Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Halvány barnás-ibolya színű, kerek, mindkét oldalán domború tabletta egyik oldalán bemetszéssel ellátva. A tabletta átmérője kb. 9 mm. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAlkaloid-int, d.o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg lizinoprilt (lizinopril-dihidrát formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát kukoricakeményítő hidegen duzzadó kukoricakeményítő povidon magnézium-sztearát barna vas-oxid szinezék (E172) (fekete vas-oxidot és vörös vas-oxidot tartalmaz). Javallat4.1 Terápiás javallatok Enyhe-közepesen súlyos hypertonia kezelése olyan betegeknél, akiknek az állapota stabil az egyes hatóanyagok külön-külön történő, ugyanilyen arányú alkalmazásával. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek A szokásos dózis: naponta egyszer 1 tabletta. Ha szükséges, naponta egyszer 2 tablettára emelhető. Adagolás veseelégtelenség esetén: beszűkült vesefunkció esetén a tiazidok nem megfelelő diuretikumok, és 30 ml/perc vagy ez alatti kreatinin-clearance érték (vagyis közepesen súlyos - súlyos veseelégtelenség) esetén hatástalanok. A Skopryl plus veseelégtelenségben szenvedő betegnél nem alkalmazható a kezelés megkezdésére. Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearence 30 ml/perc és 80 ml/perc között van, a Skopryl plus alkalmazható, de csak az egyes hatóanyagok dózisának külön-külön történő beállítása után. Korábbi diuretikus kezelés: A Skopryl plus kezdő dózisát követően szimptómás hypotonia léphet fel: ez nagyobb valószínűséggel jelentkezik korábbi diuretikus kezelés következtében fellépő volumenhiányban és/vagy sóhiányban szenvedő betegeknél. A diuretikus kezelést a 2,5 mg-os lizinopril-monoterápia megkezdése előtt lehetőség szerint 2-3 napra le kell állítani. Alkalmazás időseknél A lizinopril egyformán hatásos volt időskorú (65 éves és idősebb) és fiatalabb hypertoniás betegeknél. Idős, hypertoniás betegek estében a lizinopril-monoterápia mind a hidroklorotiazid-, mind az atenolol-monoterápiával azonos mértékben bizonyult hatásosnak a diastolés vérnyomás csökkentésében. Klinikai vizsgálatokban az életkor nem befolyásolta a lizinopril tolerálhatóságát. Klinikai vizsgálatokban az egyidejűleg adott lizinopril és hidroklorotiazid hatásossága és tolerálhatósága hasonló volt mind az időskorú, mind a fiatalabb hypertoniás betegeknél. Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél A Skopryl plus nem javasolt gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * Lizinoprillel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy bármely más angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlóval szembeni túlérzékenység. * Hidroklorotiaziddal vagy bármely más szulfonamid-származék gyógyszerrel szembeni túlérzékenység. * Korábbi ACE-gátló kezeléshez kapcsolódó angiooedema a kórelőzményben. * Hereditaer vagy idiopathiás angiooedema. * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc). * Anuria vagy hyperkalaemia. * Súlyos májkárosodás. * A Skopryl plus egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). * Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Skopryl plus-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Tüneteket okozó hypotonia Tüneteket okozó hypotonia ritkán észlelhető a szövődménymentes hypertoniás betegeknél, ugyanakkor fokozódik az előfordulási valószínűsége volumenhiány esetén, amely például diuretikus terápia, sószegény diéta, dialízis, hasmenés vagy hányás következtében, illetve súlyos renin-dependens hypertoniában szenvedő betegeknél alakulhat ki (lásd 4.5 és 4.8 pont). Ilyen betegeknél szükség van a szérumelektrolitok rendszeres időközönkénti meghatározására. A szimptómás hypotonia fokozott kockázatának kitett betegeknél a kezelés megkezdését és a dózis módosítását szoros orvosi felügyelet mellett kell végezni. Különösen megfontoltan kell eljárni, ha a gyógyszert ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegnek adják, mert a vérnyomás túlzott csökkenése myocardiális infarctust vagy agyi vascularis katasztrófát eredményezhet. Ha hypotonia lép fel, a beteget hanyatt kell fektetni, és ha szükséges, fiziológiás sóoldatot kell kapnia intravénás infúzióban. Az átmeneti hypotonia nem jelenti a további adagolás ellenjavallatát. A keringő vérvolumen és a vérnyomás rendezése után a kezelés alacsonyabb dózissal folytatható vagy bármelyik hatóanyag alkalmazható monoterápiában. Néhány normál vagy alacsony vérnyomással rendelkező szívelégtelen betegnél a lizinopril használata során a szisztémás vérnyomás további csökkenése következhet be. Ez a hatás várható, és általában nem teszi szükségessé a kezelés abbahagyását. Ha a hypotonia tünetei is megjelennek, akkor dóziscsökkentésre vagy a lizinopril-hidroklorotiazid-kezelés felfüggesztésére lehet szükség. Aorta- és mitrális billentyű stenosis / hypertrophiás cardiomyopathia Mint más ACE-gátlókat, a lizinoprilt is körültekintően kell alkalmazni mitrális stenosisban vagy bal kamrai kiáramlási obstrukcióval járó elváltozások, pl. aorta stenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia esetén. Károsodott veseműködés Beszűkült vesefunkció esetén a tiazidok nem megfelelő diuretikumok, és 30 ml/perc vagy ez alatti kreatinin-clearance értékek esetén (közepesen súlyos - súlyos veseelégtelenségnek felel meg) hatástalanok. A lizinopril/hidroklorotiazid nem adható veseelégtelenségben szenvedő betegnek (kreatinin-clearance 80 ml/perc vagy kevesebb), amíg az egyes hatóanyagok külön-külön történő titrálása nem igazolta a kombinált tablettában lévő dózisok szükségességét. Szívelégtelen betegeknél az ACE-gátló kezelés megkezdését követően bekövetkező hypotonia a vesefunkció további romlásához vezethet. Ilyen esetekben beszámoltak akut, általában reverzíbilis veseelégtelenségről. Egyes betegeknél, akik bilaterális arteria renalis stenosisban vagy szoliter vese artériájának stenosisában szenvedtek, és angiotenzin-konvertáló enzim gátló kezelést kaptak, vér karbamid-nitrogén szint és szérum kreatininszint emelkedést figyeltek meg, amely a kezelés leállítása után általában rendeződött. Ez különösen veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fordul elő nagy valószínűséggel. Renovascularis hypertonia egyidejű jelenléte esetén fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség veszélye. Ezeknél a betegeknél a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett, alacsony dózisokkal kell elkezdeni, és a dózist óvatosan kell titrálni. Mivel a diuretikus kezelés a fentieket súlyosbíthatja, a lizinopril/hidroklorotiazid-kezelés első heteiben ellenőrizni kell a vesefunkciót. Néhány hypertoniás betegnél renovascularis betegség fennállásának jele nélkül is észlelték a vér urea- és szérum kreatinin-szint általában kismértékű és átmeneti emelkedését, ha a lizinoprilt diuretikummal együtt adták. Ha ez fellép a lizinopril/hidroklorotiazid-terápia alatt, le kell állítani a kombináció alkalmazását. Ennek bekövetkezése korábban fennálló vesekárosodásban szenvedő betegeknél valószínűbb. Lehetséges esetleg a terápia újrakezdése csökkentett dózissal, vagy bármelyik hatóanyag megfelelő monoterápiában történő alkalmazásával. Korábbi diuretikus kezelés A diuretikus kezelést a lizinopril/hidroklorotiazid-kezelés megkezdése előtt 2-3 napra le kell állítani. Ha ez nem lehetséges, a kezelést önmagában adott lizinoprillel kell megkezdeni, 5 mg-os adagban. Vesetranszplantáció A gyógyszer nem alkalmazható, mivel a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegekkel kapcsolatosan nincs tapasztalat. Anaphylactoid reakciók hemodializált betegeknél A lizinopril/hidroklorotiazid alkalmazása veseelégtelenség miatti dialízisre szoruló betegek esetében nem javasolt. Anaphylactoid reakció jelentkezéséről számoltak be olyan betegeknél, akiknél bizonyos haemodialysis kezelés (például AN 69 high-flux membránok alkalmazása vagy dextrán-szulfáttal végzett alacsony denzitású lipoprotein [LDL]-aferezis) és ACE-gátló kezelés egyidejű alkalmazására került sor. Ezeknél a betegeknél megfontolandó más típusú dializáló membrán használata, vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása. Anaphylactoid reakciók alacsony denzitású lipoprotein (LDL) aferezis során Ritka esetekben a dextrán-szulfáttal végzett alacsony denzitású lipoprotein (LDL)-aferezis közben ACE-gátlóval kezelt betegeknél életveszélyes anaphylactoid reakciók fordultak elő. Ezek a reakciók elkerülhetőek voltak, ha az egyes aferezis-kezelések előtt átmenetileg szüneteltették az ACE-gátló adását. Májbetegség A tiazidokat körültekintően kell alkalmazni károsodott májműködésű vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel a folyadék- és elektrolitegyensúlyban bekövetkező csekély változás is kiválthat májkómát (lásd 4.3 pont). Ritkán az ACE-gátlókkal összefüggésben előfordult cholestaticus icterussal vagy hepatitisszel kezdődő, fulmináns nekrózisig fajuló és (olykor) halált okozó tünetegyüttes. A tünetegyüttes kialakulásának mechanizmusa nem tisztázott. A lizinopril/hidroklorotiazid-kezelésben részesülő betegeknek sárgaság kialakulásakor vagy a májenzimek jelentős emelkedése esetén abba kell hagyniuk a lizinopril/hidroklorotiazid szedését, és megfelelő orvosi ellenőrzésben kell részesülniük. Műtét/anaesthesia Nagyobb műtéti beavatkozás vagy hypotoniát okozó gyógyszerekkel végzett műtéti érzéstelenítés alatt a lizinopril blokkolhatja a kompenzatorikus reninfelszabadulás által kiváltott angiotenzin II képződést. A feltehetően ezzel a mechanizmussal létrejött hypotonia volumenpótlással korrigálható. Anyagcsere- és endokrin hatások Az ACE-gátlók és a tiazidok csökkenthetik a glükóztoleranciát. Szükség lehet az antidiabetikumok, köztük az inzulin dózisának módosítására. Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegek esetében az ACE-gátlóval végzett kezelés első hónapjában szorosan monitorozni kell a vércukorszintet. A latens diabetes a tiazidkezelés ideje alatt manifesztálódhat. A tiazid diuretikumokkal végzett kezelés a koleszterin- és trigliceridszintek növekedésével járhat. A tiazidokkal végzett kezelés bizonyos betegeknél hyperuricaemiát és/vagy köszvényt válthat ki. Mindazonáltal, a lizinopril alkalmazása következtében nőhet a vizelet húgysavszintje, és ily módon gyengülhet a hidroklorotiazid szérum húgysavszintet emelő hatása. Elektrolit-egyensúlyzavar Mint minden diuretikummal kezelt betegnél, megfelelő időközönként meg kell határozni a szérumelektrolitok szintjét. A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid, felboríthatják a folyadék- és elektrolitháztartás egyensúlyát (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis alakulhat ki). Az elektrolitegyensúly felbomlásának figyelmeztető jelei a szájszárazság, szomjúságérzés, gyengeség, levertség, álmosság, izomfájdalmak vagy -görcsök, izomgyengeség, alacsony vérnyomás, oliguria, tachycardia és gastrointestinalis zavarok, például émelygés, hányás. Dilúciós hyponatraemia fordulhat elő oedemás betegeknél meleg időjárás esetén. A kloridhiány általában enyhe, és nem igényel kezelést. A tiazidokról bebizonyosodott, hogy fokozzák a vizelettel történő magnéziumürítést, amely hypomagnesaemiát eredményezhet. A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalciumürítést, illetve a szérumkalcium-szint intermittáló és kismértékű emelkedését idézhetik elő. A kifejezett hypercalcaemia lappangó hyperparathyreosis jele lehet. A mellékpajzsmirigy működésére irányuló vizsgálatok elvégzése előtt fel kell függeszteni a tiazidok adását. Szérum káliumszint Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél, diabetes mellitusban és hypoaldosteronismusban szenvedő betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, illetve egyéb olyan készítmények, amelyek növelik a szérum káliumszintjét (pl. heparin, ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). Amennyiben a fenti szerek egyidejű használata indokolt, akkor javasolt a szérum káliumszint rendszeres monitorozása (lásd 4.5 pont). Diabeteses betegek Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegek esetén a glikémiás kontrollt szigorúan monitorozni kell az ACE-gátló kezelés első hónapja során (lásd 4.5 pont). Túlérzékenység/angiooedema Ritka esetekben az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a gégefedő és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókkal, köztük lizinoprillel, kezelt betegeknél. Ez a kezelés folyamán bármikor előfordulhat. Ilyen esetben a lizinoprilt azonnal le kell állítani, megfelelő kezelést és monitorozást kell kezdeni, és a beteg csak a tünetek teljes megszűnését követően bocsátható el. Még olyan esetekben is hosszas megfigyelésre lehet szükség, amikor a duzzanat csak a nyelvre korlátozódik, és nem okoz légzési nehézséget, mivel az antihisztamin- és a kortikoszteroid-kezelés hatása kevésnek bizonyulhat. Nagyon ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek a gége és a nyelv oedemájával járó angiooedema miatt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nyelv, a hangrés vagy a gége érintett, nagy valószínűséggel légúti elzáródás alakul ki, különösen, ha az anamnézisben a légutakat érintő műtét szerepel. Ilyen esetben azonnal sürgősségi kezelést kell kezdeni. Ebbe beletartozhat adrenalin adása és/vagy a légutak szabad átjárhatóságának fenntartása. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani a tünetek teljes és tartós megszűnéséig. ACE-gátlóval kezelt betegeknél nagyon ritkán intestinalis angiooedemáról is beszámoltak, ezért az ACE-gátlót szedő és hasi fájdalommal jelentkező beteg differenciáldiagnózisa során ezt is figyelembe kell venni. ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angio-oedemát fekete bőrű, mint a nem fekete bőrű betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében nem ACE-gátló okozta angiooedema szerepel, fokozott lehet az angiooedema kialakulásának kockázata az ACE-gátló szedése alatt (lásd 4.3 pont). Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a lizinopril/hidroklorotiazid utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A lizinopril/hidrokloritiazid-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Tiazidkezelésben részesülő betegeknél túlérzékenységi reakciók léphetnek fel a kórelőzményben szereplő allergia vagy bronchiális asthma esetén vagy anélkül is. A tiazidok alkalmazásával kapcsolatban a szisztémás lupus erythematosus súlyosbodásáról vagy aktiválódásáról számoltak be. Deszenzitizáció ACE-gátlót kapó betegeknél a (például Hymenoptera-venommal végzett) deszenzitizáló kezelés alatt tartós anaphylactoid reakciók jelentkeztek. Ugyanazoknál a betegeknél ezeket a reakciókat el lehetett kerülni, ha az ACE-gátlót átmenetileg leállították, de ismételten jelentkeztek, ha a gyógyszert véletlenül újra adták. Neutropenia/agranulocytosis Neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia jelentkezését észlelték ACE-gátlókat szedő betegeknél. Normális veseműködésű, és egyéb komplikáló tényezőtől mentes betegeknél neutropenia ritkán jelentkezik. A neutropenia és az agranulocytosis az ACE-gátló leállítását követően megszűnik. A lizinoprilt csak rendkívül óvatosan szabad alkalmazni kollagén érbetegségben szenvedő, immunszuppresszáns kezelés alatt álló, allopurinollal vagy prokainamiddal kezelt betegeknél, illetve ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, különösen ha már eleve veseműködési zavar állt fenn. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek egyes esetekben nem reagáltak az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha a lizinoprilt ilyen betegnek adják, javasolt rendszeresen ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és figyelmeztetni kell a beteget, hogy jelezze, ha bármilyen fertőzésre utaló tünetet észlel. Rassz Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát fekete bőrű, mint a nem fekete bőrű betegeknél. A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a lizinopril is kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást fekete bőrű betegeknél a nem-fekete bőrűekhez képest, valószínűleg az alacsony reninszint fekete bőrű hypertoniás betegek körében észlelhető nagyobb prevalenciája miatt. Köhögés ACE-gátlók alkalmazása kapcsán köhögésről számoltak be. A köhögés jellemzően nem produktív, tartósan fennáll, és a kezelés leállítása után megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögés lehetőségét a köhögés differenciáldiagnózisa során figyelembe kell venni. Lítium A lítium és a lizinopril kombinációja általában nem javasolt (lásd 4.5 pont). Doppingvizsgálat A gyógyszerben található hidroklorotiazid doppingvizsgálat során pozitív analitikai eredményt okozhat. Terhesség ACE-gátló kezelés terhesség alatt nem kezdhető meg. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező beteget más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Ha terhességet állapítanak meg, az ACE-gátlókkal végzett kezelést azonnal abba kell hagyni, és szükség esetén másfajta kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciókat válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik az akut látásélesség-csökkenés vagy szemfájdalom, amelyek általában a gyógyszer szedésének elkezdése után órákon vagy heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma maradandó látásvesztéshez vezethet. Elsődleges kezelésként a gyógyszer szedését minél hamarabb abba kell hagyni. Azonnali orvosi vagy sebészi kezelésre lehet szükség, ha az intraocularis nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat a kórelőzményben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia. Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Skopryl plus adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mint minden vérnyomáscsökkentő készítmény, a Skopryl plus kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ez főleg a kezelés megkezdésekor, a dózis módosításakor vagy alkohollal együtt történő alkalmazáskor jelentkezik, ugyanakkor a hatás függ az egyéni hajlamtól. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés vagy fáradtság előfordulhat. 4.9 Túladagolás A túladagolásáról korlátozott mennyiségű humán adat áll rendelkezésre. Az ACE-gátlók túladagolásával járó tünetek a következők lehetnek: hypotonia, keringési shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. A javasolt kezelés túladagolás esetén fiziológiás nátrium-klorid oldat intravénás infúzióban. Hypotonia fellépése esetén a beteget hanyatt fekvő pozícióba kell helyezni. Amennyiben rendelkezésre áll, angiotenzin II infúzió és/vagy intravénás katekolaminok adása is megfontolandó. Ha a bevétel nemrég történt, akkor a lizinopril eltávolítására irányuló intézkedések (például hánytatás, gyomormosás, adszorbensek és nátrium-szulfát adása) végzendők. A lizinopril haemodialysissel eltávolítható a szisztémás keringésből (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés javasolt. Gyakran ellenőrizni kell a vitális funkciókat, a szérum elektrolitokat és kreatininkoncentrációt. A hidroklorotiazid-túladagolásból eredő további tünetek a diuresis, beszűkült tudatállapot (a kómát is beleértve), görcsrohamok, paresis, arrythmia és veseelégtelenség. A bradycardia, illetve a kiterjedt vagus-reakciók atropin adásával kezelendők. Ha a beteg digitáliszt is kapott, a hypokalaemia súlyosbíthatja az arrythmiát. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Lítium Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása esetén a szérum lítium koncentrációk reverzíbilis emelkedését és toxikus hatásokat észleltek. A tiazid diuretikumok egyidejű adása fokozhatja a lítiumtoxicitás kockázatát és felerősítheti az ACE-gátlók miatt már fokozott lítiumtoxicitást. A lizinopril lítiummal együtt történő alkalmazása ezért nem javasolt, de ha a kombináció feltétlenül szükséges, a szérum lítium-szintet gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes lizinopril/hidroklorotiaziddal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A tiazid diuretikumok káliumvesztő hatását általában gyengíti a lizinopril káliummegtartó hatása. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók, vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum kálium szintjének jelentős növekedését válthatják ki, különösen beszűkült veseműködésű vagy diabetes mellitusban szenvedő betegek esetében. Elővigyázatosság szükséges a lizinopril/hidrokloritiazid egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a lizinopril/hidroklorotiazid együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni (lásd 4.4 pont). Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. ACE-gátlók és ciklosporin egyidejű alkalmazása fokozza a vesekárosodás kockázatát. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Torsades de pointes típusú szívritmuszavart előidéző gyógyszerek Hidroklorotiazid és torsades de pointes típusú szívritmuszavart előidéző gyógyszerek, például bizonyos antiarritmiás gyógyszerek, bizonyos antipszichotikumok és egyéb olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy torsades de pointes típusú szívritmuszavart idéznek elő, óvatosan alkalmazandók együtt, a hypokalaemia kockázata miatt. Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok egyidejű alkalmazása ACE-gátlókkal a vérnyomás további csökkenését eredményezheti (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók/antireumatikumok (NSAID-ok) A NSAID-ok (szelektív COX-2 gátlók, napi 3 g feletti adagban alkalmazott acetilszalicilsav és nem szelektív NSAID-ok) csökkenthetik az ACE-gátlók és a tiazid diuretikumok antihipertenzív és diuretikus hatását. Az NSAID-ok és az ACE-gátlók additív hatást fejtenek ki a szérum káliumszint emelkedésére és a vese-működés romlását eredményezhetik. Ezek a hatások általában reverzíbilisek. Ritkán heveny veseelégtelenség léphet fel, különösen károsodott veseműködésű, például időskorú vagy dehidrált betegek esetében. Arany Nitritoid-reakciókról (értágulat tüneteiről, köztük kipirulás, émelygés, szédülés és potenciálisan nagyon súlyos vérnyomáscsökkenés jelentkezéséről) gyakrabban számoltak be aranyinjekciók (például nátrium-aurotiomalát) alkalmazása után, ACE-gátló kezelésben részesülő betegeknél. Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Egyéb vérnyomáscsökkentők Ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása fokozhatja a lizinopril/hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását. Az egyidejű alkalmazás gliceril-trinitráttal vagy más nitrátokkal, illetve egyéb értágítókkal tovább csökkentheti a vérnyomást. Antidiabetikumok Epidemiológiai vizsgálatok során felmerült, hogy ACE-gátlók és (inzulin, orális) antidiabetikumok egyidejű alkalmazása során fokozódhat a vércukorszint-csökkentő hatás és hypoglykaemia kockázata fenyeget. Úgy tűnt, hogy ez a jelenség nagyobb valószínűséggel lép fel a kombinált kezelés első heteiben, valamint károsodott veseműködésű betegeknél. A lizinoprillal végzett hosszú távú kontrollált klinikai vizsgálatok nem támasztották alá ezeket az adatokat és nem zárják ki a lizinopril diabeteses betegek körében történő alkalmazását. Javasolt azonban ezen betegek monitorozása (Lásd alább az antidiabetikumokra és a tiazid diuretikumokra vonatkozó információkat). Amfotericin B (parenterális adás esetén), karbenoxolon, kortikoszteroidok, kortikotropin (ACTH), bélfalstimuláló hashajtók A hidroklorotiazid súlyosbíthatja az elektrolitzavarokat, különösen a hypokalaemiát. Kalciumsók Tiazid diuretikummal együtt történő alkalmazás esetén a csökkent kiválasztás miatt a szérum kalciumszint emelkedése fordulhat elő. Szívglikozidok A tiazidok által előidézett hypokalaemia a digitálisz-toxicitás fokozott kockázatával jár. Kolesztiramin és kolesztipol A kolesztiramin és kolesztipol késleltethetik vagy csökkenthetik a hidroklorotiazid felszívódását. Ezért a szulfonamid diuretikumot legalább 1 órával e gyógyszerek bevétele előtt vagy 4-6 órával e gyógyszerek bevétele után kell alkalmazni. Nem-depolarizáló vázizomrelaxánsok (például tubokurarin-klorid) Az izomrelaxánsok hatását a hidroklorotiazid fokozhatja. Szotalol A tiazid okozta hypokalaemia fokozhatja a szotalol hatására fellépő szívritmuszavar kockázatát. Allopurinol Az ACE-gátlók és az allopurinol egyidejű alkalmazása növeli a vesekárosodás kockázatát és a leukopenia fokozott kockázatához vezethet. Lovasztatin Az ACE-gátlók és a lovasztatin egyidejű alkalmazása fokozza a hyperkalaemia kockázatát. Citosztatikumok, immunoszuppresszív szerek, prokainamid Az ACE-gátlók egyidejű adása a leukopenia fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Alkohol Az alkohol fokozhatja az vérnyomáscsökkentők hypotensiv hatását. Antacidumok Az antacidumok csökkentik az ACE-gátlók biológiai hasznosulását. Presszoraminok (pl. epinefrin (adrenalin)) Egyidejű alkalmazásuk esetén a presszoraminokra adott válaszreakció csökkent lehet, ez azonban nem zárja ki a használatukat. Barbiturátok vagy narkotikumok Előfordulhat az orthostaticus hypotensiv hatás potencírozása. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Egyéb gyógyszerek Az indometacin csökkentheti az egyidejűleg alkalmazott Skopryl plus vérnyomáscsökkentő hatását. A Skopryl plus vérnyomáscsökkentő hatása potencírozódhat, ha más, posturalis hypotoniára hajlamosító készítményekkel együtt alkalmazzák. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Skopryl plus általában jól tolerált készítmény. A klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások általában enyhék és átmenetiek voltak, és a legtöbb esetben nem tették szükségessé a kezelés megszakítását. A megfigyelt mellékhatások kizárólag a lizinoprillel vagy a hidroklorotiaziddal végzett kezelés során már megfigyelt mellékhatások voltak. A következő nemkívánatos hatásokat figyelték meg és jelentették a lizinoprillel és/vagy a hidroklorotiaziddal végzett kezelés során, melyek gyakoriság szerinti besorolása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A leggyakrabban jelentett mellékhatások a köhögés, a szédülés, a hypotonia és a fejfájás volt, amelyek a kezelt betegek 1-10%-ánál fordulhatnak elő. Klinikai vizsgálatok során a mellékhatások általában enyhék és átmenetiek voltak, és a legtöbb esetben nem tették szükségessé a terápia megszakítását. Lizinopril: Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka Nagyon ritka Csökkent haemoglobinszint, csökkent haematocrit Csontvelő-depresszió, anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis (lásd 4.4 pont), haemolyticus anaemia, lymphadenopathia, autoimmun betegség Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka Hypoglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Ritka Nem ismert Hangulatváltozások Mentalis zavartság Depressziós tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori Szédülés, fejfájás, syncope Paraesthesia, vertigo, ízérzési zavar, alvászavarok Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Myocardialis infarctus vagy agyi vascularis katasztrófa, nagy kockázatnak kitett betegeknél esetlegesen túlzott mértékű hypotonia következményeként (lásd 4.4 pont), palpitatiók, tachycardia. Érbetegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori Nem ismert Orthostaticus hatások (például orthostaticus hypotonia) Raynaud-szindróma Kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori Nagyon ritka Köhögés (lásd 4.4 pont) Rhinitis Bronchospasmus, sinusitis, allergiás alveolitis/eosinophil pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Diarrhoea, hányás Hányinger, hasi fájdalom és emésztési zavar Szájszárazság Pancreatitis, intestinalis angiooedema Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Nagyon ritka Emelkedett májenzimszintek és bilirubinszint. Hepatitis - hepatocellularis vagy cholestaticus, icterus és májelégtelenség (lásd 4.4 pont)* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Bőrkiütés, pruritus Túlérzékenység/angioneuroticus oedema: az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a gégefedő és/vagy a gége angioneuroticus oedemája (lásd 4.4 pont), urticaria, alopecia, psoriasis Diaphoresis, pemphigus, toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, cutan pseudolymphoma** Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Ritka Nagyon ritka Veseműködési zavar Uraemia, akut veseelégtelenség Oliguria/anuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Ritka Impotencia Gynaecomastia Endokrin betegségek és tünetek Ritka SIADH szindróma Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Gyengeség, fáradékonyság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori Ritka A vér ureaszintjének emelkedése, a szérum kreatininszint emelkedése, hyperkalaemia Hyponatraemia * Nagyon ritkán beszámoltak olyan betegekről, akiknél a mellékhatásként kialakult hepatitis májelégtelenséghez vezetett. Azoknak a lizinopril/hidroklorotiazid-kezelésben részesülő betegeknek, akiknél sárgaság alakul ki vagy jelentősen megemelkednek a májenzimértékek, abba kell hagyniuk a lizinopril/hidroklorotiazid szedését, és megfelelő orvosi ellenőrzésben kell részesülniük. ** Olyan tünetcsoportról számoltak be, amely a következők közül egyet vagy többet foglalhat magába: láz, vasculitis, myalgia, arthralgia/arthritis, antinukleáris antitest (ANA-) pozitivitás, gyorsult vörösvértest-süllyedés, eosinophilia és leukocytosis, bőrkiütés, fényérzékenység és más bőrgyógyászati tünetek léphetnek fel. Hidroklorotiazid: Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem ismert Sialadenitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Leukopenia, neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia, aplasticus anaemia, haemolyticus anaemia, csontvelő depresszió Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert Étvágytalanság, hyperglykaemia, glycosuria, hyperuricaemia, az elektrolit háztartás egyensúlyának a felborulása (például hyponatraemia, hypokalaemia, hypochloraemiás alkalosis és hypomagnesaemia), emelkedett koleszterin- és trigliceridszint, köszvény, étvágytalanság Pszichiátriai kórképek Nem ismert Nyugtalanság, depresszió, alvászavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Paraesthesia, ájulásérzés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert Xanthopsia, átmeneti homályos látás, akut myopia, akut zárt zugú glaucoma, choroidealis effusio A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem ismert Orthostaticus hypotonia Érbetegségek és tünetek Nem ismert Nekrotizáló angiitis (vasculitis, cutan vasculitis). Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka Nem ismert Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Respiratoricus distress syndroma (beleértve a pneumonitist és a pulmonalis oedemát) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Gyomorirritáció, hasmenés, obstipatio, pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Icterus (intrahepaticus cholestaticus icterus) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert Fényérzékenységi reakciók, bőrkiütés, cutan lupus erythematosus-szerű reakciók, cutan lupus erythematosus reaktiválódása, urticaria, anaphylactoid reakciók, toxicus epidermalis necrolysis, purpura A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert Izomgörcsök, izomgyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert Veseműködési zavar, interstitialis nephritis. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem ismert Láz, gyengeség * Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: a renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, ACE-gátlók, kombinációk, ATC kód: C09BA03 A Skopryl plus antihipertenzív és diuretikus hatással rendelkezik. A lizinoprilt és a hidroklorotiazidot önmagában és együttesen alkalmazzák a hypertonia kezelésére. Együttadás esetén a hatás nagyjából additív. A lizinopril angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátló. Az angiotenzin II képződésének gátlása vasodilatatiót és hypotoniát eredményez. A hidroklorotiazid diuretikus és antihipertenzív hatású hatóanyag. Önmagában történő alkalmazása fokozott reninszekréciót eredményez. Bár a lizinopril önmagában antihipertenzív hatású még alacsony reninszinttel járó hypertoniában is, a hidroklorotiaziddal együtt történő alkalmazás azonban nagyobb vérnyomáscsökkentő hatást eredményez. A lizinopril csökkenti a hidroklorotiazid alkalmazásával járó káliumveszteséget. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirennel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban. Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Lizinopril Felszívódás Klinikai vizsgálatok során a lizinopril szájon át történt alkalmazás után körülbelül 6-8 óra múlva érte el a maximális plazmakoncentrációját. A szérumkoncentráció csökkenésének terminális fázisa elhúzódó, amely nem járul hozzá a gyógyszer akkumulációjához. Ez a terminális fázis feltehetően a telíthető kinetikájú ACE-kötődésnek felel meg, amely nem arányos a dózis nagyságával. A lizinopril felszívódásának mértéke a klinikai vizsgálatok során kapott, vizeletből való visszanyerési adatok alapján körülbelül 25% volt. A lizinopril felszívódását nem befolyásolja a táplálék jelenléte a gyomor-bélcsatornában. Eloszlás A lizinopril nem mutatott kötődést egyéb plazmafehérjékhez. Az állatkísérletek azt mutatják, hogy a lizinopril kevéssé jut át a vér agy gáton. Biotranszformáció A lizinopril nem metabolizálódik jelentős mértékben. Elimináció A lizinopril döntően a vizelettel, változatlan formában választódik ki. Ismételt adagolás során a lizinopril 12 órás effektív akkumulációs felezési időt mutatott. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a lizinopril diszpozíciója hasonló volt a normális veseműködésű betegekéhez, amíg a glomeruláris filtrációs ráta el nem érte a 30 ml/perces vagy alacsonyabb értéket, amikortól a lizinopril maximális és mélyponti koncentrációi emelkedtek, és maximális koncentráció, illetve az egyensúlyi állapot eléréséig eltelt idő néha megnyúlt. Semmilyen klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció nem lépett fel, ha a lizinprilt propranolollal, digoxinnal vagy hidroklorotiaziddal egyidejűleg alkalmazták. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid plazmaszintjének legalább 24 órás követésekor a felezési idő a plazmában 5,6 és 14,8 óra között ingadozott. A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, viszont gyors ütemben eliminálódik a vesén keresztül. Az adag körülbelül 61%-a változatlan formában, 24 órán belül eliminálódik. A hidroklorotiazid átjut a placentán, a vér-agy gáton viszont nem. Lizinopril és hidroklorotiazid együtt adott ismételt adagjainak nincs vagy csak kevés hatása van e gyógyszerek biohasznosulására. A kombinált tabletta bioekvivalens a két hatóanyag külön-külön történő egyidejű alkalmazásával. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alumínium/PVC buborékcsomagolás és doboz. A Skopryl plus 20 mg/12,5 mg tabletta 30 db tablettát tartalmazó kiszerelésben kapható. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Alkaloid - INT d.o.o. landrova ulica 4 1231 Ljubljana-Črnuče Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22253/01 30× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. augusztus 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. október 5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. február 12. 17 OGYÉI/81096/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Lizinopril Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés elengedhetetlen, a terhességet tervező beteget más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg; szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködést, oligohydramniont, a koponya csontosodásának visszamaradását) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenséget, hypotoniát, hyperkalaemiát) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd még 4.3 és 4.4 pont). Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és a harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, valamint foetalis és neonatalis hatásokat, például icterust, az elektrolitegyensúly felborulását és thrombocytopeniát idézhet elő. A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi oedema, terhességi hypertonia vagy praeeclampsia kezelésére, mivel fokozza a plazmatérfogat csökkenésének és a placenta hypoperfusiójának kockázatát, a betegség kezelésére gyakorolt jótékony hatások nélkül. A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhes nők essentialis hypertoniájának kezelésére, eltekintve attól a néhány kivételtől, amikor más kezelésre nincs lehetőség. Szoptatás A Skopryl plus szoptatáskor történő alkalmazása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. Amennyiben mégis szoptatás ideje alatt alkalmazzák a Skopryl plus-t, a dózist a lehető legalacsonyabbra kell csökkenteni. Lizinopril Nem áll rendelkezésre információ a lizinopril szoptatás alatti alkalmazásáról. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid kismértékben választódik ki az anyatejjel. A nagy dózisban alkalmazott tiazid diuretikumok intenzív diuretikus hatásuk miatt csökkenthetik a tejtermelést. | 
