Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. XALKORI 200 mg kemény kapszula Fehér, átlátszatlan és rózsaszín átlátszatlan kemény kapszula felső részén "Pfizer", alsó részén "CRZ 200" jelöléssel. XALKORI 250 mg kemény kapszula Rózsaszín átlátszatlan kemény kapszula, felső részén "Pfizer", alsó részén "CRZ 250" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPfizer Europe MA EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL XALKORI 200 mg kemény kapszula 200 mg krizotinib kemény kapszulánként. XALKORI 250 mg kemény kapszula 250 mg krizotinib kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet Vízmentes kolloid szilicium-dioxid Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kalciumhidrogén-foszfát Karboximetil-keményítő-nátrium (A típusú) Magnézium-sztearát Kapszula héj Zselatin Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Jelölőfesték Sellak Propilénglikol Kálium-hidroxid Fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A XALKORI monoterápiaként történő alkalmazása a következő esetekben javallott: • Anaplasticus lymphoma-kináz (ALK)-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma ((non-small cell lung cancer, NSCLC) elsővonalbeli kezelésére felnőtteknél. • A korábban már kezelt, anaplasticus lymphoma-kináz (ALK)-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) kezelésére felnőtteknél. • A ROS1-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) kezelésére felnőtteknél. • Relabáló vagy refrakter szisztémás anaplasticus lymphoma-kináz (ALK)-pozitív, anaplasticus nagysejtes lymphoma (ALCL) kezelésére gyermekeknél és serdülőknél (? 6 - < 18 éves kor között). • Recidiváló vagy refrakter, anaplasticus lymphoma-kináz (ALK)-pozitív, nem rezekálható gyulladásos myofibroblastos tumor (IMT) kezelésére gyermekeknél és serdülőknél (? 6 - < 18 éves kor között). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A XALKORI-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. ALK és ROS1-vizsgálat A betegek XALKORI-kezelésre történő kiválasztásához pontos és validált ALK- vagy ROS1-vizsgálat végzése szükséges (a klinikai vizsgálatokban alkalmazott assay-kkel kapcsolatos információkat lásd az 5.1 pontban.) Az ALK-pozitív NSCLC, a ROS1-pozitív nem kissejtes tüdőcarcinoma, ALK-pozitív ALCL vagy ALK-pozitív IMT státust a krizotinib-kezelés megkezdése előtt meg kell állapítani. Az értékelést olyan laboratóriumoknak kell végezniük, amelyek a felhasznált specifikus technológiára vonatkozóan igazolt szakértelemmel rendelkeznek (lásd 4.4 pont). Adagolás ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek A krizotinib javasolt adagolási rendje naponta kétszer 250 mg (napi 500 mg), folyamatosan szedve. ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők A krizotinib ajánlott dózisa ALCL-ben vagy IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén naponta kétszer 280 mg/m2 szájon át a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A krizotinib testfelület (body surface area, BSA) alapján számított, javasolt kezdő adagolási rendje gyermekek és serdülők esetén az 1. táblázatban látható. Ha szükséges, a kívánt dózis különböző erősségű krizotinib-kapszulák kombinálásával érhető el. A krizotinib felírása előtt gyermekeknél és serdülőknél meg kell győződni arról, hogy képesek-e lenyelni az ép kapszulákat. Gyermekek és serdülők esetén a krizotinibet felnőtt felügyelete mellett kell alkalmazni. Az 1. táblázat a krizotinib gyermekeknek és serdülőknek történő adagolását mutatja be azon betegek esetén, akik képesek lenyelni az ép kapszulákat. 1. táblázat Gyermekek és serdülők: a krizotinib kezdő dózisa Testfelület (BSA)* Dózis (naponta kétszer) Teljes napi dózis 0,60 - 0,80 m2 200 mg (1 × 200 mg kapszula) 400 mg 0,81 - 1,16 m2 250 mg (1 × 250 mg kapszula) 500 mg 1,17 - 1,51 m2 400 mg (2 × 200 mg kapszula) 800 mg 1,52 - 1,69 m2 450 mg (1 × 200 mg kapszula + 1 × 250 mg kapszula) 900 mg ? 1,70 m2 500 mg (2 × 250 mg kapszula) 1000 mg * A 0,60 m2-nél kisebb BSA-val rendelkező betegek számára ajánlott dózis nem került meghatározásra. Dózismódosítás Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján az adagolás abbahagyása és/vagy a dózis csökkentése lehet szükséges. ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek Klinikai vizsgálatokban 1722 felnőtt, krizotinibbel kezelt ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-beteg körében a legyakrabban előforduló (? 3%) mellékhatások, amelyekhez az adagolás abbahagyása kapcsolódott, a neutropenia, a transzaminázok emelkedett szintje, a hányás és a hányinger volt. A leggyakrabban előforduló (? 3%) mellékhatások, amelyekhez az adagolás csökkentése kapcsolódott, a transzaminázok emelkedett szintje és a neutropenia volt. Ha a dózis csökkentése szükséges a naponta kétszer 250 mg per os krizotinibbel kezelt betegeknél, akkor a krizotinib adagját az alábbiak szerint kell csökkenteni. • Első dóziscsökkentés: 200 mg per os XALKORI naponta kétszer. • Második dóziscsökkentés: 250 mg per os XALKORI naponta egyszer. • Végleg abba kell hagyni, ha a beteg nem tolerálja a naponta egyszer szedett 250 mg per os XALKORI-t. A dózis haematológiai és nem haematológiai toxicitások miatti csökkentésére vonatkozó ajánlásokat a 2. és a 3. táblázat tartalmazza. A naponta kétszer 250 mg krizotinibnél kisebb dózissal kezelt betegeknél kövesse a 2. és 3. táblázat dóziscsökkentési ajánlásait. 2. táblázat Felnőtt betegek: a XALKORI dózisának módosítása - haematológiai toxicitásoka,b CTCAEc fokozat XALKORI kezelés 3. fokozat ? 2. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd ugyanazzal az adagolási renddel újra kell kezdeni. 4. fokozat ? 2. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd a következő alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni.d,e a Kivéve lymphopenia (hacsak nem jár klinikai eseményekkel, például opportunista fertőzésekkel). b Olyan betegeknél, akiknél neutropenia és leukopenia alakul ki, lásd a 4.4 és 4.8 pontot is. c A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) beosztása szerint. d Recidíva esetén adását a ? 2. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd naponta egyszer 250 mg-mal újra kell kezdeni. Újabb, 4. fokozatú recidíva esetén a XALKORI szedését végleg abba kell hagyni. e A naponta egyszer 250 mg-mal kezelt betegeknél, illetve akiknél a dózist naponta egyszer 250 mg-ra csökkentették, azt abba kell hagyni a kivizsgálás idejére. 3. táblázat Felnőtt betegek: a XALKORI dózisának módosítása - nem haematológiai toxicitások CTCAEa fokozat XALKORI kezelés 3. vagy 4. fokozatú glutamát-piruváttranszamináz (GPT) vagy glutamátoxálacetát-transzamináz (GOT) emelkedés, ? 1. fokozatú összbilirubinszint emelkedéssel ? 1. fokozatúig vagy a kiindulási értékig történő javulásig abba kell hagyni, majd naponta egyszer 250 mg-mal újra kell kezdeni, és naponta kétszer 200 mg-ra kell emelni, ha klinikailag tolerálható.b,c 2., 3. vagy 4. fokozatú GPT- vagy GOT-szint emelkedés, egyidejű 2., 3. vagy 4. fokozatú összbilirubinszint emelkedéssel (cholestasis vagy haemolysis nélkül) Végleg abba kell hagyni. Bármilyen fokozatú interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitis ILD/pneumonitis gyanúja esetén abba kell hagyni, és a kezeléssel összefüggő ILD/pneumonitis diagnosztizálása esetén végleg abba kell hagyni.d 3. fokozatú QTc-megnyúlás ? 1. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, ellenőrizni és szükség esetén korrigálni kell az elektrolitok szintjét, majd a következő alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni.b,c 4. fokozatú QTc-megnyúlás Végleg abba kell hagyni. 2. vagy 3. fokozatú bradycardiad, e Tüneteket okozó, lehet súlyos vagy klinikailag jelentős, orvosi beavatkozás szükséges ? 1. fokozatúig történő javulásig vagy legalább 60-as szívfrekvencia eléréséig abba kell hagyni. Értékelni kell az ismerten bradycardiát okozó vagy vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazását. Ha azonosítható a tünethez hozzájáruló, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, és abbahagyják, vagy módosítják az adagját, ? 1. fokozatúig történő javulás vagy legalább 60-as szívfrekvencia elérése esetén újra kell kezdeni a korábbi adaggal. CTCAEa fokozat XALKORI kezelés Ha nem azonosítható a tünethez hozzájáruló, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, vagy azt nem hagyják abba, vagy nem módosítják az adagját, ? 1. fokozatúig történő javulás vagy legalább 60-as szívfrekvencia elérése esetén újra kell kezdeni csökkentett adaggal.c 4. fokozatú bradycardiad,e,f Életveszélyes következmények, sürgős beavatkozás szükséges Végleg abba kell hagyni, ha nem azonosítható olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amely a tünethez hozzájárul. Ha azonosítható a tünethez hozzájáruló, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, és abbahagyják, vagy módosítják az adagját, ? 1. fokozatúig történő javulás vagy legalább 60-as szívfrekvencia elérése esetén újra kell kezdeni napi egyszerc 250 mg-os adaggal, gyakori monitorozás mellett. 4. fokozatú látászavar (látásvesztés) Abba kell hagyni a súlyos látásvesztés kivizsgálása alatt. a A National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) beosztása szerint. b Újabb, ? 3. fokozatú recidíva esetén a XALKORI szedését véglegesen abba kell hagyni. Lásd 4.4 és 4.8 pont. c A naponta egyszer 250 mg-mal kezelt betegeknél, illetve akiknél a dózist naponta egyszer 250 mg-ra csökkentették, abba kell azt hagyni a kivizsgálás idejére. d Lásd 4.4 és 4.8 pont. e A szívfrekvencia 60/percnél alacsonyabb. f Recidíva esetén végleg abba kell hagyni. ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők Ha az ajánlott kezdő dózissal kezelt betegeknél a dózis csökkentésére van szükség, akkor a XALKORI dózisát a 4. táblázat szerint kell csökkenteni. 4. táblázat Gyermekek és serdülők: a XALKORI dózisának ajánlott csökkentése Testfelület (BSA) Első dóziscsökkentés Második dóziscsökkentés Dózis Teljes napi dózis Dózis Teljes napi dózis 0,60 - 0,80 m2 250 mg naponta egyszer 250 mg Végleg abba kell hagyni 0,81 - 1,16 m2 200 mg naponta kétszer 400 mg 250 mg naponta egyszer* 250 mg 1,17 - 1,51 m2 250 mg naponta kétszer 500 mg 200 mg naponta kétszer* 400 mg ? 1,52 m2 400 mg naponta kétszer 800 mg 250 mg naponta kétszer* 500mg * Az alkalmazást végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik 2 dóziscsökkentést követően sem tolerálják a krizotinibet. Az ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén a haematológiai és nem haematológiai mellékhatások miatt történő ajámlott dózismódosítást az 5. és a 6. táblázat tartalmazza. 5. táblázat Gyermekek és serdülők: a XALKORI dózisának módosítása - haematológiai mellékhatások CTCAEa fokozat XALKORI adagolása Abszolút neutrofilszám (ANC) 4. fokozatú neutrofilszám- (ANC-) csökkenés Első előfordulás: ? 2. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd a következő alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni. Második előfordulás: • Lázas neutropeniával vagy fertőzéses szövődménnyel társuló recidíva esetén véglegesen abba kell hagyni. • Nem szövődményes 4. fokozatú neutropenia esetén vagy végleg abba kell hagyni, vagy ? 2. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd a következő alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni.b Thrombocytaszám 3. fokozatú thrombocytaszámcsökkenés (egyidejű vérzéssel) ? 2. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd ugyanazzal a dózissal újra kell kezdeni. 4. fokozatú thrombocytaszámcsökkenés ? 2. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd a következő alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni. Recidíva esetén végleg abba kell hagyni. Anaemia 3. fokozat ? 2. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd ugyanazzal a dózissal újra kell kezdeni. 4. fokozat ? 2. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd a következő alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni. Recidíva esetén végleg abba kell hagyni. a. A fokozat megállapítása a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) (4.0-s verzió) beosztása szerint történik. b. Az alkalmazást végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik 2 dóziscsökkentést követően nem tudják tolerálni a XALKORI-t - kivéve, ha a 4. táblázat másként nem jelzi. Javasolt a teljes vérkép monitorozása (beleértve a differenciált értékeket is) a kezelés első hónapjában hetente, majd legalább havonta, és gyakrabban ellenőrizve, ha 3. vagy 4. fokozatú eltérések, láz vagy fertőzés lép fel. 6. táblázat Gyermekek és serdülők: a XALKORI dózisának módosítása - nem haematológiai mellékhatások CTCAEa fokozat XALKORI adagolása 3. vagy 4. fokozatú GPT-vagy GOT-emelkedés, ? 1. fokozatú összbilirubinszint emelkedéssel ? 1. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd a következő alacsonyabb adagolási renddel újra kell kezdeni. 2., 3. vagy 4. fokozatú GPT- vagy GOT-szint emelkedés, egyidejű 2., 3. vagy 4. fokozatú összbilirubinszint emelkedéssel (cholestasis vagy haemolysis nélkül) Végleg abba kell hagyni. Bármilyen fokozatú, a készítményhez köthető interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis Végleg abba kell hagyni. 3. fokozatú QTc-megnyúlás A kiindulási állapotig történő javulásig vagy 481 ms-nál rövidebb QTc-érték eléréséig abba kell hagyni, majd a következő alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni. 4. fokozatú QTc-megnyúlás Végleg abba kell hagyni. CTCAEa fokozat XALKORI adagolása 2. vagy 3. fokozatú bradycardiab Tüneteket okozó, lehet súlyos vagy klinikailag jelentős, orvosi beavatkozás szükséges A beteg életkorának megfelelő nyugalmi pulzusszámig (az életkoronkénti 2,5-es percentilis normák alapján) történő javulásig abba kell hagyni, az alábbiak szerint: • 1 - < 2 év: 91/perc vagy magasabb • 2 - 3 év: 82/perc vagy magasabb • 4 - 5 év: 72/perc vagy magasabb • 6 - 8 év: 64/perc vagy magasabb • > 8 év: 60/perc vagy magasabb 4. fokozatú bradycardiab,c Életveszélyes következmények, sürgős beavatkozás szükséges Végleg abba kell hagyni, ha nem azonosítható olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amely a tünethez hozzájárul. Ha azonosítható a tünethez hozzájáruló, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, és abbahagyják, vagy módosítják a dózisát, ? 1. fokozatúig történő javulás vagy a tüneteket okozó vagy súlyos, klinikailag jelentős bradycardia kezelésére felsorolt szívfrekvencia-kritériumok teljesülése esetén a 4. táblázatbanc szereplő második dóziscsökkentési szinten kell újrakezdeni, gyakori monitorozás mellett. 3. fokozatú hányinger Nem megfelelő szájon át történő adagolás több mint 3 napig, orvosi beavatkozás szükséges 3. fokozat (a legmagasabb fokú orvosi kezelés ellenére): a tünetek megszűnéséig abba kell hagyni, majd a következő alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni.d 3., 4. fokozatú hányás Több mint 6 epizód 24 órán belül több mint 3 napon át, orvosi beavatkozás szükséges, azaz szondán keresztüli táplálás vagy kórházi kezelés; életveszélyes következményekkel jár, sürgős beavatkozás javasolt 3. vagy 4. fokozat (a legmagasabb fokú orvosi kezelés ellenére): a tünetek megszűnéséig abba kell hagyni, majd a következő alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni.d 3., 4. fokozatú hasmenés Székletürítési gyakoriság emelkedése napi 7 vagy több alkalommal a kiindulási értékhez képest, inkontinencia, kórházi kezelés javasolt; életveszélyes következményekkel jár, sürgős beavatkozás javasolt 3. vagy 4. fokozat (a legmagasabb fokú orvosi kezelés ellenére): a tünetek megszűnéséig abba kell hagyni, majd a következő alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni.d 1. (enyhe tünetek), 2. (közepesen súlyos tünetek, amelyek befolyásolják az életkornak megfelelő mindennapi tevékenységek végzését) fokozatú látászavar 1. vagy 2. fokozat: szükséges a tünetek monitorozása, és a tünetek szemésznek történő jelentése. 2. fokozatú látászavar esetén megfontolandó a dózis csökkentése. 3., 4. fokozatú látászavar (látásvesztés, jelentős mértékű látáscsökkenés) 3. vagy 4. fokozat: abba kell hagyni a súlyos látásvesztés kivizsgálásáig. Végleg abba kell hagyni, ha nem azonosítható más kiváltóok a kivizsgálás során. a. A fokozat megállapítása a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) (4.0-s verzió) beosztása szerint történik. b. Az életkoronkénti 2,5-es percentilis normáknál alacsonyabb nyugalmi szívfrekvencia. c. Recidíva esetén végleg abba kell hagyni. d. Az alkalmazást végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik 2 dóziscsökkentést követően nem tudják tolerálni a krizotinibet - kivéve, ha a 4. táblázat másként nem jelzi. Májkárosodás A krizotinibet a máj nagymértékben metabolizálja. A krizotinib-kezelést májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 3. és 6. táblázat és 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Módosítások ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek esetén A National Cancer Institute (NCI) osztályozása szerint nem szükséges a krizotinib dózismódosítása enyhe mértékben beszükült májműködésű betegeknél (azoknál, akiknél a GOT-érték nagyobb mint a normálérték felső határa és az összbilirubin nem nagyobb mint a normálérték felső határa, vagy a GOT és összbilirubin nagyobb mint a normálérték felső határa, de nem nagyobb mint a normálérték felső határának 1,5-szerese). Az ajánlott kezdő krizotinib dózis a közepesen súlyos mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél (a GOT és összbilirubin nagyobb mint a normálérték felső határának 1,5szerese, de nem nagyobb mint a normálérték felső határának háromszorosa) naponta kétszer 200 mg. Az ajánlott kezdő krizotinib dózis a súlyosan beszűkült májfunkciójú betegeknél (a GOT és összbilirubin nagyobb mint a normálérték felső határának háromszorosa) naponta egyszer 250 mg (lásd 5.2 pont). A krizotinib dózisának a Child-Pugh osztályozás szerinti módosítását még nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Módosítások ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó módosítások a felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak (lásd 5.2 pont). Nem javasolt a krizotinib kezdő dózisának módosítása enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (azoknál, akiknél a GOT-érték nagyobb mint a normálérték felső határa és az összbilirubin nem nagyobb mint a normálérték felső határa, vagy a GOT és összbilirubin nagyobb mint a normálérték felső határa, de nem nagyobb mint a normálérték felső határának 1,5-szerese). A krizotinib ajánlott kezdő dózisa közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (a GOT és összbilirubin nagyobb mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, de nem nagyobb mint a normálérték felső határának háromszorosa) a BSA alapján számított első dóziscsökkentési szint, amely a 4. táblázatban látható. A krizotinib javasolt kezdő dózisa súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (a GOT és összbilirubin nagyobb mint a normálérték felső határának háromszorosa) a BSA alapján számított második dóziscsökkentési szint, amely a 4. táblázatban látható. Vesekárosodás Módosítások ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek esetén Az enyhe (kreatinin-clearance ?60 ml/perc és <90 ml/perc) és közepesen súlyos (kreatinin-clearance ?30 ml/perc és <60 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő a kezdő adag módosítása nem javasolt, mert a populációs farmakokinetikai vizsgálatokban az egyensúlyi krizotinib-expozíció klinikailag jelentős eltéréseit nem tapasztalták. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearence <30 ml/perc) megemelkedhet a krizotinib plazmakoncentrációja. Súlyos, peritoneális dialízist vagy hemodialízist nem igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél a krizotinib kezdő adagját naponta egyszer per os 250 mg-ra kell módosítani. A dózis az egyénileg megállapított biztonságosság és tolerabilitás alapján - legkorábban négy hetes kezelés után naponta kétszer 200 mg-ra emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont). Módosítások ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó módosítások a felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak (lásd 5.2 pont). A Schwartz-egyenlettel számolt enyhe (kreatinin-clearance ? 60 ml/perc és < 90 ml/perc) és közepesen súlyos (kreatinin-clearance ? 30 ml/perc és < 60 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő dózis módosítása nem javasolt. A krizotinib javasolt kezdő dózisa dialízist nem igénylő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatininclearance <30 ml/perc) a BSA alapján számított második dóziscsökkentési szint, amely a 4. táblázatban látható. A dózis a BSA alapján számított (lásd 4. táblázat), valamint az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján legalább 4 hetes kezelés után az első dóziscsökkentési szintre emelhető. Idősek A kezdő adag módosítása nem szükséges (lásd 5.1 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A krizotinib biztonságosságát és hatásosságát ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLCben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A krizotinib biztonságosságát és hatásosságát 3 - < 18 éves kor közötti, relabáló vagy refrakter szisztémás ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő, és 2 - < 18 éves kor közötti, nem rezekálható, recidiváló vagy refrakter ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében igazolták. A krizotinib-kezelésre vonatkozó biztonságossági és hatásossági adatok 3 év alatti ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő, illetve 2 évesnél fiatalabb ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek esetén nem állnak rendelkezésre. A krizotinib felírása előtt gyermekek és serdülők esetén meg kell győződni arról, hogy képesek-e lenyelni az ép kapszulákat. Azon gyermekek és serdülők (? 6 - < 18 éves életkor) kezelhetők krizotinibbel, akik képesek lenyelni az ép krizotinib kapszulát. Az alkalmazás módja A kapszulákat egészben kell lenyelni, lehetőség szerint vízzel, és nem szabad azokat összetörni, feloldani vagy felnyitni. Bevehetők étellel vagy a nélkül is. A grépfrút vagy a grépfrútlé kerülendő, mivel az növelheti a krizotinib plazmakoncentrációját. A lyukaslevelű orbáncfű kerülendő, mivel az csökkentheti a krizotinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). Ha egy adag kimaradt, akkor azt azonnal be kell venni, amint a betegnek vagy gondozójának ez eszébe jut, kivéve, ha kevesebb, mint 6 óra van hátra a következő adagig -ebben az esetben a betegnek nem szabad bevennie a kihagyott adagot. A betegek nem vehetnek be egyszerre 2 adagot a kihagyott adag pótlására. ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők A krizotinib-kezelés előtt és alatt ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén javasolt a hányinger és hányás megelőzése érdekében hányáscsillapítók alkalmazása. A gastrointestinalis toxicitás kezelésére standard hányás- és hasmenés elleni szerek alkalmazása javasolt. Szupportív kezelés, úgy mint intravénásan vagy szájon át történő hidratálás, elektrolitpótlás és táplálkozási támogatás javasolt, ha ez klinikailag indokolt (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az ALK és a ROS1 státus értékelése A betegek ALK vagy ROS1 státusának értékelésekor az álnegatív és az álpozitív eredmények elkerülése érdekében fontos egy megfelelően validált és megbízható módszert választani. Hepatotoxicitás Klinikai vizsgálatokban krizotinibbel kezelt betegek esetében beszámoltak gyógyszer indukálta hepatotoxicitásról (köztük felnőtt betegek körében bekövetkezett halálos kimenetelű esetekről is) (lásd 4.8 pont). A májfunkciós vizsgálatokat, köztük a GPT-, GOT- és az összbilirubinszintet a kezelés első 2 hónapjában hetente, ezután havonta egyszer, valamint ahogy az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell, és 2., 3. vagy 4. fokozatú emelkedés esetén a vizsgálat gyakoribb ismétlése szükséges. Azokat a betegeket illetően, akiknél transzaminázemelkedés alakul ki, lásd a 4.2 pontot. Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis A krizotinibbel kezelt betegek körében súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű interstitialis tüdőbetegség (ILD), illetve pneumonitis fordulhat elő. Azokat a betegeket, akiknél ILD-re/pneumonitisre utaló pulmonalis tünetek fordulnak elő, ellenőrizni kell. ILD/pneumonitis gyanúja esetén a krizotinib-kezelést abba kell hagyni. A gyógyszer indukálta ILD/pneumonitis lehetőségét mérlegelni kell az ILD-hez hasonló állapotok differenciáldiagnosztikájában; ilyen állapotok a pneumonitis, az irradiatiós pneumonitis, a túlérzékenységi pneumonitis, az interstitialis pneumonitis, a tüdőfibrosis, az acut respiratoricus distress syndroma (ARDS), az alveolitis, a tüdőinfiltratio, a pneumonia, a tüdőödéma, a chronikus obstructiv pulmonalis betegség (COPD), a pleuralis folyadékgyülem, az aspiratiós pneumonmia, a bronchitis, az obliterativ bronchiolitis és a bronchiectasia. Az ILD/pneumonitis egyéb potenciális okait ki kell zárni, és azoknál a betegeknél, akiknél a kezeléssel összefüggő ILD-t/pneumonitist diagnosztizálnak, a krizotinib adását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 és 4.8 pont). A QT-távolság megnyúlása Klinikai vizsgálatokban a krizotinib-kezelésben részesült betegek körében QTc-megnyúlást figyeltek meg (lásd 4.8 és 5.2 pont), ami ventricularis tachyarrhythmiákat (pl. torsades de pointes-t) vagy hirtelen halált okozhat. A kezelés elkezdése előtt a krizotinib előnyeit és potenciális kockázatait mérlegelni kell olyan betegek esetében, akik már meglévő bradycardiában szenvednek, akiknek az anamnaesisében QTc-megnyúlás szerepel vagy arra hajlamosak, akik antiarrhythmiás szereket vagy olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-szakaszt, valamint akik releváns, már meglévő szívbetegségben és/vagy elektrolitzavarokban szenvednek. A krizotinibet óvatosan kell adni az ilyen betegeknek, és az EKG, az elektrolitok és a vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges. A krizotinib alkalmazása esetén az első adag beadása előtti lehető legközelebb eső időpontban EKG-t kell készíteni, és meg kell határozni az elektrolitok (például kalcium, magnézium, kálium) szintjét, és javasolt az EKG és az elektrolitok időszakos ellenőrzése, főként a kezelés kezdetén, hányás, hasmenés, dehidráció vagy károsodott vesefunkció esetén. Szükség esetén korrigálni kell az elektrolitokat. Ha a QTc legalább 60 msec-mal hosszabb a kiindulási értéknél, de a QTc < 500 msec, a krizotinib-kezelést abba kell hagyni, és kardiológus véleményét kell kérni. Ha a QTc 500 msec értékre vagy a fölé emelkedik, azonnal kérni kell egy kardiológus véleményét. Azokat a betegeket illetően, akiknél QTc-megnyúlás alakul ki, lásd a 4.2, 4.8 és 5.2 pontot. Bradycardia A klinikai vizsgálatokban a krizotinibbel kezelt, ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek 13%-ánál, illetve az ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők 17%-ánál számoltak be bármilyen okból fellépő bradycardiáról. A krizotinibbel kezelt betegek körében előfordulhat tüneteket (például syncope, szédülés, hypotensio) okozó bradycardia. Előfordul, hogy a krizotinib teljes szívfrekvencia-csökkentő hatása csak több héttel a kezelés kezdete után alakul ki. A tüneteket okozó bradycardia fokozott kockázata miatt lehetőség szerint kerülni kell a krizotinib és más, bradycardiát okozó szerek együttes alkalmazását [ilyenek a béta-blokkolók, a nem dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-gátlók (pl. a verapamil és a diltiazem), a klonidin és a digoxin]. Rendszeresen ellenőrizni kell a szívfrekvenciát és a vérnyomást. Tünetmentes bradycardia esetében nem szükséges a dózist módosítani. Azoknak a betegeknek a kezeléséről, akiknél tüneteket okozó bradycardia alakul ki, lásd a "Dózismódosítás" és a "Nemkívánatos hatások, mellékhatások" című részeket (lásd 4.2 és 4.8 pont). Szívelégtelenség A krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni, felnőtt betegek körében végzett surveillance során a mellékhatások között súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű szívelégtelenségről számoltak be (lásd 4.8 pont). A krizotinibbel kezelt betegeknél - függetlenül attól, hogy van-e már fennálló szívbetegségük vagy sem - monitorozni kell a szívelégtelenség okozta panaszokat és tüneteket (nehézlégzés, oedema, gyors testtömeg-növekedés folyadék-retentio miatt). Ha ilyen tünetek figyelhetők meg, az adagolás megszakítását, az adag csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését kell mérlegelni. Neutropenia és leukopenia ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek körében a krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran számoltak be 3. vagy 4. fokozatú neutropeniáról (12%). ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők körében a krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran számoltak be 3. vagy 4. fokozatú neutropeniáról (68%). ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek körében gyakran (3%), ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők körében pedig nagyon gyakran (24%) számoltak be 3. vagy 4. fokozatú leukopeniáról (lásd 4.8 pont). A krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatokban az ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek kevesebb mint 0,5%-ában tapasztaltak lázas neutropeniát. Az ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők körében egy beteg esetén jelentettek gyakori lázas neutropeniát (2,4%). A kvalitatív fehérvérsejtszám vizsgálatát is magába foglaló teljes vérkép ellenőrzése szükséges a kilinikai javallat szerint; a vizsgálatokat gyakrabban kell ismételni, ha 3. vagy 4. fokozatú eltéréseket észlelnek, vagy ha láz vagy fertőzés alakul ki (lásd 4.2 pont). Gastrointestinalis perforatio A krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatok során gastrointestinalis perforatio eseteiről számoltak be. A krizotinib forgalomba hozatalt követő alkalmazása során fatális kimenetelű gastrointestinalis perforatio eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A krizotinibet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fennáll a gastrointestinalis perforatio kockázata (pl. diverticulitis a kórtörténetben, gastrointestinalis traktust érintő áttét, gastrointestinalis perforatio ismert kockázatával járó gyógyszerek egyidejű alkalmazása). A krizotinib alkalmazását abba kell hagyni, ha a betegnél gastrointestinalis perforatio alakul ki. A betegeket tájékoztatni kell a gastrointestinalis perforatio első jeleiről, és utasítani kell őket, hogy ezek fellépése esetén gyorsan forduljanak orvoshoz. Vesére gyakorolt hatások A vér kreatininszintjének emelkedését és a kreatinin-clearance csökkenését figyelték meg a krizotinib klinikai vizsgálataiban részt vevő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően veseelégtelenséget és akut veseelégtelenséget jelentettek a krizotinibbel kezelt betegeknél. Felnőtt betegek körében megfigyeltek halálos kimenetelű, hemodialízist igénylő, valamint 4. fokozatú hyperkalaemiás eseteket is. Javallott a betegek veseműködésének monitorozása a vizsgálat megkezdésekor és a krizotinib-kezelés közben is, különösen azoknál, akik ismerten kockázati tényezőkkel rendelkeznek, valamint akik kórtörténetében károsodott veseműködés szerepel (lásd 4.8 pont). Vesekárosodás Ha a beteg veseműködése súlyosan, peritoneális dialízist vagy hemodialízist nem igénylő mértékben károsodott, a krizotinib adagját módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont). Látásra gyakorolt hatások A krizotinib klinikai vizsgálataiban az ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőtt betegeknél (N = 1722) 4 esetben (0,2%) jelentettek 4. fokozatú látótérkiesést látásvesztéssel. A látásvesztés lehetséges kiváltó okának látóideg-sorvadást és látóidegrendellenességet jelentettek. A krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatok során az ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMTben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél 41 betegből 25-nél (61%) fordult elő látászavar (lásd 4.8 pont). Az ALCL-ben vagy IMT-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a krizotinib-kezelés megkezdése előtt kiindulási szemészeti vizsgálatot kell végezni. A krizotinib-kezelés megkezdését követő 1 hónapon belül, majd ezt követően 3 havonta, és bármilyen új látást érintő tünet esetén javasolt a szemészeti ellenőrzés, beleértve a retinavizsgálatot is. Az egészségügyi szakembereknek tájékoztatniuk kell a betegeket és gondozóikat a szemet érintő toxicitás tüneteiről és a látásvesztés lehetséges kockázatáról. 2. fokozatú látászavar esetén a tüneteket monitorozni kell, és jelenteni kell őket egy szemész szakorvosnak, emellett fontolóra kell venni a dóziscsökkentést. 3. vagy 4. fokozatú látászavar esetén a krizotinib alkalmazását abba kell hagyni a kivizsgálásáig; a krizotinib alkalmazását 3. vagy 4. fokozatú, súlyos látásvesztés esetén végleg abba kell hagyni, ha nem azonosítható más kiváltóok (lásd 4.2 pont, 6. táblázat). Bármely betegnél, akinél újonnan alakult ki súlyos látásvesztés (a legjobb korrigált látásélesség kevesebb mint 6/60 az egyik vagy mindkét szemen), a krizotinib-kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont). El kell végezni a legjobb korrigált látásélességből, retinafényképezésből, látótérvizsgálatból, optikai koherencia tomográfiából (OCT) és egyéb, klinikailag indokolt, alkalmas vizsgálatokból álló szemészeti vizsgálatot minden újonnan kialakuló látásvesztés és egyéb látást érintő tünet esetén (lásd 4.2 és 4.8 pont). Nem áll rendelkezésre elegendő információ a krizotinib-kezelés újrakezdése esetén fennálló kockázatok jellemzéséhez a látást érintő tüneteket mutató és látásvesztésben szenvedő betegeknél. A krizotinib-kezelés újrakezdésének eldöntéséhez mérlegelni kell a betegnél várható előny-kockázat profilt. Szemészeti vizsgálat elvégzése javasolt, ha a látászavar tartós vagy a súlyossága fokozódik (lásd 4.8 pont). Fényérzékenység Fényérzékenységet jelentettek a Xalkori-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy amíg a Xalkori-t szedik, ne tartózkodjanak sokáig a napon, és ha kültéren vannak, védekezzenek a napsugárzás ellen (pl. védőruházattal és/vagy fényvédő krém használatával). Gyógyszerkölcsönhatások A krizotinib erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy erős és közepesen erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A krizotinib szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Kerülni kell a krizotinib alkalmazását más, bradycardiát okozó szerekkel, a QT-távolság megnyúlását okozó gyógyszerekkel és/vagy antiarrhythmiás szerekkel kombinációban (lásd a 4.4 pontban "A QT-távolság megnyúlása", a "Bradycardia" című részeket, és a 4.5 pontot). Gyógyszer-étel kölcsönhatások A krizonitib-kezelés alatt a grapefrút és a grépfrútlé fogyasztását kerülni kell (lásd 4.2 és 4.5 pont). Nem adenocarcinoma szövettani eredmény Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre az ALK-pozitív és a ROS1-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan betegekkel, akiknek a szövettani eredménye nem adenocarcinoma volt, beleértve a laphám sejtes carcinomát is (squamous cell carcinoma, SCC) (lásd 5.1 pont). Nátriumszegény étrend Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 200 mg vagy 250 mg kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Gyermekek és serdülők Gastrointestinalis toxicitás A krizotinib súlyos gastrointestinalis toxicitást okozhat ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermek és serdülők 95%-ánál, illetve 85%-ánál fordult elő hányás és hasmenés. A krizotinib-kezelés előtt és alatt javasolt a hányinger és hányás megelőzése érdekében hányáscsillapítók alkalmazása. A gastrointestinalis toxicitás kezelésére standard hányás- és hasmenéscsillapító szerek alkalmazása javasolt. Ha a gyermeknél és serdülőknél 3 napig tartó 3. fokozatú hányinger vagy 3. vagy 4. fokozatú hasmenés vagy hányás jelentkezik a legmagasabb fokú orvosi kezelés ellenére, javasolt a krizotinib alkalmazásának abbahagyása a tünetek megszűnéséig, majd a krizotinib-kezelés következő alacsonyabb dózissal történő újrakezdése. Szupportív kezelés, például hidratálás, elektrolitpótlás és táplálkozási támogatás javasolt, ha ez klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A XALKORI kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművek vezetésekor vagy gépek kezelésekor elővigyázatosság szükséges, mivel a XALKORI szedése alatt a betegek tüneteket (például syncope, szédülés, hypotensio) okozó bradycardiát, látászavart, szédülést vagy fáradtságot észlelhetnek (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Az ezzel a gyógyszerrel történt túladagolás kezelése általános szupportív intézkedésekből áll. A XALKORI-nak nincs antidotuma. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai kölcsönhatások Hatóanyagok, amelyek növelhetik a krizotinib plazmakoncentrációját A krizotinib erős CYP3A4-inhibitorokkal történő együttes alkalmazása várhatóan növeli a krizotinib plazmakoncentrációját. Egyetlen, per os adott 150 mg-os krizotinib adagnak az erős CYP3A-inhibitor ketokonazol (naponta kétszer 200 mg) jelenlétében történő együttes alkalmazása a krizotinib szisztémás expozíciójának emelkedését eredményezte, a krizotinib plazmakoncentrációjának görbe alatti területe az idő függvényében, nulla időponttól végtelenig (AUCinf) értéke kb. a 3,2-szerese, és a megfigyelt maximális plazmakoncentráció (Cmax) értéke kb. az 1,4-szerese volt annak, ami az önmagában adott krizotinib mellett volt észlelhető. A krizotinib ismételt dózisainak (250 mg naponta egyszer) és az itrakonazol ismételt dózisainak (200 mg naponta egyszer) - ami erős CYP3A4-inhibitor - egyidejű alkalmazása a krizotinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUCtau-értékének kb. 1,6-szeres, a Cmax-értékének kb. 1,3-szeres emelkedését eredményezte ahhoz képest, ami az önmagában adott krizotinib mellett volt észlelhető. Ezért az erős CYP3A-inhibitorok (a teljesség igénye nélkül az atazanavir, ritonavir, kobicisztát, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin és eritromicin) egyidejű alkalmazását kerülni kell. Hacsak nem haladják meg a várható előnyök a kockázatokat a betegnél, ebben az esetben a betegnél szorosan monitorozni kell a krizotinib okozta nemkívánatos eseményeket (lásd 4.4 pont). Fiziológiás farmakokinetikai szimulációk a közepesen erős CYP3A inhibitorokkal, mint a diltiazemmel vagy verapamillal történő kezelést követően a krizotinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-értékének 17%-os növekedését prognosztizálták. Így a krizotinib közepesen erős CYP3A inhibitorokkal való egyidejű alkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges. A grépfrút és grépfrútlé is növelheti a krizotinib plazmakoncentrációját, ezért ezeket kerülni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a krizotinib plazmakoncentrációját Ismételt dózisú krizotinibnek (250 mg naponta kétszer) ismételt dózisú rifampicinnel (600 mg naponta egyszer) - ami erős CYP3A4-induktor- , történő együttes alkalmazása a krizotinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUCtau-értékének 84%-os és Cmax-értékének 79%-os csökkenését eredményezte ahhoz képest, amikor a krizotinibet önmagában adták. Az erős CYP3A-induktorok, többek közt a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin és a közönséges orbáncfű, de nem kizárólag ezek, egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.2 pont). A közepesen erős induktorok, ideértve, de nem korlátozva az efavirenzre vagy rifabutinra, hatását nem állapították meg teljes mértékben, ezért ezek krizotinibbel való kombinációját kerülni kell (lásd 4.4 pont). Együttes alkalmazás a gyomor pH-ját növelő gyógyszerekkel A krizotinib vízoldékonysága pH-függő. Alacsony (savas) pH esetén nagyobb az oldékonysága. Öt napon keresztül napi 1 x 40 mg ezomeprazollal végzett kezelést követő egyszeri 250 mg krizotinib adag alkalmazása esetén körülbelül 10%-kal csökkentt a teljes krizotinib-expozíció (AUCinf), és a csúcsexpozíció nem változott (Cmax). A teljes expozíció változása klinikailag nem volt jelentős. Ezért a krizotinib és a gyomor pH-ját növelő hatóanyagok (például a protonpumpagátlók, a H2-blokkolók és az antacidok) egyidejű alkalmazása esetén nem szükséges a kezdő adag módosítása. Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a krizotinib A krizotinib rákos betegeknek történő, 28 napig folytatott, napi kétszeri 250 mg-os adagolása után a per os adott midazolám AUCinf-értéke 3,7-szerese volt annak, mint ami az önmagában adott midazolám esetén észlelhető, ami arra utal, hogy a krizotinib egy közepesen erős CYP3A-inhibitor. Ezért a krizotinib és a szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátok, többek között az alfentanil, ciszaprid, ciklosporin, ergot-származékok, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz, de nem kizárólag ezek, egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont). Ha a kombináció alkalmazása szükséges, akkor szoros klinikai monitorozást kell végezni. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a krizotinib egy CYP2B6-inhibitor. Ezért lehetséges, hogy a krizotinib növeli az egyidejűleg adott, a CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek (például bupropion, efavirenz) plazmakoncentrációját. Humán hepatocytákon végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a krizotinib indukálhatja a pregnán X-receptor (PXR) és a konstitutív androsztánreceptor (CAR) által szabályozott enzimeket (pl. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). In vivo azonban nem figyeltek meg indukciót, amikor a krizotinibet a CYP3A4 szonda-szubsztrát midazolámmal egyidejűleg alkalmazták. Elővigyázatosság szükséges, ha a krizotinibet olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyeket főként ezek az enzimek metabolizálnak. Megjegyzendő, hogy az egyidejűleg alkalmazott orális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a krizotinib az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT)1A1 és az UGT2B7 enzimek gyenge inhibitora. Ezért a krizotinib növelheti az egyidejűleg adott, legfőképpen az UGT1A1 (pl. raltegravir, irinotekán) vagy az UGT2B7 enzimek (morfin, naloxon) által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját. Egy in vitro vizsgálat alapján a krizotinib várhatóan gátolja az intestinális P-gp-t. Ezért a krizotinib olyan gyógyszerekkel történő adása, amelyek P-gp-szubsztrátok (pl. digoxin, dabigatrán, kolhicin, pravasztatin), növelheti azok terápiás hatását és mellékhatásait. Szoros klinikai felügyelet javasolt, ha a krizotinibet ezekkel a gyógyszerekkel adják együtt. A krizotinib in vitro OCT1- és OCT2-inhibitor. Ezért a krizotinib növelheti az egyidejűleg adott, az OCT1 vagy az OCT2 szubsztrátját képező gyógyszerek (például metformin, prokainamid) plazmakoncentrációját. Farmakodinámiás kölcsönhatások A klinikai vizsgálatokban a krizotinib mellett a QT-távolság megnyúlását figyelték meg. Ezért a krizotinib egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek torsades de pointes-t indukálnak (pl. Ia osztályba tartozó szerek [kinidin, dizopiramid] vagy III osztályba tartozó szerek [pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid], metadon, ciszaprid, moxifloxacin, antipszichotikumok, stb.), gondosan mérlegelni kell. Az ilyen gyógyszerekkel történő kombinációk esetén a QT-távolságot ellenőrizni kell (lásd 4.2. és 4.4 pont). A klinikai vizsgálatok alatt bradycardiáról számoltak be. Ezért a túlzott bradycardia kockázata miatt a krizotinibet óvatosan kell alkalmazni, ha más, bradycardizáló szerrel adják egyidjűleg (pl. nem-dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók, mint például a verapamil és a diltiazem, béta-blokkolók, klonidin, guanfacin, digoxin, meflokvin, antikolinészterázok, pilokarpin) (lásd 4.2. és 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása - ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek Az alább leírt adatok a XALKORI-expozíciót tükrözik összesen 1722 betegnél, közülük 1669, ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan betegnél, akik 2 randomizált, III. fázisú vizsgálatban (1007-es és 1014-es számú vizsgálat), valamint 2, egykaros klinikai vizsgálatban (1001-es és 1005-ös vizsgálat) vettek részt, illetve 53, ROS1-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan betegnél, akik az 1001-es számú egykaros klinikai vizsgálatban vettek részt (lásd 5.1 pont). Ezek a betegek napi kétszeri 250 mg-os per os kezdő dózist kaptak folyamatosan. Az 1014-es vizsgálatban a vizsgálati szerrel való kezelés medián időtartama 47 hét volt a krizotinib-karon lévő betegeknél (n = 171); a kezelés medián időtartama 23 hét volt azoknál a betegeknél, akik a kemoterápiás karról léptek át a krizotinib-kezelésre (n = 109). Az 1007-es számú vizsgálatban a vizsgálati szerrel való kezelés medián időtartama 48 hét volt a krizotinib-karon (n = 172). Az 1001-es vizsgálatban (n = 154) az ALK-pozitív NSCLC-betegek kezelésének medián időtartama 57 hét, az 1005-ös vizsgálatban (n = 1063) pedig 45 hét volt. Az 1001-es vizsgálatban (n = 53) a ROS1-pozitív NSCLC-betegek kezelésének medián időtartama 101 hét volt. Az 1722, ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél a legsúlyosabb mellékhatások a hepatotoxicitás, az ILD/pneumonitis, a neutropenia és a QT-szakasz megnyúlása voltak (lásd 4.4 pont). Az ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél a leggyakoribb mellékhatások (? 25%) a látászavar, a hányinger, a hasmenés, a hányás, az oedema, a székrekedés, a transzaminázszintek emelkedése, a fáradtság, a csökkent étvágy, a szédülés és a neuropathia voltak. A gyógyszer adagolásának abbahagyását indokoló leggyakoribb (? 3%, bármilyen okból fellépő előfordulás gyakorisága) mellékhatások a neutropenia (11%), a transzaminázszintek emelkedése (7%), a hányás (5%) és a hányinger (4%) voltak. A gyógyszer adagjának csökkentését indokoló leggyakoribb (? 3%, bármilyen okból fellépő előfordulás gyakorisága) nemkívánatos esemény a transzaminázszintek emelkedése (4%) és a neutropenia (3%) voltak. A kezelés végleges abbahagyásához vezető, bármilyen okból fellépő nemkívánatos esemény 302 betegnél (18%) fordultak elő, amelyek közül a leggyakoribb (? 1%) az interstitialis tüdőbetegség (1%) és a transzaminázok szintjének emelkedése (1%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 7. táblázat bemutatja a 2 randomizált, III. fázisú vizsgálatban (az 1007-es és az 1014-es számú vizsgálatban) és a 2 egykaros klinikai vizsgálatban (az 1001-es és az 1005-ös számú vizsgálatban) krizotinibbel kezelt 1722, ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteg esetében jelentett mellékhatásokat (lásd 5.1 pont). A 7. táblázatban található mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 7. táblázat A krizotinib klinikai vizsgálataiban jelentett mellékhatások (n = 1722) Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropeniaa (22%), anaemiab (15%), leukopeniac (15) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy (30%) Hypophosphataemia (6%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Neuropathiad (25%), ízérzés zavara (21%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavare (63%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szédülésf (26%), bradycardiag (13%) Szívelégtelenségh (1%) Az EKG-n a QT-szakasz megnyúlása (4%), gsyncope (3%) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Interstitialis tüdőbetegségi (3%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás (51%), hasmenés (54%), hányinger (57%), székrekedés (43%), hasi fájdalomj (21%) Oesophagitisk (2%) Dyspepsia (8%) Gastrointestinalis perforatiol (<1%) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A transzaminázok szintjének emelkedésem (32%) Az alkalikus foszfatáz vérszintjének emelkedése (7%) Májelégtelenség (<1%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés (13%) Fényérzékenység (< 1%) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vesecystan (3%), a vér kreatininszintjének emelkedéseo (8%) Akut veseelégtelenség (<1%), veseelégtelenség (<1%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Oedemap (47%), fáradtság (30%) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Csökkent tesztoszteronszint a vérbenq (2%) A vér kreatinfoszfokináz szintjének emelkedése (< 1%)* Az azonos orvosi fogalmat vagy állapotot jelentő események egy csoportba lettek besorolva, és egyetlen gyógyszermellékhatásként lettek bejelentve a 7. táblázatban. Az adatok lezárásáig a vizsgálatban ténylegesen jelentett események, amelyek beleszámítanak az adott gyógyszermellékhatásba, zárójelben kerültek feltüntetésre az alábbiakban. * A kreatin-foszfokináz mérése nem tartozott a standard laboratóriumi vizsgálatok közé a krizotinib klinikai vizsgálataiban. a Neutropenia (lázas neutropenia, neutropenia, csökkent neutrophilszám) b Anaemia (anaemia, csökkent haemoglobinszint, hypochrom anaemia) c Leukopenia (leukopenia, csökkent fehérvérsejt szám) d Neuropathia (égő érzés, dysaesthesia, hangyamászás érzés, járászavar, hyperaesthesia, hypaesthesia, hypotonia, motoros dysfunctio, izom atrophia, izomgyengeség, neuralgia, neuritis, perifériás neuropathia, neurotoxicitas, paraesthesia, perifériás motoros neuropathia, perifériás sensomotoros neuropathia, perifériás sensoros neuropathia, nervus peroneus paresis, polyneuropathia, sensoros zavar, a bőr égő érzése) e Látászavar (kettős látás, gyűrűk látása a fényforrások körül, fénykerülés, photopsia, homályos látás, csökkent látásélesség, látási fényesség, látáskárosodás, vizuális perseveratio, üvegtesti homályok) f Szédülés (egyensúlyzavar, szédülés, posturalis szédülés, praesyncope)gBradycardia (bradycardia, szívfrekvencia csökkent, sinus bradycardia) h Szívelégtelenség (szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, csökkent ejekciós frakció, bal kamra elégtelenség, tüdőoedema). Klinikai vizsgálatokban (n=1722) a krizotinibbel kezelt betegek közül 19 betegnél (1,1%) lépett fel bármely fokú szívelégtelenség, 8 betegnél (0,5%) 3. vagy 4. fokú, és (0,2%) betegnél halálos kimenetelű. i Interstitialis tüdőbetegség (acut respiratoricus distress syndroma, alveolitis, interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis) j Hasi fájdalom (hasi diszkomfort, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, felhasi fájdalom, hasi nyomásérzékenység) k Oesophagitis (oesophagitis, oesophagealis fekély) l Gastrointestinalis perforatio (gastrointestinalis perforatio, intestinalis perforatio, vastagbél-perforatio) m A transzaminázok szintjének emelkedése (glutamát-piruvát-transzamináz emelkedett, emelkedett glutamát- oxálacetát-transzamináz, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz, emelkedett májenzimszint, kóros májfunkció, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, transzaminázok emelkedése) n Vesecysta (vesetályog, vesecysta, vesecysta vérzés, vesecysta fertőzés) o A vér kreatininszintjének emelkedése (a vér kreatininszintjének emelkedése, a vese kreatinin-clearence-ének csökkenése). p Oedema (arcoedema, generalizált oedema, helyi duzzanat, lokalizált oedema, oedema, perifériás oedema, periorbitalis oedema) q Csökkent tesztoszteronszint a vérben (csökkent tesztoszteronszint a vérben, hypogonadismus, másodlagos hypogonadismus) A biztonságossági profil összefoglalása - gyermekek és serdülők A 110, különböző daganattípusokban szenvedő (1 - < 18 év közötti) gyermek és serdülő beteg biztonságossági elemzése, amelyben 41 relabáló vagy refrakter, szisztémás ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő, illetve nem rezekálható, recidiváló vagy refrakter ALK-pozitív IMT-ben szenvedő beteg vett részt, azon betegeken alapul, akik 2 egykarú vizsgálat, a 0912-es számú vizsgálat (n = 36) és az 1013-as számú vizsgálat (n = 5) során kaptak krizotinibet. A 0912-es számú vizsgálatban a betegek napi kétszer 100 mg/m2, 130 mg/m2, 165 mg/m2, 215 mg/m2, 280 mg/m2 vagy 365 mg/m2 kezdő dózisban kaptak krizotinibet. Az 1013-as számú vizsgálatban a krizotinibet napi kétszer 250 mg-os kezdő adagban alkalmazták. Összesen 25 ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő gyermek és serdülő beteg (3 - < 18 év között), és 16 ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermek és serdülő beteg (2 - < 18 év között) volt. A krizotinib különböző alcsoportokba (életkor, nem és rassz) tartozó gyermekek és serdülők esetén történő alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak, és nem teszik lehetővé végleges következtetések levonását. A biztonságossági profilok konzisztensek voltak az életkor, nem és rassz tekintetében az alcsoportok között, bár az egyes alcsoportokon belül kis különbségek voltak megfigyelhetők a mellékhatások gyakoriságában. A minden alcsoportban (életkor, nem és rassz) jelentett leggyakoribb mellékhatások (? 80%) a transzaminázszintek emelkedése, hányás, neutropenia, hányinger, hasmenés és leukopenia voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatás (90%) a neutropenia volt. A különböző daganattípusokban szenvedő gyermekek és serdülők kezelésének medián időtartama 2,8 hónap volt. Nemkívánatos esemény miatt a kezelés végleges abbahagyása 11 (10%) betegnél fordult elő. A kezelés megszakítása és a dózis csökkentése 47 (43%), illetve 15 (14%) betegnél fordult elő. A leggyakoribb mellékhatások (> 60%) a transzaminázszintek emelkedése, hányás, neutropenia, hányinger, hasmenés és leukopenia voltak. A leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás (? 40%) a neutropenia volt. Az ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésének medián időtartama 5,1 hónap volt. Nemkívánatos esemény miatt a kezelés végleges abbahagyása 1 (4%) betegnél fordult elő. 25 ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő beteg közül 11 (44%) végleg abbahagyta a krizotinibkezelést a későbbi haematopoieticus őssejt-transzplantáció (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) miatt. A kezelés megszakítása és a dózis csökkentése 17 (68%), illetve 4 (16%) betegnél fordult elő. A leggyakoribb mellékhatások (? 80%) a hasmenés, hányás, transzaminázszintek emelkedése, neutropenia, leukopenia és hányinger voltak. A leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás (? 40%) a neutropenia, a leukopenia és a lymphopenia volt. Az ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésének medián időtartama 21,8 hónap volt. Nemkívánatos esemény miatt a kezelés végleges abbahagyása 4 (25%) betegnél fordult elő. A kezelés megszakítása és dózis csökkentése 12 (75%), illetve 4 (25%) betegnél fordult elő. A leggyakoribb mellékhatások (? 80%) a neutropenia, a hányinger és a hányás voltak. A leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás (? 40%) a neutropenia volt. A krizotinib biztonságossági profilja ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén általánosságban megegyezett az ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőttek esetén korábban nyert megállapításokkal, bizonyos gyakoriságbeli eltérésekkel. A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatásokat (neutropenia, leukopenia és hasmenés) gyakrabban jelentették (a különbség ? 10%) az ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén, mint az ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLCben szenvedő felnőtt betegeknél. Az életkor, a társbetegségek és az alapbetegségek eltérnek ezen 2 populáció esetén, ami megmagyarázhatja a gyakorisági különbségeket. A 8. táblázatban található, bármely daganattípussal rendelkező gyermekre és serdülőkre vonatkozó mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 8. táblázat Gyermekek és serdülők esetén jelentett mellékhatások (N = 110)) Bármely daganattípus (N = 110) Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropeniaa (71%), leukopeniab (63%), anaemiac (52%), thrombocytopeniad (21%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypophosphataemia (30%), csökkent étvágy (39%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Neuropathiae (26%), ízérzés zavara (10%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarf (44%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardiag (14%), szédülés (16%) Az EKG-n a QT-szakasz megnyúlása (4%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás (77%), hasmenés (69%), hányinger (71%), székrekedés (31%), dyspepsia (10%), hasi fájdalomh (43%) Oesophagitis (4%) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A transzaminázok szintjének emelkedései (87%), az alkalikus foszfatáz szintjének megemelkedése a vérben (19%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés (3%) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A vér kreatininszintjének emelkedése (45%) Bármely dag (N = 11 anattípus 0) Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Oedemaj (20%), fáradtság (46%) Adatzárás időpontja: 2019. szeptember 3. Az azonos orvosi fogalmat vagy állapotot jelentő fogalmak egy csoportba lettek besorolva, és egyetlen gyógyszermellékhatásként lettek bejelentve a 8. táblázatban. Az adatok lezárásáig a vizsgálatban ténylegesen jelentett fogalmak, amelyek beleszámítanak az adott gyógyszermellékhatásba, zárójelben kerültek feltüntetésre az alábbiakban. a. Neutropenia (lázas neutropenia, neutropenia, csökkent neutrophilszám) b. Leukopenia (leukopenia, csökkent fehérvérsejt szám) c. Anaemia (anaemia, macrocytás anaemia, megaloblastos anaemia, haemoglobin, csökkent haemoglobinszint, hyperchrom anaemia, hypochrom anaemia, hypoplasticus anaemia, microcytás anaemia, normochrom normocytás anaemia) d. Thrombocytopenia (csökkent thrombocytaszám, thrombocytopenia) e. Neuropathia (égő érzés, járászavar, izomgyengeség, paraesthesia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia) f. Látászavar (fénykerülés, photopsia, homályos látás, csökkent látásélesség, látáskárosodás, üvegtesti homályok) g. Bradycardia (bradycardia, sinus bradycardia) h. Hasi fájdalom (hasi diszkomfort, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, felhasi fájdalom, hasi nyomásérzékenység) i. A transzaminázok szintjének emelkedése (emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz, emelkedett glutamát- oxálacetát-transzamináz, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz) j. Oedema (arcoedema, lokalizált oedema, perifériás oedema, periorbitalis oedema) Bár nem minden, a felnőtt populációban azonosított mellékhatást figyeltek meg gyermek és serdülő betegeken végzett klinikai vizsgálatok során, a felnőtt betegeknél tapasztalt mellékhatásokat figyelembe kell venni a gyermekek és serdülők esetében is. A felnőtt betegek esetében alkalmazandó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket figyelembe kell venni a gyermekek és serdülők esetében is. Kiválasztott mellékhatások leírása Hepatotoxicitás A betegeknél ellenőrizni kell a hepatotoxicitást, és a 4.2 és a 4.4 pontban leírt javaslatoknak megfelelően kell őket kezelni. NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek Halálos kimenetelű, gyógyszer indukálta hepatotoxicitás a klinikai vizsgálatokban krizotinibbel kezelt 1722, NSCLC-ben szenvedő felnőtt beteg 0,1%-ánál fordult elő. A krizotinibbel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál a GPT-szint és vagy GOT-szint normálértéke felső határának háromszorosára vagy a fölé és az összbilirubinszint normálértéke felső határának kétszeresére vagy a fölé történő egyidejű emelkedését figyelték meg, az alkalikus foszfatázszint jelentős emelkedése nélkül (?2 × normálérték felső határa). Hármas vagy 4. fokozatú GPT-szint --, illetve GOT emelkedést a felnőtt betegek közül 187 esetben (11%), illetve 95 esetben (6%) figyeltek meg. Tizenhét beteg (1%) esetében kellett a kezelést végleg leállítani az emelkedett transzaminázok miatt, ami arra utal, hogy ezek az események általában kezelhetők a dózis módosításával a 3. táblázatban leírtak szerint (lásd 4.2 pont). Az 1014-es számú, randomizált, III. fázisú vizsgálatban 3. vagy 4. fokozatú GPT illetve GOT-emelkedést a krizotinibbel kezelt betegek 15%-ánál, illetve 8%-ánál figyeltek meg, szemben a kemoterápiát kapó betegek körében megfigyelt 2%-os, illetve 1%-os aránnyal. Az 1007-es számú, randomizált, III. fázisú vizsgálatban 3. vagy 4. fokozatú GPT-, illetve GOT-emelkedést a krizotinibbel kezelt betegek 18%-ánál, illetve 9%-ánál, míg a kemoterápiát kapó betegek 5%-ánál, illetve < 1%-ánál figyeltek meg. A transzaminázok emelkedése rendszerint a kezelés első 2 hónapjában fordult elő. Az ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek körében krizotinibbel végzett vizsgálatokban az 1. vagy 2. fokozatú transzamináz-emelkedés kezdetéig eltelt idő medián értéke 23 nap volt. A 3. vagy 4. fokozatú transzamináz-emelkedés kezdetéig eltelt idő medián értéke 43 nap volt. A 3. és 4. fokozatú transzamináz-emelkedések általában az adagolás abbahagyásával reverzíbilisek voltak. ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek körében krizotinibbel végzett vizsgálatokban (n = 1722) a transzaminázszintek emelkedése miatt dóziscsökkentés történt 76 betegnél (4%). Tizenhét betegnél (1%) a kezelés végleges abbahagyására volt szükség. Gyermekek és serdülők A 110, krizotinibbel kezelt, különböző daganattípusban szenvedő gyermek és serdülő bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 70%-ánál, illetve 75%-ánál figyelték meg a GPT- és az GOT-szint emelkedését; 3. és 4. fokozatú emelkedés a beteg | 
