Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Metformin Actavis 500 mg filmtabletta Fehér, kerek (11 mm), mindkét oldalán domború felületű, az egyik oldalán "MF" bevéséssel ellátott filmbevonatú tabletta. Metformin Actavis 850 mg filmtabletta Fehér, kerek (12,5 mm), mindkét oldalán domború felületű, az egyik oldalán "MH" bevéséssel ellátott filmbevonatú tabletta. Metformin Actavis 1000 mg filmtabletta Fehér, hosszúkás (19,0 x 11,0 mm), mindkét oldalán domború felületű filmbevonatú tabletta, az egyik oldalán bemetszéssel és "M", illetve "T" bevéséssel a bemetszés két oldalán. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Metformin Actavis 500 mg filmtabletta 500 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz, ami 390 mg metformin bázisnak felel meg. Metformin Actavis 850 mg filmtabletta 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz, ami 663 mg metformin bázisnak felel meg. Metformin Actavis 1000 mg filmtabletta 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz, ami 780 mg metformin bázisnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: povidon K25 sztearinsav vízmentes kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat: hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 400 Javallat4.1 Terápiás javallatok Praediabetes kezelésére felnőtteknél, akiknél nagy a kockázata a manifeszt 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának (pl. károsodott glükóztolerancia (IGT), emelkedett éhgyomri plazma glükózszint (IFG) és az alábbiak bármelyike esetén: 60 év alatti életkor, BMI ?30 kg/m2, a családban első fokú rokonoknál előforduló diabetes, emelkedett trigliceridszintek, csökkent HDL-koleszterinszint, magas vérnyomás, HbA1c ?6,0%, terhességi diabetes a kórelőzményben). A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére, különös tekintettel a túlsúlyos betegekre, amikor a diéta, illetve a testmozgás önmagában nem biztosítja a vércukorszint megfelelő szabályozását. Felnőtteknél a Metformin Actavis filmtabletta alkalmazható monoterápia formájában, illetve más orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kombinálva. 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknek és serdülőknek a Metformin Actavis monoterápiában vagy inzulinnal kombinálva adható. A diabéteszes szövődmények csökkenését mutatták ki felnőtt, túlsúlyos, 2-es típusú diabéteszes betegeknél, akik a diéta sikertelenségét követően elsővonalbeli kezelésként metformin-terápiában részesültek (lásd 5.1 pont). Metformin Actavis 500 mg filmtabletta Metformin Actavis 850 mg filmtabletta Polycystás ovarium szindróma (PCOS) kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Monoterápia praediabetes esetén Az ajánlott kezdő adag napi 1 filmtabletta (500 mg vagy 850 mg metformin), mely szükség szerint napi 2 filmtabletta (naponta kétszer 500 mg vagy 850 mg metformin) adagra emelhető. A filmtablettát étkezések közben vagy étkezések után kell bevenni. A dózis lassú, fokozatos növelése javítja a gastrointestinalis toleranciát. A kezelőorvos határozza meg, ha a kezelést folytatni kell a rendszeres glykaemiás kontroll, ill. a rizikófaktorok figyelembevételével. Monoterápiaként vagy egyéb orális antidiabetikumokkal kombinálva * Az ajánlott kezdő adagja naponta 2-3-szor 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid étkezés közben vagy után. * 10-15 nap után a dózist a vércukorszint mérések alapján kell módosítani. Az adagok lassú emelése javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát. * A metformin-hidroklorid javasolt maximális adagja naponta 3 g, 3 adagra elosztva. * Ha egy másik orális antidiabetikumról történő átállítást tervezünk, akkor a másik gyógyszert el kell hagyni, és el kell kezdeni a metformin szedését a fent leírt adagban. Inzulinnal együtt történő alkalmazás A metformin és az inzulin alkalmazható kombinációban, a jobb vércukorszint-kontroll elérése céljából. A metformin-hidroklorid szokásos kezdő adagja naponta 2-3-szor 500 mg vagy 850 mg, míg az inzulin dózisát a vércukorszint mérések alapján nem módosítják. Polycystás ovarium szindróma (PCOS) kezelése A szokásos adag naponta háromszor 500 mg metformin (3x1 db 500 mg filmtabletta) vagy naponta kétszer 850 mg metformin (2x1 db 850 mg filmtabletta). Idősek Idős betegek esetén a csökkent vesefunkció lehetősége miatt a metformin adagolását a vesefunkció alapján kell meghatározni. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformintartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. GFR ml/perc Maximális napi összdózis (2-3 részre elosztva) További megfontolások 60-89 3000 mg A csökkenő veseműködéshez mérten megfontolandó az adagolás csökkentése. 45-59 2000 mg A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metforminkezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. 30-44 1000 mg < 30 - A metformin ellenjavallt. Gyermekek és serdülők Monoterápiaként vagy inzulinnal kombinálva * A Metformin Actavis filmtabletta alkalmazható 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknek, illetve serdülőkorúaknak adható. * A szokásos kezdő adag 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid naponta egyszer, étkezés közben vagy után. * 10-15 nap után a dózist a vércukorszint mérések alapján kell módosítani. Az adagolás lassú emelése javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát. A javasolt maximális adag naponta 2 g metformin-hidroklorid, 2-3 részre elosztva. Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis). * Diabéteszes prekóma. * Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc). * Akut állapotok, melyek a veseműködést megváltoztathatják, úgymint: dehidráció, súlyos infekció, sokk. * Olyan betegségek, melyek szöveti hipoxiát eredményezhetnek (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség rosszabbodása), mint pl. dekompenzált szívelégtelenség, légzési elégtelenség, közelmúltban lezajlott miokardiális infarktus, sokk. * Májelégtelenség, akut alkohol intoxikáció, alkoholizmus. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Veseműködés A GFR értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Szívműködés Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hipoxia és az elégtelen veseműködés fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin rendszeres szív- és vesefunkció ellenőrzés mellett adható. Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Gyermekek és serdülők A 2-es típusú diabetes mellitus diagnózisát a metformin-kezelés megkezdése előtt igazolni kell. A metformin az egy évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok alapján a növekedésre és a pubertásra nem gyakorolt hatást, de erre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hosszú távú vizsgálati adatok. Ebből következően a metforminnal kezelt gyermekeknél - különösen prepubertáskort megelőzően - a gyógyszer ilyen jellegű hatásának nyomonkövetése indokolt. 10 és 12 év közötti gyermekek A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó kontrollos klinikai vizsgálatokba mindössze 15 főt vontak be, akik 10 és 12 év közöttiek voltak. Habár a metformin hatásossága és biztonságossága ezen gyermekek esetében nem különbözött az idősebb gyermekekéhez, serdülőkéhez képest, a készítmény 10 és 12 év közötti gyermekeknek történő felírásakor különös óvatosság ajánlott. Egyéb óvintézkedések - Minden betegnek folytatnia kell a nap során szabályosan elosztott szénhidráttartalmú diétáját. A túlsúlyos betegeknek energiaszegény diétát kell tartaniuk. - A diabétesz monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi teszteket rendszeresen el kell végezni. - A metformin önmagában nem okoz hipoglikémiát; ugyanakkor óvatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metformin monoterápia formájában alkalmazva nem okoz hipoglikémiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteget figyelmeztetni kell azonban a hipoglikémia veszélyére, ha a metformint más antidiabetikummal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban kapja. 4.9 Túladagolás Hipoglikémia nem volt észlelhető a metformin-hidroklorid 85 g-os adagjáig, habár ilyen esetben laktát acidózis megjelent. A metformin jelentős túladagolása, vagy az együtt járó rizikófaktorok laktát acidózishoz vezethetnek. A laktát acidózis sürgősségi állapot, és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin leghatékonyabb eltávolítási módja a hemodialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Óvatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. Intrinszik hiperglikémiás aktivitással rendelkező gyógyszerek [például glükokortikoidok (szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett) és szimpatomimetikumok] Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés elvégzésére lehet szükség, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin adagját módosítani kell ezen gyógyszerrel folytatott terápia alatt és annak abbahagyása esetén. Organikus kation transzporterek (OCT) A metformin az OCT1 és OCT2 transzporternek is szubsztrátja. Együttadása metforminnal: - Az OCT1 inhibitorok (mint például a verapamil) csökkenthetik a metformin hatékonyságát. - Az OCT1 induktorok (mint például a rifampicin) fokozhatják a metformin tápcsatornából történő felszívódását és hatékonyságát. - Az OCT2 inhibitorok (mint például a cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin vesén keresztül történő kiválasztását és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. - Az OCT1 és OCT2 inhibitorok (mint például a crizotinib és olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját. Ezért óvatossággal kell eljárni, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózismódosítása, mivel az OCT inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatékonyságát. 6.2. Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kezelés kezdetekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság, amelyek később a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. Ennek elkerülésére ajánlatos a metformin napi adagját 2-3 részre elosztani, és lassan emelni az adagokat. A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin-terápia mellett. Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori ?1/10; gyakori ?1/100 - <1/10; nem gyakori ?1/1000 - <1/100; ritka ?1/10 000 - <1/1000; nagyon ritka <1/10 000. Az egyes gyakorisági kategórián belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka laktát acidózis (lásd 4.4 pont) a B12-vitamin felszívódása a szérumban mért szinttel együtt csökken metformin hosszan tartó alkalmazása során. Ennek a kóroktannak a lehetőségét a megaloblasztos anémiában szenvedő betegeknél mérlegelni kell. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori megváltozott ízérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori gyomor-bélrendszeri zavarok, mint a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság. Ezek a mellékhatások a leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán oldódnak. A megelőzésükhöz a metformint napi 2-3 részre elosztott adagokban, étkezés közben vagy után javasolt bevenni. Az adag lassú emelése szintén javíthatja a gasztrointesztinális tolerálhatóságot. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka májfunkciós eltérések, valamint hepatitisz izolált esetei, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka bőrreakciók, mint eritéma, pruritusz, urtikária Gyermekek és serdülők A szakirodalmi és a forgalomba hozatalt követő adatok, valamint a kontrollos klinikai vizsgálatok alapján, amelyek a 10-16 év közötti, 1 évig kezelt gyermekekre korlátozódtak, a mellékhatások természetükben és súlyosságukban hasonlóak voltak a felnőtteknél leírtakéhoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszintet csökkentő gyógyszerek. Biguanidok ATC kód: A10BA02 Hatásmechanizmus A metformin egy antihiperglikémiás hatású biguanid, ami egyaránt csökkenti a bazális és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért önmagában nem okoz hipoglikémiát. A metformin három módon fejtheti ki a hatását: * csökkenti a máj glükóztermelését, gátolva a glikoneogenezist és a glikogenolízist, * az izomban növeli az inzulinérzékenységet, elősegítve a perifériás glükózfelvételt és felhasználást, * késlelteti a glükóz bélből történő felszívódását. A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintáz befolyásolásán keresztül. A metformin fokozza az eddig ismert összes típusú membrán glükóztranszporter (GLUT) szállító kapacitását. Farmakodinámiás hatások Klinikai vizsgálatokban a metformin adását testsúly stabilizálódás vagy kismértékű testsúlyvesztés kísérte. Emberben - a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül - a metforminnak kedvező hatása van a lipid-metabolizmusra. Terápiás adaggal végzett kontrollos, közép- és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin és triglicerid szinteket. Klinikai hatásosság Az újonnan diagnosztizált 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a 7-9% közötti kiindulási HbA1c-értékeket a metformin 2 éven át kb. 1,1-1,5%-kal csökkenti. Az éhgyomri vércukorszint-csökkenés mértéke ugyanezen időszak alatt 1,7 és 2,4 mmol/l (30-44 mg/dl) közötti. A metforminkezelés csökkenti a makrovaszkuláris hosszú távú szövődmények kockázatát a túlsúlyos, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegeknél. Olyan túlsúlyos betegeknél, akiket a diéta eredménytelenségét követően metforminnal kezeltek, az eredmények elemzése a következőket mutatta: * Bármilyen, diabétesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt megfigyelhető a metformin csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p=0,0034. * Szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: a metformin csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p=0,017. * Szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: a metformin csoportban 13,5 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011). A szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p=0,021). * Szignifikáns csökkenés volt látható a miokardiális infarktus abszolút rizikójában: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01). Szulfonilureához másodvonalbeli terápiaként kombinációként adott metformin esetén nem volt kimutatható előnyös hatás. Az 1-es típusú diabéteszben a metformin és az inzulin kombinációját alkalmazták egyes esetekben, de a kombináció klinikai előnyei hivatalosan nem igazolódtak. Az UKPDS vizsgálat 10 éves utánkövetése kimutatta, hogy azok a betegek, akik korai metformin kezelésben részesültek, tartós előnyt élveztek azokkal szemben, akik csak a kezdeti vizsgálat befejezését követően kaptak metforminkezelést. Jelentős kockázatcsökkenés volt kimutatható valamennyi diabetes-függő végpont (21%, p = 0,01), a cukorbetegséggel összefüggő mortalitás (30%, p = 0,01), a bármely okból bekövetkező halál (27%, P = 0,002) és a szívinfarktus (33%, P = 0,005) vonatkozásában. Gyermekek és serdülők Korlátozott létszámú, 10-16 év közötti gyermekeknél és serdülőknél végzett kontrollos klinikai vizsgálatok, az egy éves kezelés után a felnőttekéhez hasonló szénhidrát anyagcsereválaszt mutattak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metformin-hidroklorid tabletta orális alkalmazását követően a maximális plazmakoncentrációt (cmax) 2,5 órán belül éri el (tmax). Egészséges egyéneknél az abszolút biohasznosulás 500 mg-os vagy 850 mg-os metformin-hidroklorid tabletta alkalmazásakor megközelítőleg 50-60%. Egyszeri orális adag bevételét követően a nem abszorbeálódott rész a székletben 20-30% volt. Orális alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető, és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A javasolt metformin adagoknál és adagolási rend mellett a steady state plazmakoncentrációk 24-48 órán belül érhetők el, és ezek rendszerint 1 mikrogramm/ml-nél kisebbek. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a maximális metformin plazmaszintek (cmax) nem haladták meg az 5 mikrogramm/ml-t, még maximális dózisnál sem. A táplálék enyhén elnyújtja a metformin felszívódását, és csökkenti annak mennyiségét. A 850 mg-os tabletta bevételét követően 40%-kal alacsonyabb plazmakoncentrációt, 25%-os AUC (görbe alatti terület)-csökkenést, és a csúcs plazmakoncentráció 35 perces meghosszabbodását lehetett észlelni. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérjéhez történő kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az eritrocitákba. A vérben észlelt csúcskoncentráció kisebb, mint a plazmacsúcs és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvértestek leginkább másodlagos megoszlási teret jelentenek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63 és 276 l közé esik. Metabolizmus A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Emberben metabolit nem volt kimutatható. Elimináció A metformin vese-clearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri orális adagot követően, a látszólagos terminális eliminációs felezési idő mintegy 6,5 óra. Ha a vesefunkció károsodott, a metformin vese-clearance-e a kreatininével arányosan csökken, így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a plazma metforminszintjének emelkedéséhez vezet. Speciális betegcsoportokra vonatkozóan Vesekárosodás A rendelkezésre álló adatok közepesen súlyos vesekárosodásra vonatkozóan ritkák, és nem adnak megbízható becslést a metformin szisztémás expozíciójára ezen betegcsoport esetében, összehasonlítva a normál veseműködéssel. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell megtenni (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Egyszeri dózissal végzett vizsgálat: egyszeri 500 mg metformin-hidroklorid dózis adását követően gyermekkorú betegeknél hasonló farmakokinetikai profil észlelhető, mint egészséges felnőtteknél. Többszöri dózisokkal végzett vizsgálat: Az adatok egy vizsgálatra korlátozódnak. 7 napon át, naponta kétszer 500 mg-os adagok alkalmazása beteg gyermekeknél 33%, illetve 40%-kal kisebb plazmakoncentrációt (cmax) és szisztémás felszívódást (AUC0-t) eredményezett, a 14 napig, napi kétszer 500 mg-os adagot szedő diabéteszes felnőtteknél észlelt értékekhez viszonyítva. Tekintettel arra, hogy az adagokat egyedileg, a vércukorszint alakulásához kell igazítani, a fentiek klinikai jelentősége korlátozott. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Metformin Actavis 500 mg filmtabletta 30, 60, 90 vagy 120 db filmtabletta Metformin Actavis 850 mg filmtabletta 30, 60, 90 vagy 120 db filmtabletta Metformin Actavis 1000 mg filmtabletta 30, 60, 90 vagy 120 db filmtabletta Filmtabletták átlátszó PVC/Al vagy opálos PVC/Al buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információ Bármely fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur Izland Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhesség alatt fennálló (terhességi vagy állandó) kontrollálatlan diabétesz a veleszületett rendellenességek és a perinatális mortalitás fokozott kockázatával jár együtt. A rendelkezésre álló korlátozott számú adat nem jelezte a veleszületett rendellenességek fokozott kockázatát metformin alkalmazásakor terhes nők esetében. Állatkísérletek nem igazoltak károsító hatást a terhességre, embrionális-, fötális-, és posztnatális fejlődésre és a szülésre vonatkozólag (lásd 5.3 pont). Ha a beteg terhességet tervez, és terhesség alatt ajánlatos a diabéteszt nem metforminnal kezelni, inkább inzulint kell adni, hogy a vércukorszint minél közelebb legyen a normális értékhez annak érdekében, hogy csökkentsék a magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatát. Szoptatás A metformin kiválasztódik az anyatejbe. Nem figyeltek meg mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülöttek, illetve csecsemők esetében. Mindazonáltal, mivel csak korlátozott adat áll rendelkezésre, az anyatejjel való táplálás nem javasolt metforminnal való kezelés ideje alatt. Meg kell fontolni a szoptatás befejezését, számításba véve a szoptatás előnyeit és a gyermeknél előforduló mellékhatás lehetséges kockázatát. Termékenység Hím és nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolja metformin adása még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem, amely megközelítőleg háromszorosa a javasolt, testfelülethez viszonyított maximális humán dózisnak. | 
