Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok
ATC kód: C10AA05

Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és túlnyomórészt a nagyaffinitású LDL-receptorok révén bomlik le.

Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját és emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL-receptor-aktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidszintcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis-hatástanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%-46%), az LDL-koleszterin-szintet (41%-61%), az apolipoprotein B-t (34%-50%) és a trigliceridszintet (14%-33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában - beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is - szenvedő betegre.

Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és apolipoprotein-B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia
Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt elrendezésű, kivételes körülmények által indokolt alkalmazást értékelő ("compassionate use") vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-C szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták.

Atherosclerosis
A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering - Atherosclerosis Folyamatának Visszafordítása Agresszív Lipid Csökkentéssel) vizsgálatban angiográfia során intravascularis ultrahanggal (IVUS) határozták meg 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és 40 mg pravasztatin standard lipidszintcsökkentő hatását a coronaria atherosclerosisára, coronaria-szívbetegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatincsoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált.

Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatincsoportban -0,4% (p = 0,98), a pravasztatincsoportban (n = 249) +2,7% (p = 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidszintcsökkentés cardiovascularis végpontokra (revaszkularizáció szükségessége, nem fatális MI, coronaria eredetű halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták.
Az atorvasztatincsoportban az LDL-C szint a kiindulási 3,89 mmol/l ą 0,7 (150 mg/dl ą 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ą 0,8 (78,9 mg/dl ą 30) értékre csökkent. A pravasztatincsoportban az LDL-C-szint a kiindulási 3,89 mmol/l ą 0,7 (150 mg/dl ą 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ą 0,7 (110 mg/dl ą 26) értékre csökkent (p < 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos TC-szintet (pravasztatin: -18,4%, p < 0,0001), 20%-kal az átlagos TG-szintet (pravasztatin: -6,8%, p < 0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein-B-szintet (pravasztatin: -22,0%, p < 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-C-szintet (pravasztatin: +5,6%, p = NS). Az atorvasztatincsoportban a C-reaktív protein (CRP) szint átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatincsoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p < 0,0001).

A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték. Ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.

A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.
Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidszintcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert.

Akut coronaria szindróma
A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548) akut coronaria szindrómában (non Q-hullám MI és instabil angina) szenvedő betegben. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont - melyet bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával szerint határoztak meg - jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%-os (p = 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 pontban leírttal.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója
Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos coronaria szívbetegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) vizsgálták. A 40-79 év közötti betegek magas vérnyomás betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük ? 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 állt fenn az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor ? 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúérbetegség előfordulása első fokú rokonnál, TC:HDL > 6, perifériás érbetegség, bal kamra hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden a vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata.

A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin- vagy atenolol-alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:
Esemény
Relatív kockázatcsökkenés (%)
Események száma (atorvasztatin vs. placebo)
Abszolút kockázat-csökkenés1 (%)
p-érték
Halált okozó CHD és halált nem okozó MI)
Összes cardiovascularis esemény és revaszkularizáció
Összes coronaria-esemény

36%
20%
29%

100 vs. 154
389 vs. 483
178 vs. 247

1,1%
1,9%
1,4%

0,0005
0,0008
0,0006
1 medián 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján.
CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus.

Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, ill. 212 esemény, p = 0,17 és 74, ill. 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerinti alcsoport-elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában - talán az események alacsony aránya miatt - ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38, ill. 30 és 17, ill. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér-betegség plusz nem végzetes MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), azaz "Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes" vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték, 40-75 év közötti, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL-C értékük ? 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG értékük ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.

A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n = 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:
Esemény
Relatív kockázatcsökkenés (%)
Események száma (atorvasztatin vs. placebo)
Abszolút kockázatcsökkenés1 (%)
p-érték
Jelentős cardiovascularis események (halálos és nem halálos kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revaszkularizáció, stroke)

MI (halálos és nem halálos AMI, silent MI)

Stroke (halálos és nem halálos)
37%

42%

48%
83 vs. 127

38 vs. 64

21 vs. 39
3,2%

1,9%

1,3%
0,0010

0,0070

0,0163
1 medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján
AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica.

Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL-C-szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irányt figyeltek meg (82 haláleset a placebocsoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatincsoportban, p = 0,0592).

Rekurráló stroke
A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a "A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel" elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transiens ischaemiás attack - TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21-92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL-szint 133 mg/dl (3,4 mmol/l) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-C-szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/dl). Az utánkövetési periódus medián 4,9 év volt.

80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd 0,85; 95%-os Cl, 0,72-1,00; p = 0,05, illetve 0,84; 95%-os Cl, 0,71-0,99; p = 0,03 a kiindulási tényezőkre történt korrekció után) a placebóval összehasonlítva. Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366).

Egy post-hoc értékelésben 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placebóval összehasonlítva.

A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs 2/48 placebo; relatív hazárd 4,06; 95%-os CI, 0,84-19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; relatív hazárd 1,64; 95%-os CI, 0,27-9,82).

A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris stroke fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd 4,99; 95%-os CI, 1,71-14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd 0,76; 95%-os CI, 0,57-1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében.

A korábban haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/708) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesettek körében.

Gyermekek és serdülők
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6-17 éves gyermekgyógyászati betegeknél

Egy 8 hetes, nyílt, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazoltan heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL-koleszterin-szintje ? 4 mmol/l volt. Összesen 39, 6-17 éves gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1-es stádiumú, 6-12 éves gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ? 2-es stádiumú, 10-17 éves gyermek volt.

Az atorvasztatin kezdő adagja az A kohorszban napi 5 mg volt rágótabletta, a B kohorszban napi 10 mg volt, tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére történő emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL-koleszterin-célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta.

A második hétre az LDL-koleszterin-, a triglicerid-, a VLDL-koleszterin- és az Apo-B-szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták-e. A 8. héten az LDL-koleszterin-szint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása a teljes expozíciós tartományban sorrendben megközelítőleg 40%, illetve 30% volt.

Egy második nyílt elrendezésű, egyetlen ágon végzett vizsgálatban, 271 fiú és lány HeFH-ben szenvedő 6-15 éves gyermeket vontak be, és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb három évig. A vizsgálatba való bevonáshoz szükséges volt a megerősített HeFH és hogy a kiindulási LDL-C-szint ? 4 mmol/l (körülbelül 152 mg/dl) legyen. A vizsgálatban 139 Tanner 1-es fejlődési stádiumú beteg vett részt (általában 6-10 évesek).
Az atorvasztatin kezdő adagja (naponta egyszer) 5 mg (rágótabletta formájában) volt a 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetén. A 10 éves vagy annál idősebb gyermekek esetében 10 mg atorvasztatin (naponta egyszer) volt a kezdő dózis. A gyermekeket a magasabb dózisokkal a 3,35 mmol/l LDL-C-célérték eléréséig titrálták. A 6-9 év közötti gyermekek súlyozott átlagos adagja 19,6 mg volt és 10 éves és idősebb gyermekek súlyozott átlagos dózisa 23,9 mg volt. Az LDL-C középértéke 6,12 (1,26) mmol/l volt, ami körülbelül 233 (48) mg/dl-nek felel meg. Lásd a végső eredményeket a 3. táblázatban lent.

3. táblázat
Az atorvasztatin lipidszintcsökkentő hatása serdülő heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő fiúk és a lányok esetében (mmol/l)
Időpont
n
Összkoleszterin (S.D.)
LDL-C (S.D.)
HDL-C (S.D.)
Triglicerid (S.D.)
Apo-B (S.D.)#M
Kiindulási érték
271
7,86(1,30)
6,12(1,26)
1,314(0,2663)
0,93(0,47)
1,42(0,28)**
30. hónap
206
4,95(0,77)*
3,25(0,67)
1,327(0,2796)
0,79(0,38)*
0,90(0,17)*
36. hónap /végpont
240
5,12(0,86)
3,45(0.81)
1,308(0,2739)
0,78(0,41)
0,93(0,20)***
TC = összkoleszterin; LDL-C = alacsony sűrűségű lipoprotein-C; HDL-C = nagy sűrűségű lipoprotein-C; TG = trigliceridek; Apo B = apolipoprotein B; "36. hónap/ET" tartalmazza az utolsó vizit adatait azoknál a betegeknél, akik a tervezett 36 hónapnál előbb abbahagyták a vizsgálatot és a 36. havi adatokat azoknál a betegeknél, akik a tervezett 36. hónapig részt vettek a vizsgálatban; "*" = a 30. hónapban erre a paraméterre n = 207 volt; "**" = Kiinduláskor erre a paraméterre n = 270 volt; "***" = 36. hónap/ET esetében erre a paraméterre n = 243 volt; "#M" = g/l az Apo-B esetében.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10-17 éves gyermekeknél és serdülőknél

Egy nyílt fázist követő kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amit 187, 10-17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiúval és az első havivérzésén átesett 10-17 éves (átlagos életkor 14,1 év) lánnyal végeztek, a résztvevőket 26 hetes atorvasztatin- (n = 140) vagy placebokezelésre (n = 47) randomizálták, majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg-ra emeltek, ha az LDL-koleszterin-szint > 3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26 hetes kettős vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, triglicerid- és apolipoprotein-B-szintjét. A 26 hetes kettős vak fázis alatt az atorvasztatin-csoportban elért átlagos LDL-koleszterin-érték 3,38 mmol/l (szélsőértékek: 1,81-6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebocsoportban 5,91 mmol/l (szélső értékek: 3,93-9,96 mmol/l) volt.
Egy kiegészítő, 10-18 éves hypercholesterinaemiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (N = 25) a kolesztipolhoz (n = 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL-koleszterin-szintet (p < 0,05).

Egy súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozygota hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, a kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (ún. "compassionate use") vizsgálatba 46 gyermekgyógyászati beteget vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt mennyiségben alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL-koleszterin-szint 36%-kal csökkent.

A gyermekkorban végzett atorvasztatin-kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitás-csökkentő hosszútávú hatékonyságát nem állapították meg.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 0-tól 6 éves kor alatti gyermekpopulációban a heterozygota hypercholesterinaemia, illetve a 0-tól 18 éves kor alatti gyermekpopulációban a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, primer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1-2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95-99%-os a belsőleges oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható.

Eloszlás
Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ? 98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez.

Biotranszformáció
Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta-oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glukuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció
Az atorvasztatin hepaticus és/vagy extrahepaticus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepaticus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben körülbelül 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20-30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.
Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét.

Különleges populációk

Idősek: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gya