Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por fehér, az oldószer tiszta és színtelen. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTakeda Pharmaceuticals International AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg teduglutidot* tartalmaz port tartalmazó injekciós üvegenként. Feloldás után egy injekciós üveg 5 mg teduglutidot tartalmaz 0,5 ml oldatban, ami 10 mg/ml-es koncentrációnak felel meg. *Glukagonszerű peptid-2 analóg (glucagon-like peptide-2, GLP-2), amelyet rekombináns DNS technológiával Escherichia coli-sejtekben állítanak elő). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por L-hisztidin mannit nátrium-foszfát-monohidrát dinátriumfoszfát-heptahidrát nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) sósav (pH-beállításhoz) Oldószer injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Revestive 4 hónapos korrigált életkorú és idősebb, rövidbél-szindrómás (Short Bowel Syndrome, SBS) betegek kezelésére javallott. A betegeknek stabil állapotban kell lenniük a műtét utáni béladaptációs periódust követően. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést SBS kezelésében jártas szakorvos felügyelete alatt kell elkezdeni. A kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha ésszerűen feltételezhető, hogy a beteg stabil a béladaptáció időszaka után. A kezelés megkezdése előtt az intravénás folyadék- és tápanyagpótlást optimalizálni és stabilizálni kell. Az orvos által végzett klinikai értékelésnek figyelembe kell vennie az egyéni terápiás célokat és a beteg preferenciáit. A kezelést le kell állítani, ha a beteg állapotában összességében nem történik javulás. Minden betegnél szorosan, folyamatosan monitorozni kell a hatásosságot és biztonságosságot a klinikai kezelési ajánlások szerint. Adagolás Felnőttek A Revestive ajánlott dózisa 0,05 mg/ttkg naponta egyszer. A testtömegkilogrammonkénti injekciós térfogatok alább, az 1. táblázatban találhatók. A rövidbél-szindrómás betegpopuláció heterogenitása miatt a kezelés tolerálhatóságának optimalizálására néhány betegnél körültekintő monitorozás mellett megfontolandó a napi dózis lefelé való titrálása. Ha egy dózis kimaradt, a dózist még aznap, a lehető leghamarabb be kell injekciózni. A kezelés hatását 6 hónap után értékelni kell. Folyamatos kezelés ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél abbahagyták a parenterális táplálást. A klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatta, hogy bizonyos betegeknél (akiknél még megvan a vastagbél folytonosság vagy a distalis/terminalis ileum) hosszabb időre lehet szükség a terápiás válasz kialakulásához. Amennyiben 12 hónap elteltével nem sikerül általános javulást elérni, a kezelés folytatásának szükségességét újra kell értékelni. 1. táblázat Testtömeg 5 mg-os hatáserősség Befecskendezendő térfogat 38-41 kg 0,20 ml 42-45 kg 0,22 ml 46-49 kg 0,24 ml 50-53 kg 0,26 ml 54-57 kg 0,28 ml 58-61 kg 0,30 ml 62-65 kg 0,32 ml 66-69 kg 0,34 ml 70-73 kg 0,36 ml 74-77 kg 0,38 ml 78-81 kg 0,40 ml 82-85 kg 0,42 ml 86-89 kg 0,44 ml 90-93 kg 0,46 ml Gyermekek és serdülők (1 évesnél idősebbek) A kezelést a gyermekkori rövidbél-szindróma kezelésében jártas egészségügyi szakember felügyelete alatt kell megkezdeni. A Revestive ajánlott dózisa gyermekeknél és serdülőknél (1 éves kortól 18 éves korig) megegyezik a felnőttekével (0,05 mg/testtömeg kg naponta egyszer). Az 5 mg-os hatáserősségű injekció alkalmazása esetén a testtömegkilogrammonkénti injekciós térfogatok alább, a 2. táblázatban találhatók. Gyermekgyógyászati betegeknél (20 kg alatti testtömegű betegek) az 1,25 mg-os hatáserősségű injekciós üveg alkalmazandó. Ha kimarad egy dózis, aznap a lehető leghamarabb be kell injekciózni a kimaradt dózist. 6 hónapos kezelési időszak javasolt, ezután a kezelés hatását értékelni kell. 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél a kezelést 12 hét után értékelni kell. Gyermekgyógyászati betegeknél 6 hónapon túli adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.1 pont). 2. táblázat Testtömeg 5 mg-os hatáserősség Befecskendezedő térfogat 10-11 kg 0,05 ml 12-13 kg 0,06 ml 14-17 kg 0,08 ml 18-21 kg 0,10 ml 22-25 kg 0,12 ml 26-29 kg 0,14 ml 30-33 kg 0,16 ml 34-37 kg 0,18 ml 38-41 kg 0,20 ml 42-45 kg 0,22 ml 46-49 kg 0,24 ml ? 50 kg Lásd az 1. táblázatot a "Felnőttek" című részben. Gyermekek (4 - < 12 hónaposak) 4 - < 12 hónapos gyermekeknél az 1,25 mg-os Revestive injekciós üveg alkalmazandó. Az adagolási információkat lásd a Revestive 1,25 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz alkalmazási előírásában. Különleges betegcsoportok Idősek 65 év feletti betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél vagy gyermeknél és serdülőknél nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban (a kreatinin-clearance kevesebb mint 50 ml/perc), valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő felnőtteknél vagy gyermeknél és serdülőknél a napi dózist 50%-kal kell csökkenteni (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Child-Pugh B stádiumú betegek körében végzett vizsgálat alapján enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében a Revestive-et nem vizsgálták (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek (4 hónaposnál fiatalabbak) Jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a 4 hónapos korrigált életkornál fiatalabb gyermekekre vonatkozóan. Az alkalmazás módja Az elkészített oldatot naponta egyszer subcutan kell beadni, váltakozva a hasfal egyik negyedébe. Ha a hasfalba történő injektálást fájdalom, hegesedés vagy a szövet bekeményedése gátolja, a combba is beadható. A Revestive-et nem szabad intravénásan vagy intramuscularisan alkalmazni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a tetraciklin maradványanyagaival szembeni túlérzékenység. Aktív vagy feltételezett malignus daganat. A gastrointestinalis traktust - a hepatobiliaris rendszert és a pancreast is beleértve - érintő malignus daganatok az utóbbi öt év anamnézisében. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Revestive betegnek történő beadásakor minden alkalommal hangsúlyozottan ajánlott a gyógyszer nevének és gyártási számának feljegyzése annak érdekében, hogy a beteg és a készítmény gyártási tételének száma közötti kapcsolatot nyilvántartsák. Felnőttek Colorectalis polypok A Revestive-kezelés megkezdésekor kolonoszkópiát kell végezni a polypok eltávolításával. A Revestive-kezelés első 2 éve alatt évente egyszer kontroll kolonoszkópia (vagy alternatív képalkotó vizsgálat) javasolt. További kolonoszkópia legalább ötéves időközönként ajánlott. A beteg jellemzői (pl. életkor, fennálló betegségek) alapján egyedi döntés szükséges az ellenőrzés gyakoriságának növeléséről. Lásd még az 5.1 pontot. Ha polypot találnak, a polyp ellenőrzésére vonatkozó jelenlegi ajánlásokat javasolt követni. Malignus daganat esetén a Revestive-terápiát feltétlenül abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Gastrointestinalis neoplasia, beleértve a hepatobiliaris tractust is A patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban jóindulatú daganatokat találtak a vékonybélben és az extrahepaticus epevezetékben. Ezeket a megfigyeléseket az egy évnél hosszabb klinikai vizsgálatokban nem igazolták. Ha neoplasiát mutatnak ki, azt el kell távolítani. Malignus daganat esetén a Revestive-kezelést feltétlenül abba kell hagyni (lásd 4.3 és 5.3 pont). Epehólyag és epevezeték Cholecystitis, cholangitis és cholelithiasis eseteit jelentették klinikai vizsgálatokban. Az epehólyaggal és epevezetékkel kapcsolatos tünetek esetén a Revestive-kezelés folytatásának szükségességét újra kell értékelni. Hasnyálmirigy-betegségek Hasnyálmirigyet érintő nemkívánatos eseményeket, pl. krónikus és akut hasnyálmirigy-gyulladást, hasnyálmirigy-vezeték szűkületet, hasnyálmirigy-fertőzést és emelkedett szérum amiláz- és lipázszintet jelentettek klinikai vizsgálatokban. Hasnyálmirigyet érintő nemkívánatos események esetén a Revestive-kezelés folytatásának szükségességét újra kell értékelni. A vékonybél, az epehólyag és epevezeték, valamint a hasnyálmirigy monitorozása A rövidbél-szindrómás betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a klinikai kezelési ajánlások szerint. Ez általában kiterjed a vékonybél működésével, az epehólyaggal és epevezetékkel, valamint a hasnyálmiriggyel kapcsolatos jelek és tünetek monitorozására, és szükség esetén további laboratóriumi vizsgálatokra és képalkotó eljárásokra. Bélelzáródás Klinikai vizsgálatokban bélelzáródás eseteit jelentették. Bélelzáródás ismételt jelentkezése esetén a Revestive-kezelés folytatásának szükségességét újra kell értékelni. Folyadék-túlterhelés és elektrolit-egyensúly A folyadék-túlterhelés és a dehidráció elkerülése érdekében a Revestive-vel kezelt betegek esetén a parenteralis folyadékpótlást óvatosan kell módosítani. Az elektrolit-egyensúlyt és folyadékháztartást a kezelés alatt körültekintően kell monitorozni, különösen a kezdeti terápiás válasz és a Revestive-kezelés abbahagyása idején. Folyadék-túlterhelés: A klinikai vizsgálatokban folyadék-túlterhelést figyeltek meg. A folyadék-túlterheléssel kapcsolatos nemkívánatos események leggyakrabban a terápia első 4 hetében jelentkeztek, és idővel csökkentek. A fokozott folyadék-felszívódás miatt a szív- és érrendszeri betegségben pl. szívelégtelenségben szenvedő vagy magas vérnyomásos betegeket folyadék-túlterhelés tekintetében monitorozni kell, főként a terápia indításakor. A betegeknek javasolni kell, hogy hirtelen testtömeg-növekedés, az arc duzzanata, bokaduzzanat és/vagy dyspnoe esetén forduljanak kezelőorvosukhoz. Általánosságban a folyadék-túlterhelés a parenterális táplálási igény megfelelő és időben történő értékelésével megelőzhető. Ezt az értékelést a kezelés első hónapjaiban gyakrabban kell elvégezni. A klinikai vizsgálatokban pangásos szívelégtelenséget figyeltek meg. A cardiovascularis betegség jelentős romlása esetén a Revestive-kezelés folytatásának szükségességét újra kell értékelni. Dehidráció: Az SBS-es betegek hajlamosak a dehidrációra, ami akut veseelégtelenséghez vezethet. Revestive-vel kezelt betegeknél a parenteralis folyadékpótlást óvatosan kell csökkenteni, és nem szabad hirtelen leállítani. A parenteralis folyadékpótlás csökkentését követően értékelni kell a beteg folyadékháztartását, és szükség szerint ennek megfelelően kell módosítani a folyadékpótlást. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek A fokozott felszívódás kockázata miatt a betegeket szorosan monitorozni kell, ha egyidejűleg titrálást igénylő vagy szűk terápiás indexű orális készítményeket szednek (lásd 4.5 pont). Speciális klinikai állapotok A Revestive-et nem vizsgálták egyidejű, súlyos, klinikailag instabil betegségekben (pl. szív- és érrendszeri, légzőrendszeri, vese, fertőző, endokrin, máj vagy központi idegrendszeri) vagy a megelőző öt évben malignus daganatban szenvedő betegek körében (lásd 4.3 pont). A Revestive rendelésekor óvatosan kell eljárni. Májkárosodás Revestive-et nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazás adatai nem jelzik a korlátozott alkalmazás szükségességét. A kezelés abbahagyása A dehidráció kockázata miatt a Revestive-kezelés abbahagyását körültekintően kell végezni. Gyermekek és serdülők Lásd még a felnőttekre vonatkozó általános óvintézkedéseket ebben a pontban. Colorectalis polypok/neoplasia A Revestive-kezelés megkezdése előtt minden gyermeknél és serdülőnél el kell végezni a széklet okkult vér vizsgálatát. Kolonoszkópia/szigmoidoszkópia szükséges, ha a székletben ismeretlen eredetű vér jelenléte igazolódik. A későbbiekben gyermekeknél és serdülőknél évente kell elvégezni a széklet okkult vér vizsgálatát, amíg a Reverstive-et kapják. Egy éves kezelés után, majd a Revestive-vel végzett folyamatos kezelés alatt legalább 5 évente, illetve új keletű vagy ismeretlen eredetű gastroinestinalis vérzés esetén minden gyermeknél és serdülőnél javasolt a kolonoszkópia/szigmoidoszkópia elvégzése. Segédanyagok A Revestive kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Elővigyázatosság szükséges, amikor a Revestine-t olyan személyeknek adják, akik ismerten túlérzékenyek a tetraciklinre (lásd 4.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Revestive kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor klinikai vizsgálatokban ájulás eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Az ilyen események befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A klinikai fejlesztés során vizsgált legmagasabb teduglutid dózis 86 mg/nap volt 8 napig adva. Váratlan szisztémás mellékhatásokat nem észleltek (lásd 4.8 pont). Túladagolás esetén az egészségügyi személyzetnek körültekintően monitoroznia kell a beteget. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Klinikai farmakokinetikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Egy in vitro vizsgálat arra utal, hogy a teduglutid nem gátolja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. A teduglutid farmakodinámiás hatása alapján fennáll az egyidejűleg adott gyógyszerek fokozott felszívódásának kockázata (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A mellékhatások 2 placebokontrollos klinikai vizsgálatból származnak, amelyekben 109 rövidbél-szindrómás beteg legfeljebb 24 hétig kapott napi 0,05 mg/ttkg-os és napi 0,10 mg/ttkg-os teduglutid dózist. A teduglutidot kapó betegek kb. 52%-a tapasztalt mellékhatásokat (a placebót kapó betegek 36%-ával szemben). A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasi fájdalom és feszülés (45%), légúti fertőzések (28%) (beleértve a nasopharyngitist, influenzát, felső légúti fertőzést és alsó légúti fertőzést is), hányinger (26%), reakciók az injekció beadásának helyén (26%), fejfájás (16%) és hányás (14%) volt. A kezelt, sztómás betegek körülbelül 38%-a tapasztalt a sztómával összefüggő gastrointestinalis szövődményeket. Ezen reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. Egy hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatban nem azonosítottak új biztonságossági szignálokat a legfeljebb 30 hónapig 0,05 mg/ttkg/nap teduglutid dózist kapó betegeknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint vannak az alábbiakban felsorolva. A gyakoriságok definíciója: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A forgalomba hoztalt követően észlelt valamennyi mellékhatás dőlt betűkkel szerepel. Gyakoriság Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések légúti fertőzés* influenzaszerű betegség Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek csökkent étvágy folyadék-túlterhelés Pszichiátriai kórképek szorongás insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek pangásos szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek syncope Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi distensio hasi fájdal om hányinger hányás colorectalis polyp colon-stenosis flatulencia bélelzáródás pancreas-vezeték stenosisa pancreatitis† vékonybél-stenosis duodenum polyp ventricularis polyp Máj- és epebetegségek, illetve tünetek cholecystitis akut cholecystitis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók reakció az injekció beadási helyén‡ perifériás ödéma folyadékretentio Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények gastrointestinalis sztóma szövődménye * A következő kifejezéseket tartalmazza: nasopharyngitis, influenza, felső légúti fertőzés és alsó légúti fertőzés. † A következő kifejezéseket tartalmazza: pancreatitis, akut pancreatitis és krónikus pancreatitis. ‡ A következő kifejezéseket tartalmazza: haematoma az injekció beadási helyén, erythema az injekció beadási helyén, fájdalom az injekció beadási helyén, duzzanat az injekció beadási helyén és vérzés az injekció beadási helyén. A kiválasztott mellékhatások leírása Immunogenitás A peptideket tartalmzó gyógyszerek várható immunogenitási tulajdonságaival összhangban a Revestive beadása antitestek képződését indukálhatja. Rövidbél-szindrómás betegekkel végzett két vizsgálatból (egy 6 hónapos, randomizált placebokontrollos vizsgálat, amelyet egy 24 hónapos nyílt elrendezésű vizsgálat követett) származó integrált adatok alapján azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik 0,05 mg/ttkg teduglutidot kaptak naponta egyszer subcutan, az anti-teduglutid antitestképződés 3% (2/60) volt a 3. hónapban, 17% (13/77) a 6. hónapban, 24% (16/67) a 12. hónapban, 33% (11/33) a 24. hónapban és 48% (14/29) a 30. hónapban. III. fázisú vizsgálatokban, melyeket olyan rövidbél-szindrómás betegekkel végeztek, akik legalább 2 éven át kaptak teduglutidot, a betegek 28%-ánál képződtek (a gyártási folyamat során a gazdasejtből visszamaradt) E. coli fehérje elleni antitestek. Az antitestképződés nem járt együtt klinikailag jelentős biztonságossági megfigyelésekkel, csökkent hatásossággal vagy megváltozott Revestive farmakokinetikával. Reakció az injekció beadásának helyén A teduglutiddal kezelt rövidbél-szindrómás betegek 26%-ánál, míg a placebokaron a betegek 5%-ánál jelentkezett reakció az injekció beadásának helyén. A reakciók között szerepelt az injekció beadási helyén jelentkező haematoma, az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír, az injekció beadási helyén jelentkező fájdalom, az injekció beadási helyén jelentkező duzzanat és az injekció beadásának helyén jelentkező vérzés (lásd még 5.3 pont). A reakciók többsége közepes súlyosságú volt, és egyik sem vezetett a gyógyszer alkalmazásának abbahagyásához. C-reaktív protein A C-reaktív protein mérsékelt, 25 mg/l-es emelkedését figyelték meg a teduglutid-kezelés első hét napján, amely folyamatosan csökkent a folytatódó napi injekciókkal. 24 hetes teduglutid-kezelés után a betegek összességében kismértékű, átlagosan kb. 1,5 mg/l-es C-reaktív protein-emelkedést mutattak. Ezek a változások nem társultak egyéb laboratóriumi paraméter eltéréssel vagy klinikai tünettel. A C-reaktív protein átlagos növekedése nem volt klinikailag jelentős mértékű a kiinduláshoz képest a hosszú távú, legfeljebb 30 hónapig tartó teduglutid-kezelés után. Gyermekek és serdülők Két befejezett klinikai vizsgálatba 87 gyermeket és serdülőt (1 éves kortól 17 éves korig) vontak be, és kezeltek teduglutiddal legfeljebb 6 hónapon át. Egy vizsgálati alany sem szakította meg a vizsgálatokat nemkívánatos esemény miatt. A teduglutid biztonságossági profilja (a mellékhatások típusát és gyakoriságát, valamint az immunogenitást is beleértve) gyermekeknél és serdülőknél (1-17 éveseknél) összességében hasonló volt a felnőttekéhez. Három, gyermekek (4 - < 12 hónapos korrigált életkorú) bevonásával végzett, befejezett klinikai vizsgálatban a jelentett biztonságossági profil összhangban volt a korábbi, gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatokban tapasztalt biztonságossági profillal, és új biztonságossági aggály nem merült fel. Korlátozott hosszú távú biztonságossági adatok állnak rendelkezésre gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. 4 hónaposnál fiatalabb gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: a tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX08 Hatásmechanizmus A természetesen előforduló glukagonszerű peptid-2 (GLP-2) a bél L-sejtjei átal szekretált peptid, mely ismerten fokozza az intestinalis és a portalis véráramlást, gátolja a gyomorsav-szekréciót és csökkenti a bélmotilitást. A teduglutid a GLP-2 analógja. Számos nem klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy a teduglutid a villus magasság és crypta mélység fokozása révén elsősegíti a bél regenerálódását és normális növekedését, és ezzel megőrzi a hám integritását. Farmakodinámiás hatások A GLP-2-höz hasonlóan a teduglutid is 33 aminosav hosszúságú, de az N-terminális második helyén az alanin aminosav glicinre van cserélve. A természetesen előforduló GLP-2-höz viszonyítva egyetlen aminosav cseréje a dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV) enzim általi in vivo degradációval szembeni rezisztenciát és hosszabb felezési időt eredményez. A teduglutid fokozza a bél epithelium villus magasságát és crypta mélységét. Preklinikai vizsgálatokból származó eredmények (lásd 4.4 és 5.3 pont) és az intestinalis mucosára gyakorolt trophicus hatásokkal vázolt hatásmechamizmus alapján úgy tűnik, hogy fennáll a vékonybél és/vagy vastagbél neoplasia serkentésének kockázata. Az elvégzett klinikai vizsgálatok sem kizárni, sem megerősíteni nem tudták ezt az emelkedett kockázatot. A vizsgálatok során számos esetben fordult elő jóindulatú colorectalis polyp, azonban a gyakoriság nem volt fokozott a placebóval kezelt betegekhez képest. A kezelés kezdetekor a polypok kolonoszkópiás eltávolításának igényén túlmenően (lásd 4.4 pont) a betegek jellemzői (pl. életkor és fennálló betegségek, polypok korábbi előfordulása) alapján minden betegnél értékelni kell a fokozott megfigyelés szükségességét. Klinikai hatásosság Gyermekek és serdülők 4 - < 12 hónapos gyermekek A bemutatott hatásossági adatok 1 kontrollos és 1 nem kontrollos, 28 hetes fő vizsgálatból, valamint 2, legfeljebb 9 ciklus (ciklusonként 24 hét) teduglutid-kezelést tartalmazó kiterjesztett vizsgálatból származnak. A vizsgálatokban 4 és < 12 hónapos korrigált életkorú csecsemők vettek részt: 10 csecsemő (2 csecsemő 4 és < 6 hónapos kor között, 8 csecsemő 6 és < 12 hónapos kor között) a kontrollos vizsgálatban (5 a teduglutid-kezelést kapó karon és 5 a szokásos kezelésben részesülő karon), 2 csecsemő a nem kontrollos vizsgálatban (mindkettő kezelt). A kontrollos fő vizsgálatból a 10 csecsemő közül 6 fejezte be a vizsgálatot és folytatta a kiterjesztett vizsgálattal (5 kezelt és 1 nem kezelt). A nem kontrollos fő vizsgálatból 2 csecsemő fejezte be a vizsgálatot és folytatta a második kiterjesztett vizsgálattal (mindkettő kezelt). Az ezekben a vizsgálatokban részt vevő csecsemőket napi 0,05 mg/ttkg teduglutiddal kezelték. A fő és a kiterjesztett vizsgálatok korlátozott mintamérete ellenére a parenterális támogatás iránti igény klinikailag jelentős numerikus csökkenését figyelték meg. A kontrollos fő vizsgálat Teljes elhagyás A fő, illetve a kiterjesztett vizsgálat alatt egyetlen alany sem érte el az enterális autonómiát, azaz a parenterális támogatás teljes elhagyását. A parenterális táplálás térfogatának csökkenése A kontrollos fő vizsgálatban, a vizsgálati alanyok naplóadatai alapján 3 (60,0%) teduglutid-kezelést kapó karra besorolt alany és 1 (20,0%) szokásos kezelésben részesülő karra besorolt alany tapasztalt legalább 20%-os csökkenést a parenterális támogatás térfogatában a kezelés végére a vizsgálat kezdetéhez képest (a szokásos kezelésben részesülő karon 2 alany esetében hiányoztak az adatok). A teduglutid-kezelést kapó kar alanyainál a parenterális támogatás térfogatában a vizsgálat kezdetéhez képest a kezelés végére bekövetkezett átlagos változás napi -21,5 (± 28,91) ml/ttkg (-24,8%) volt. A szokásos kezelésben részesülő kar alanyainál a parenterális támogatás térfogatában a vizsgálat kezdetéhez képest a kezelés végére bekövetkezett átlagos változás napi -9,5 (± 7,50) ml/ttkg (-16,8%) volt. A parenterális táplálással bevitt kalória csökkenése A kontrollos fő vizsgálatban, a vizsgálati alanyok naplóadatai alapján a vizsgálat kezdetéhez képest a parenterális támogatással bevitt kalóriamennyiségben a kezelés végére bekövetkezett átlagos százalékos változás -27,0% (± 29,47) volt a teduglutid-kezelést kapó kar alanyainál és -13,7% (± 21,87) volt a szokásos kezelésben részesülő kar alanyainál. Az infúzió idejének csökkenése A kontrollos fő vizsgálatban, a teduglutid-kezelést kapó kar alanyainál a parenterális támogatás naplózott infúziós idejében a vizsgálat kezdetéhez képest a kezelés végére bekövetkezett változás -3,1 (± 3,31) óra/nap (-28,9%) és -1,9 (± 2,01) nap/hét (-28,5%) volt. A szokásos kezelésben részesülő kar alanyainál a parenterális támogatás naplózott infúziós idejében a vizsgálat kezdetéhez képest a kezelés végére bekövetkezett változás -0,3 (± 0,63) óra/nap (-1,9%) volt, és nem volt változás a parenterális támogatás infúziós idejének heti napjaiban. A nem kontrollos fő vizsgálat Teljes elhagyás Egyetlen csecsemő sem érte el a teljes elhagyást. A parenterális táplálás térfogatának csökkenése A vizsgálatba bevont és a vizsgálatot befejező 2 csecsemő közül 1 csecsemőnél a parenterális támogatás térfogatának ? 20%-os csökkenését figyelték meg a teduglutid-kezelés során. A parenterális támogatás térfogatában a vizsgálat kezdetéhez képest a kezelés végére bekövetkezett változás napi -26,2 ± 13,61 ml/ttkg (-26,7%) volt. A parenterális táplálással bevitt kalória csökkenése A csecsemőknél a vizsgálat kezdetéhez képest a parenterális támogatással bevitt kalóriamennyiségben a kezelés végére bekövetkezett átlagos változás -13,8 (± 3,17) kcal/ttkg/nap (-25,7%) volt. Az infúzió idejének csökkenése A vizsgálat során a 2 csecsemőnél nem történt változás a parenterális támogatás alkalmazásának napi átlagos időtartamában. 1 év és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők A bemutatott hatásossági adatok 2 kontrollos, legfeljebb 24 hétig tartó gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatból származnak. A vizsgálatokba 101 beteget vontak be a következő korcsoportokban: 5, 1-2 éves kor közötti beteg, 56, 2-től 6 évesnél fiatalabb beteg, 32, 6-tól 12 évesnél fiatalabb beteg, 7, 12-től 17 évesnél fiatalabb beteg és 1, 17-től 18 évesnél fiatalabb beteg. A korlátozott mintaméret ellenére, amely nem tett lehetővé jelentős statisztikai összehasonlításokat, parenterális támogatási igény klinikailag jelentős numerikus csökkenése volt megfigyelhető az összes korcsoportban. A teduglutidot egy 12 hetes, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során tanulmányozták 42, 1-14 éves, rövidbél-szindrómában szenvedő gyermek és serdülő vizsgálati alany bevonásával, akik parenterális táplálásra szorultak. A vizsgálat célkitűzései közé tartozott a teduglutid biztonságosságának, tolerálhatóságának, valamint hatásosságának értékelése a szokásos ellátáshoz képest. A teduglutid háromféle (3) dózisát, a napi 0,0125 mg/ttkg-os (n = 8), napi 0,025 mg/ttkg-os (n = 14) és napi 0,05 mg/ttkg-os (n = 15) dózisát vizsgálták 12 héten át. Öt (5) vizsgálati alanyt vontak be a szokásos ellátásban részesülő kohorszba. Teljes elhagyás Három, a teduglutid ajánlott dózisát alkalmazó vizsgálati alanynál (3/15, 20%) sikerült elhagyni a parenterális táplálást a 12. hétre. Közülük 2 betegnél 4 hetes kimosási időszakot követően újra kellett kezdeni a szupportív parenterális táplálást. A parenterális táplálás térfogatának csökkenése Az orvos által rendelt táplálás adatai alapján a beválasztás szerinti (ITT) populációban a 12. héten -2,57 (± 3,56) l/hét volt a parenterális táplálás térfogatában a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos változás, ami -39,11%-os (± 40,79) átlagos csökkenésnek felel meg, szemben a szokásos ellátásban részesülő kohorszban tapasztalt 0,43 (± 0,75) l/héttel, ami 7,38%-os (± 12,76) növekedésnek felel meg. A 16. héten (a kezelés vége után 4 héttel) a parenterális táplálás térfogatában bekövetkezett csökkenés továbbra is egyértelmű, de a 12. héten megfigyeltnél kisebb mértékű volt a teduglutid további alkalmazása mellett (-31,80%-os [± 39,26] átlagos csökkenés, szemben a szokásos ellátásban részesülő kohorszban megfigyelt 3,92%-os [±16,62] növekedéssel). A parenterális táplálással bevitt kalória csökkenése Az orvos által rendelt táplálás adatai alapján az ITT populációban a 12. héten -35,11% (± 53,04) volt a parenterális táplálással elfogyasztott kalóriamennyiségben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos változás. Ugyanez a változás a szokásos kezelésben részesülő kohorszban 4,31% (± 5,36) volt. A 16. héten folytatódott a parenterális táplálással elfogyasztott kalóriamennyiség csökkenése a vizsgálat kezdetéhez képest, az átlagos százalékos változás -39,15% (± 39,08) volt a szokásos kezelésben részesülő kohorszban tapasztalt -0,87%-os (± 9,25) változáshoz képest. Az enterális táplálás volumenének és az enterális kalóriabevitelnek a növekedése A felírási adatok alapján az ITT populációban a 12. héten 25,82% (± 41,59) volt az enterális táplálás volumenében a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos százalékos változás, szemben a szokásos ellátásban részesülő kohorsz 53,65%-os (±57,01) értékével. Az enterális kalóriabevitelben bekövetkezett, megfelelő növekedés 58,80% (±64,20) volt, szemben a szokásos ellátásban részesülő kohorsz 57,02%-os (±55,25) értékével. Az infúzió idejének csökkenése Az orvos által rendelt táplálás adatai alapján az ITT populációban a 12. héten a parenterális táplálástól mentes napok száma heti -1,36 (± 2,37) nap volt, ami -24,49% (± 42,46) nap/hét csökkenésnek felel meg. A szokásos ellátásban részesülő kohorszban nem volt változás a vizsgálat kezdetéhez képest. Az ajánlott teduglutid dózis mellett négy vizsgálati alanynál (26,7%) sikerült legalább háromnapos csökkenést elérni azoknak a napoknak a számában, amikor parenterális táplálásra szorultak. A vizsgálati alanyok naplóadatai alapján a 12. héten a vizsgálat kezdetéhez képest a napi óraszámban átlagosan 35,55%-os (± 35,23) csökkenést tapasztaltak a vizsgálati alanyoknál, ami a parenterális táplálás alkalmazásának napi óraszámában bekövetkezett napi -4,18 (± 4,08) órás csökkenésnek felel meg, míg a szokásos ellátásban részesülő kohorszban ugyanezen időpontban minimális változást mutattak a vizsgálati alanyok ebben a paraméterben. Végeztek egy további 24 hetes, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatot 59, 1-17 éves, parenteralis támogatásra szoruló gyermek és serdülő vizsgálati alany bevonásával. A vizsgálat célja a teduglutid biztonságosságának/tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és hatásosságának értékelése volt. A teduglutid két dózisát vizsgálták: napi 0,025 mg/ttkg (n = 24) és napi 0,05 mg/ttkg (n = 26). 9 vizsgálati alanyt vontak be a szokásos kezelésben részesülő karra. A randomizáció során életkor szerinti rétegzést alkalmaztak a dóziscsoportokban. Az alábbi eredmények a kezelésbe bevont (intent-to-treat, ITT) populációban a napi 0,05 mg/ttkg-os ajánlott dózis alkalmazása mellett kapott adatokat tükrözik. Teljes elhagyás A 0,05 mg/ttkg-os csoportban három (3) gyermek vizsgálati alany érte el az enterális autonómiát, mint kiegészítő végpontot a 24. hétre. A parenterális táplálás térfogatának csökkenése A vizsgálati alanyok naplóadatai alapján 18 (69,2%) vizsgálati alanynál sikerült elérni az elsődleges végpontot, vagyis a kezelés végére a parenterális táplálás/iv. térfogat ? 20%-os csökkenését a vizsgálat kezdetéhez képest, míg a szokásos kezelésben részesülő karon 1 (11,1%) vizsgálati alanynál sikerült elérni ezt a végpontot. A parenterális táplálás térfogatában a vizsgálat kezdetéhez képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos változás a vizsgálati alanyok naplóadatai alapján napi -23,30 (± 17,50) ml/ttkg volt, ami -41,57%-nak (± 28,90) felel meg. A szokásos kezelésben részesülő karon napi -6,03 (± 4,5) ml/ttkg volt az átlagos változás (ami -10,21%-nak [± 13,59] felel meg). Az infúzió idejének csökkenése A napi 0,05 mg/ttkg-os dózisban részesülő karon napi -3,03 (± 3,84) órás csökkenés következett be az infúzió idejében a 24. hétre, ami -26,09% (± 36,14) százalékos változásnak felel meg. A szokásos kezelésben részesülő kohorszban a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett változás napi -0,21 (± 0,69) óra (-1,75% [± 5,89]) volt. A parenterális táplálás egy hét alatti napjainak számában a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos csökkenés a vizsgálati alanyok naplóadatai alapján heti -1,34 (± 2,24) nap volt, ami -21,33% (± 34,09) százalékos csökkenésnek felel meg. A szokásos kezelésben részesülő karon az egy hét alatti parenterális táplálás/iv. infúziós napok számában nem volt csökkenés. Felnőttek A teduglutidot 17, rövidbél-szindrómás betegnél vizsgálták. Egy 21 napos, nyílt, többcentrumú, dóziskereső vizsgálatban a betegeket 5 kezelési csoportba osztották, napi egyszeri 0,03, 0,10, illetve 0,15 mg/ttkg vagy napi kétszeri 0,05, illetve 0,075 mg/ttkg teduglutidot alkalmazva. A kezelés kb. 750-1000 ml/napos, fokozott bélnedvfelszívódást eredményezett a makroelemek és elektrolitok felszívódásának javulásával, a sztómán át és a széklettel ürülő folyadék csökkenésével, a makroelemek csökkent kiválasztódásával, és a bélhám kulcsfontosságú szerkezeti és működési adaptációjának fokozódásával. A szerkezeti adaptációk átmeneti jellegűek voltak és a kezelés megszüntetését követő három héten belül visszatértek az eredeti szintre. Parenterális táplálást igénylő, rövidbél-szindrómás betegek körében végzett pivotális, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 43 beteget randomizáltak napi 0,05 mg/ttkg-os teduglutid dózisra, és 43 beteget placebóra, legfeljebb 24 hétig. A teduglutiddal kezelt betegek közül a 20. és 24. héten 20-100%-os parenterális táplálás csökkenést elérők aránya statisztikailag szignifikánsan különbözött a placebótól (27/43 egyén, 62,8% vs. 13/43 egyén, 30,2%, p = 0,002). A 24. héten a teduglutid-kezelés 4,4 l/hetes parenterális táplálási igény csökkenést (a kezelés előtti 12,9 l-es értékről kiindulva) eredményezett szemben a placebo 2,3 l/hetes értékével (a kezelés előtti 13,2 l-es értékről kiindulva). Huszonegy (21), teduglutiddal kezelt beteg (48,8%) versus 9 placebót kapó beteg (20,9%) ért el legalább egynapos csökkenést a parenterális táplálás alkalmazásában (p = 0,008). A placebokontrollos vizsgálatot befejező betegek kilencvenhét százaléka (97%) (a teduglutiddal kezelt 39 betegből 37) lépett be a hosszú távú kiterjesztett vizsgálatba, ahol minden beteg napi 0,05 mg/ttkg Revestive-et kapott, legfeljebb még további 2 évig. Összesen 88 beteg vett részt ebben a kiterjesztett vizsgálatban, 39-et placebóval kezeltek, míg 12-t beválasztottak, de nem randomizáltak a korábbi vizsgálatban. A 88 betegből 65 fejezte be a kiterjesztett vizsgálatot. Az összes, teduglutidot kapó csoportban a parenterális táplálás mennyiségének csökkenése, a heti parenterális táplálás nélküli napok számának növekedése és a parenterális támogatás elhagyhatósága tekintetében továbbra is igazolódott a jobb, legalább 2,5 évig tartó kezelésre adott válasz. A pivotális vizsgálatból a kiterjesztett vizsgálatba belépett 43 teduglutiddal kezelt betegből 30 fejezte be az összesen 30 hónapig tartó kezelést. Ezek közül 28 beteg (93%) ért el 20%-os vagy nagyobb parenterális támogatásbeli csökkenést. A kiterjesztett vizsgálatot befejező, a pivotális vizsgálatban reagáló 22 betegből 21 (96%) tartós választ adott a teduglutidra a további 2 éves, folyamatos kezelés után is. A parenterális táplálás átlagos csökkenése (n = 30) 7,55 l/hét volt (65,6%-os csökkenés a vizsgálat megkezdéséhez képest). Tíz (10) beteget választottak le a parenterális támogatásról a 30 hónapos teduglutid-kezelés közben. A betegek még akkor is kapták a teduglutid-kezelést, amikor többé már nem volt szükség parenterális táplálásra. Ennek a 10 betegnek 1,2-15,5 évig volt szüksége szupportív parenterális táplálásra, és a teduglutid-kezelést megelőzően 3,5 l/hét és 13,4 l/hét közötti szupportív parenterális táplálást igényeltek. A vizsgálat végén a 30, vizsgálatot befejező beteg közül 21 (70%) ért el heti 1 napos parenterális támogatásbeli csökkenést, 18 (60%) 2 napos csökkenést és 18 (60%) 3 napos csökkenést. A 39, placebót kapó vizsgálati alany közül 29 fejezett be 24 hónapig tartó teduglutid-kezelést. A parenterális táplálás átlagos csökkenése 3,11 l/hét volt (további 28,3% csökkenés). A 29, vizsgálatot befejező beteg közül tizenhat (16, 55,2%) ért el 20%-os vagy nagyobb parenterális táplálásbeli csökkenést. A vizsgálat végén 14 (48,3%) ért el heti 1 napos parenterális táplálásbeli csökkenést, 7 (24,1%) 2 napos csökkenést és 5 (17,2%) 3 napos csökkenést. Két (2) vizsgálati alanynál hagyták el a parenterális támogatást, miközben teduglutidot kapott. A pivotális vizsgálatba nem randomizált 12 vizsgálati alanyból 6 fejezte be a 24 hónapig tartó, teduglutid-kezelést. A parenterális táplálás átlagos csökkenése 4,0 l/hét volt (39,4%-os csökkenés a kiinduláshoz képest - azaz a kiterjesztett vizsgálat kezdetéhez képest), és a 6, vizsgálatot befejező alanyból 4 (66,7%) ért el 20%-os vagy nagyobb csökkenést a parenterális támogatásban. A vizsgálat végén 3 (50%) ért el heti 1 napos parenterális táplálásbeli csökkenést, 2 (33%) 2 napos csökkenést és 2 (33%) 3 napos csökkenést. Egy betegnél hagyták el a parenterális támogatást, miközben teduglutidot kapott. Egy másik, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos, parenterális táplálásra szoruló rövidbél-szindrómás betegek körében végzett vizsgálatban a betegek legfeljebb 24 hétig kaptak napi 0,05 mg/ttkg-os (n=35) vagy 0,10 mg/ttkg-os (n=32) teduglutid dózist, illetve placebót (n=16). A vizsgálati eredmények elsődleges hatásossági elemzése nem mutatott statisztikailag jelentős különbséget a napi 0,10 mg/ttkg-os teduglutid-csoport és a placebó között, bár az ajánlott napi 0,05 mg/ttkg-os teduglutid dózisban részesülő, legalább 20%-os parenterális tápláláscsökkenést elérő betegek aránya a 20. és 24. héten statisztikailag különbözött a placebótól (46% versus 6,3%, p<0,01). A 24. héten a teduglutid-kezelés a parenterális táplálási igény 2,5 l/hetes csökkenését eredményezte (a kezelés előtti 9,6 l-es értékről kiindulva) szemben a placebó 0,9 l/hetes értékével (a kezelés előtti 10,7 l-es értékről kiindulva). A teduglutid-kezelés a felszívódást végző hám növekedését indukálta, jelentősen megnövelve a villus magasságát a vékonybélben. Hatvanöt (65) beteg lépett be egy további, legfeljebb 28 hetes kezelésből álló követéses rövidbél-szindrómás vizsgálatba. A teduglutiddal kezelt betegek a teljes kiterjesztési fázis alatt korábban kijelölt dózisukat kapták, míg a placebót kapó betegeket vagy napi 0,05 vagy 0,10 mg/ttkgos aktív kezelésre randomizálták. A kezdeti vizsgálat 20. és 24. hetében legalább 20%-os csökkenést elérő betegek 75%-ánál fennmaradt ez a teduglutidra adott válasz a legfeljebb 1 éves folyamatos kezelést követően. Az egyéves folyamatos teduglutid-kezelés után a heti parenterális táplálék térfogatának átlagos csökkenése 4,9 l/hét volt (52%-os csökkenés a kiinduláshoz képest). Két (2), az ajánlott teduglutid dózist kapó betegnél hagyták abba a parenterális táplálást a 24. hétig. További egy betegnél a követéses vizsgálatban állították le a parenterális táplálást. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Revestive vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a rövidbél-szindróma kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A teduglutid gyorsan felszívódott a subcutan injektálás helyéről, a maximális plazmaszintek kb. 3-5 órával a dózis beadása után jelentkeztek minden dózisszintnél. A subcutan teduglutid abszolút biohasznosulása magas (88%). Ismétlődő subcutan adagolást követően teduglutid-akkumulációt nem figyeltek meg. Eloszlás Rövidbél-szindrómás betegeknél subcutan alkalmazást követően a teduglutid látszólagos megoszlási térfogata 26 liter. Biotranszformáció A teduglutid metabolizmusa nem teljesen ismert. Mivel a teduglutid egy peptid, valószínű, hogy a fehérje-metabolizmus fő mechanizmusát követi. Elimináció A teduglutid terminális felezési ideje kb. 2 óra. Intravénás alkalmazást követően a teduglutid plazma clearance-e kb. 127 ml/óra/ttkg volt, amely azonos a glomerulusfiltrációs rátával (GFR). A renalis eliminációt egy vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat is megerősítette. Ismétlődő subcutan adagolást követően teduglutid-akkumulációt nem figyeltek meg. Dózis linearitás Legfeljebb 20 mg-os, egyszeri és ismétlődő, subcutan dózisokig a teduglutid abszorpciójának sebessége és mértéke dózisarányos. Farmakokinetika alcsoportokban Gyermekek és serdülők Subcutan alkalmazást követően a populációs farmakokinetikai modellezéssel a teduglutid Cmax-értéke - mely a hatásossági válasz mértékét meghatározza - hasonlónak bizonyult az egyes korcsoportokban (az életkorral korrigált 4 hónapos és betöltött 18. életév közötti életkorban), a populációtól napi 0,05 mg/ttkg subcutan adott teglutid alkalmazását követően gyűjtött PK minták alapján. 4 hónap és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél azonban alacsonyabb expozíciót (AUC) és rövidebb felezési időt tapasztaltak, mint felnőtteknél. A teduglutid farmakokinetikai profilja ebben a gyermekgyógyászati populációban a clearance és az eloszlási térfogat alapján értékelve különbözött a felnőtteknél megfigyelt, testtömegre korrigált profiltól. Konkrétan a clearance 4 hónapos kortól a felnőttkor felé haladva az életkorral csökken. Közepesen súlyos, súlyos vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disesae, ESRD) szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Nem Klinikailag releváns különbségeket nem figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban. Idősek Egy I. fázisú vizsgálatban nem mutattak ki különbséget a teduglutid farmakokinetikájában 65 évesnél fiatalabb, illetve idősebb egészséges egyéneknél. 75 éves vagy idősebb egyének körében a tapasztalatok korlátozottak. Májkárosodás Egy I. fázisú vizsgálatban a májkárosodásnak a teduglutid farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték 20 mg teduglutid subcutan alkalmazását követően. Egyszeri 20 mg-os, subcutan dózisokat követően a teduglutid maximális expozíciója és expozíciójának összesített mértéke kisebb volt (10-15%) közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő egyéneknél, mint a megfelelő egészséges kontrollokban mérhető. Vesekárosodás Egy I. fázisú vizsgálatban a vesekárosodásnak a teduglutid farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték 10 mg teduglutid subcutan alkalmazását követően. A teduglutid elsődleges farmakokinetikai paraméterei a végstádiumú vesekárosodásig progrediáló és azt magába foglaló vesekárosodás esetén 2,6-es (AUCinf), illetve 2,1 (Cmax) szorzóval növekedtek egészséges egyénekhez képest. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Szubkrónikus és krónikus toxicitási vizsgálatokban az epehólyag, az epevezeték és a hasnyálmirigy-vezeték hyperplasiáját figyelték meg. Ezen megfigyelések potenciális összefüggésben voltak a teduglutid várt farmakológiájával, és a krónikus adagolás utáni 8-13 hetes felépülési időszakban változó mértékben reverzibilisek voltak. Reakciók az injekció beadásának helyén Preklinikai vizsgálatokban súlyos granulomatosus gyulladásokat észleltek az injekció beadásának helyével összefüggésben. Karcinogenitás/mutagenitás A teduglutid negatívnak bizonyult a genotoxicitási vizsgálatok standard sorozatában. Egy patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban a kezeléssel összefüggő, jóindulatú neoplazmák között szerepeltek az epevezeték epithelium daganatai hímeknél, olyan teduglutid plazmaszinteknél, mint amit betegeknél az ajánlott napi dózis kb. 32-szeresének és 155-szörösének alkalmazásakor kapnak. A jejunalis mucosa adenómáit figyelték meg 50-ből 1 és 50-ből 5 hímnél, olyan teduglutid plazmaszinteknél, mint amit betegeknél az ajánlott napi dózis kb. 10-szeresének és 155-szörösének alkalmazásakor kapnak. Továbbá jejunalis adenocarcinomát figyeltek meg hím patkánynál a legkisebb vizsgált dózist alkalmazva (az állat:humán plazmaexpozíciós sáv kb. 10szeres). Reproduktív és fejlődéstoxicitás A teduglutidot értékelő reproduktív és fejlődéstoxicitási vizsgálatokat patkányokkal és nyulakkal végezték el napi 0, 2, 10 és 50 mg/ttkg-os subcutan dózisokkal. A fertilitást és embrio-foetalis fejlődést értékelő vizsgálatokban a teduglutid nem járt a reproduktív képességekre, az anyai, az in utero vagy a fejlődési paraméterekre gyakorolt hatással. Farmakokinetikai adatok igazolták, hogy a teduglutid-expozíció nyúl magzatoknál és szoptatott patkány kölyköknél nagyon alacsony. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Por 5 mg teduglutidot tartalmazó 3 ml-es gumidugós (brómbutil) injekciós üveg (üveg). Oldószer 0,5 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő (üveg) dugattyúval (brómbutil). 1 db port tartalmazó injekciós üvegből és 1 db előretöltött fecskendőből, vagy 28 db port tartalmazó injekciós üvegből és 28 db előretöltött fecskendőből álló kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az egy dózis beadásához szükséges injekciós üvegek száma meghatározásának a beteg egyedi testtömegén és az ajánlott, 0,05 mg/ttkg/nap-os dózison kell alapulnia. Az orvosnak minden egyes kontrollvizsgálat alkalmával meg kell mérnie a beteg testtömegét, meg kell állapítania a következő vizitig beadandó napi dózist, és ennek megfelelően tájékoztatnia kell a beteget. A testtömegkilogrammonként ajánlott dózis alapján beadandó injekciós térfogatot tartalmazó táblázatok gyermekekre és felnőttekre vonatkozóan egyaránt a 4.2 pontban vannak megadva. Az előretöltött fecskendőt össze kell szerelni a feloldáshoz szükséges injekciós tűvel. Majd az injekciós üvegben lévő port az előretöltött fecskendőben lévő oldószer hozzáadásával fel kell oldani. Az injekciós üveget nem szabad felrázni, de a tenyerek között lehet görgetni és finoman egyszer felfordítani. Ha az injekciós üvegben tiszta, színtelen oldat képződött, az oldatot 0,02 ml-es vagy annál kisebb beosztású 1 ml-es injekciós fecskendőbe (vagy gyermekgyógyászati alkalmazás esetén 0,5 ml-es vagy kisebb injekciós fecskendőbe) (nem része a csomagolásnak) fel kell szívni. Ha két injekciós üvegre van szükség, a második injekciós üveg esetén az eljárást meg kell ismételni, és a további oldatmennyiséget az első injekciós üveg oldatát tartalmazó injekciós fecskendőbe kell felszívni. A milliliterben előírt dózison felüli mennyiséget ki kell nyomni, és ki kell önteni. Az oldatot a has egy megtisztított területére vagy ha ez nem lehetséges, a combba (lásd 4.2 pont az alkalmazás módja) kell subcutan beadni, egy subcutan injekcióhoz való vékony tűvel. A Revestive feloldására és az injekció beadására vonatkozó részletes utasítások megtalálhatók a betegtájékoztatóban. Ha az oldat zavaros vagy szilárd részecskéket tartalmaz, nem szabad felhasználni. Kizárólag egyszeri használatra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Minden injekciós tűt és fecskendőt éles eszközök eldobására szolgáló hulladékgyűjtőbe kell tenni. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 4 év. Feloldott készítmény 25 °C-on tárolva, kémiai és fizikai stabilitását 3 órán át igazoltan megőrzi. Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni, kivéve, ha a feloldás módja kizárja a mikrobiális kontamináció kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felbontás utáni tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó felelős, és a tárolás ideje 2 °C - 8 °C-on általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a feloldás szabályozott és ellenőrzött aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50 - 58 Baggot Street Lower Dublin 2, D02 HW68 Írország medinfoEMEA@takeda.com 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/12/787/001 EU/1/12/787/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. augusztus 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. június 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Revestive terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Revestive alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a teduglutid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Patkánynál a tej átlagos teduglutid-koncentrációja alacsonyabb volt az anyai plazmakoncentráció 3%-ánál 25 mg/ttkg egyszeri, subcutan injekciója után. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Revestive alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a szoptatás során. Termékenység A teduglutid humán fertilitásra gyakorolt hatásai tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatokból származó adatok nem igazoltak semmilyen fertilitás-csökkenést. | 
