.

Hosszan tartó ezomeprazol kezelés során az ECL sejtszám (enterokromaffin-szerű sejtek) növekedését figyelték meg gyermekeknél és felnőtteknél egyaránt, minden bizonnyal az emelkedett szérum gasztrin szinttel összefüggésben.

A gyomor savasságát bármi módon (pl. PPI-kkal) történő csökkentése növeli a tápcsatornában normál körülmények között jelenlévő baktériumok számát a gyomorban. A protonpumpa-gátlókkal történő kezelés kismértékben növelheti bizonyos gastrointestinalis fertőzések, mint pl. a Salmonella és a Campylobacter fertőzés kialakulásának kockázatát, és a kórházi ellátásban részesülő betegeknél esetleg a Clostridium difficile fertőzés kockázatát is.

Klinikai hatásosság
Kimutatták, hogy a 24 óránként, 2 héten keresztül adott 20 mg ezomeprazol hatékonyan kezeli a gyakori gyomorégést. Két multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, pivotális vizsgálatban 234, olyan vizsgálati alanyt kezeltek 20 mg ezomeprazollal 4 hétig, akiknek a közeli anamnézisében gyakori gyomorégés szerepelt. A savas refluxszal járó tüneteket (például a gyomorégést és a savas regurgitációt) retrospektíven, a megelőző 24 órára vonatkozóan értékelték. A 20 mg ezomeprazol mindkét vizsgálatban szignifikánsan jobb volt, mint a placebo az elsődleges végpontot, a gyomorégés teljes megszűnését tekintve, amelyet úgy definiáltak, hogy az utolsó vizit előtti 7 napban nem fordult elő gyomorégéses epizód (33,9% - 41,6%, placebo: 11,9 - 13,7%, p<0,001). A másodlagos végpont, a gyomorégés teljes megszűnése, amelyet úgy definiáltak, hogy a beteg tünetnaplójában 7 egymást követő napon nem fordult elő gyomorégés, statisztikailag szignifikánsan különbözött az 1. héten (10,0% - 15,2% vs placebo: 0,9% - 2,4%, p=0,014, p<0,014) és a 2. héten is (25,2% - 35,7% vs placebo: 3,4% - 9,0%, p<0,001).

Az elsődleges végpont eredményét alátámasztották más másodlagos végpontok is, így a gyomorégés csillapítása az 1. és 2. héten, a gyomorégés nélküli napok (24 órás időszakok) százalékos aránya 1 hét és 2 hét után, a gyomorégés átlagos súlyossága 1 hét és 2 hét után, a gyomorégés első tartós, 24 órás megszűnéséig eltelt idő, illetve az éjszakai gyomorégés megszűnéséig eltelt idő a placebóhoz képest. A 20 mg ezomeprazolt kapó vizsgálati alanyok megközelítőleg 78%-a számolt be a gyomorégés első megszűnéséről a kezelés első hetében, míg a placebocsoport 52 - 58%-a. A gyomorégés tartós megszűnéséig eltelt idő, amelynek a definíciója az az idő, amely után a beteg 7 egymást követő napon nem számolt be gyomorégésről, szignifikánsan rövidebb volt a 20 mg ezomeprazollal kezelt csoportban (a 14. napra 39,7% - 48,7% vs placebo: 11,0% - 20,2%). Az éjszakai gyomorégés első megszűnésig eltelt átlagos idő 1 nap volt, ami az egyik vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan különbözött a placebóhoz képest (p=0,048), a másik vizsgálatban pedig megközelítette a szignifikanciát (p=0,069). A teljes időtartam alatt az éjszakák körülbelül 80%-a volt gyomorégéstől mentes, és mindkét klinikai vizsgálatban az éjszakák 90%-a volt gyomorégéstől mentes a 2. héten, míg a placebocsoportban 72,4 - 78,3%. A gyomorégésnek a kutatók megítélése szerinti megszűnése megegyezett az alanyok megítélésével, és statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott az ezomeprazol (34,7% - 41,8%) és a placebo (8,0% - 11,4%) között. A kutatók azt is megállapították a 2. heti értékelés során, hogy az ezomeprazol szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a placebónál a savas regurgitáció megszüntetésében (58,5% - 63,6% vs placebo: 28,3% - 37,4%).

A kezelés összesített értékelését követően a 2. héten a 20 mg ezomeprazollal kezelt betegek 78,0 - 80,7%-a számolt be arról, hogy az állapota javult, míg a placebocsoport 72,4 - 78,3%-a. A többségük a mindennapi életvitelük szempontjából ennek a változásnak a jelentőségét fontosnak vagy rendkívül fontosnak osztályozta (79 - 86% a 2. héten).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az ezomeprazol savas környezetben instabil, szájon át bélben oldódó pelletek formájában kerül alkalmazásra. In vivo átalakulása R-izomerré elhanyagolható mértékű. Az ezomeprazol felszívódása gyors, bevételét követően plazmaszintje a gyógyszeradás után kb. 1-2 óra múlva tetőzik. Abszolút biohasznosulása 40 mg-os egyszeri adag után 64%; ismételt, napi egyszeri alkalmazás után 89%-ra nő. 20 mg ezomeprazol alkalmazása esetén ezek az értékek (sorrendben) 50% és 68%.

Az étkezés késlelteti és csökkenti az ezomeprazol felszívódását, bár ennek nincs számottevő hatása az ezomeprazol gyomor savasságára kifejtett hatására.

Eloszlás
A látszólagos megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban, egészséges egyénekben körülbelül 0,22 l/kg. Az ezomeprazol 97%-ban fehérjéhez kötődik.

Biotranszformáció
Az ezomeprazolt teljesen metabolizálja a citokróm P450 rendszer (CYP). Metabolizmusa nagyobb részben a polimorf CYP2C19 enzimtől függ, ami az ezomeprazol hidroxi- és dezmetil metabolitjainak képződéséért felelős. A fennmaradó rész egy másik specifikus izoenzim, a CYP3A4 függvénye, mely a plazmában található legfőbb metabolit, az ezomeprazol-szulfát létrejöttéért felelős.

Elimináció
Az alábbi paraméterek elsősorban a működőképes CYP2C19 enzimmel rendelkező, ún. "extenzív metabolizálókban" uralkodó farmakokinetikai viszonyokat tükrözik.

A teljes plazma clearance egyszeri adag után mintegy 17 l/óra, ismételt alkalmazás után kb. 9 l/óra. Az eliminációs felezési idő a plazmában hozzávetőleg 1,3 óra ismételt, napi egyszeri alkalmazás után. Az ezomeprazol teljesen kiürül a vérplazmából az adagok közötti intervallumban és napi egyszeri alkalmazás mellett nem hajlamos kumulációra.

Az ezomeprazol főbb metabolitjainak nincs hatása a gyomorsósav elválasztásra. Az ezomeprazol egyszeri, szájon át adott dózisának közel 80%-a metabolitokként választódik ki a vizeletbe, a maradék pedig a székletbe. A natív molekula vizeletben található részaránya kevesebb 1%-nál.

Linearitás/nem-linearitás
Az ezomeprazol farmakokinetikáját napi kétszer 40 mg dózisig vizsgálták. A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület az ezomeprazol ismételt alkalmazásával megnövekedik. Ez a növekedés dózisfüggő és ismételt adagolás után a dózisarányosnál nagyobb emelkedést eredményez az AUC-ben. Ez az idő- és dózisfüggőség a first pass metabolizmus és a szisztémás clearance csökkenésének tulajdonítható, melyet valószínűleg az ezomeprazol és/vagy annak szulfon metabolitja okozhat a CYP2C19 enzim gátlásával.

Különleges betegcsoportok

Gyenge metabolizálók
A népesség kb. 2,9ą1,5%-ában hiányzik a működőképes CYP2C19 enzim, ezek az ún. "gyenge metabolizálók". Ezekben az egyénekben az ezomeprazol metabolizmusát valószínűleg elsősorban a CYP3A4 katalizálja. Naponta egyszer 40 mg ezomeprazol ismételt adása után az átlagos plazmaszint-idő görbe alatti terület körülbelül 100%-kal volt magasabb gyenge metabolizálókban, mint funkcionáló CYP2C19 enzimmel rendelkező alanyokban (extenzív metabolizálók). A maximális plazmakoncentráció átlagértéke mintegy 60%-al nagyobb volt. Ezeknek a megállapításoknak nincs jelentősége az ezomeprazol adagolása szempontjából.

Nemek
Az ezomeprazol egyszeri, 40 mg-os dózisának adása után a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület átlagértéke kb. 30%-kal nagyobb nőkben, mint férfiakban. Napi egyszeri adagok ismételt adása után nem észlelhető különbség a nemek között. Ezeknek a megállapításoknak nincs jelentősége az ezomeprazol adagolása szempontjából.

Májkárosodás
Az ezomeprazol metabolizmusa enyhe-, közepesen súlyos májkárosodás esetén zavart szenvedhet. A metabolikus ráta csökken súlyos májkárosodásban szenvedőknél - ennek eredményeként az ezomeprazol plazmakoncentráció-idő görbéje alatti terület a kétszeresére nő. Ezért súlyos májkárosodás esetén nem szabad túllépni a 20 mg-os maximális adagot.

Napi egyszeri adagolás esetén sem az ezomeprazol, sem fő metabolitjai nem hajlamosak kumulálódni.

Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat. Tekintve, hogy az ezomeprazol-metabolitok kiválasztását a vese végzi, ugyanakkor a natív vegyület eliminációjáért nem felelős, vesekárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan nem változik az ezomeprazol metabolizmusa.

Idősek (?65 évesek)
Az ezomeprazol metabolizmusa szignifikánsan nem változik idős betegeknél (71-80 évesekben).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A klinikai vizsgálatok során mellékhatásokat nem tapasztaltak, de állatoknál a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél és klinikai alkalmazás során esetleges relevanciával a következőket figyelték meg:
A racém keverékkel patkányon elvégzett karcinogenitási vizsgálatok a gyomor ECL sejtjeinek hyperplasiáját és carcinoidok képződését mutatták ki. Ezek a patkánygyomron észlelt hatások a csökkent gyomorsav termelés miatti elhúzódó és kifejezett hypergastrinaemia következményei, melyeket patkányok hosszú távú gyomorsav-szekréció gátlókkal végzett kezelése után figyelhetők meg.