Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Terbisil 250 mg tabletta Fehér, vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán mélynyomású "250" jelöléssel, a másik oldalán felezővonallal. Törési felülete: fehér vagy csaknem fehér. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Terbisil KID 125 mg tabletta Fehér, vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán mélynyomású "125" jelöléssel, a másik oldalán felezővonallal. Törési felülete: fehér vagy csaknem fehér. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Terbisil 250 mg tabletta 250 mg terbinafin (281,25 mg terbinafin-hidroklorid formájában) tablettánként. Terbisil KID 125 mg tabletta 125 mg terbinafin (140,625 mg terbinafin-hidroklorid formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mikrokristályos cellulóz, Karboximetil-keményítő-nátrium (A-típus), Vízmentes kolloid szilícium-dioxid, Hipromellóz, Magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok * Dermatophyton okozta onychomycosis (a köröm gombás fertőzése). * Tinea capitis. * A bőr dermatophytonok által okozott gombás fertőzései (tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis), illetve sarjadzógombák, elsősorban a Candida nemzetség (pl. Candida albicans) által okozott fertőzései, amennyiben azok lokalizációjuknak, súlyosságuknak és kiterjedésüknek megfelelően szisztémás kezelést igényelnek. Megjegyzés: A lokális Terbisil-kezeléssel ellentétben a tabletta nem hatásos a pityriasis versicolor (tinea versicolor néven is ismert) fertőzés esetében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A kezelés időtartama A kezelés időtartama a kórképtől és a fertőzés súlyosságától függ. Felnőttek Naponta egyszer 1 db 250 mg-os tabletta. Onychomycosis A legtöbb beteg számára a sikeres kezelés időtartama általában 6-12 hét. A kézköröm gombás megbetegedéseiben a legtöbb esetben 6 hetes kezelés elegendő. A lábujjköröm gombás megbetegedéseiben a legtöbb esetben 12 hetes kezelés elegendő. Néhány esetben, amikor a köröm növekedési üteme lassú, hosszabb kezelés válhat szükségessé. Gombás körömfertőzésben az optimális klinikai hatás a mycologiai gyógyulást követően, a kezelés befejezése után néhány hónappal figyelhető meg. Ez az egészséges köröm lenövési idejével egyezik meg. Bőrfertőzések A kezelés javasolt időtartama: Tinea pedis (ujjak közötti, talpi, mokaszin-típusú): 2-6 hét. Tinea corporis, cruris: 2-4 hét. Candidiasis: 2-4 hét. A klinikai tünetek teljes visszafejlődése csak néhány héttel a mycologiai gyógyulás után várható. Haj-és hajas fejbőr fertőzései A kezelés javasolt időtartama: Tinea capitis: 4 hét. Tinea capitis elsősorban gyermekeken észlelhető. Speciális betegcsoportok Májkárosodás A Terbisil tabletta alkalmazása ellenjavallt krónikus vagy akut májbetegség fennállása esetén (lásd 4.3 és 4.4 pont). Vesekárosodás A Terbisil tabletta alkalmazását vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták megfelelően, így alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek Nincs rá bizonyíték, hogy idősebb betegeknél (65 évesek vagy idősebbek) más adagolásra volna szükség, vagy más mellékhatások lépnének fel, mint a fiatalabb betegeknél. A máj- vagy vesefunkciók fennálló károsodásának lehetőségét azonban fokozottan kell figyelembe venni, ha Terbisil tablettát rendelnek ezen betegcsoport számára (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A 2 éves vagy idősebb gyermekek a terbinafin-tartalmú tablettát általában jól tolerálják. 2 évesnél fiatalabb gyermekek (általában < 12 kg) kezelésére vonatkozóan nincsenek klinikai adatok. 20 ttkg alatt: naponta egyszer 1/2 db Terbisil KID 125 mg tabletta (62,5 mg). 20-40 ttkg között: naponta egyszer 1 db Terbisil KID 125 mg tabletta (125 mg). 40 ttkg felett: naponta egyszer 2 db Terbisil KID 125 mg tabletta. Az alkalmazás módja A tablettát szájon át, szétrágás nélkül, kevés vízzel kell bevenni. Azokat lehetőség szerint mindennap ugyanabban az időben kell bevenni. A tabletták bevehetők éhgyomorra vagy étkezés után is. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Krónikus vagy akut májbetegség fennállása. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májfunkció Terbisillel történő kezelés krónikus vagy akut májbetegségben ellenjavallt. Per os terbinafin-kezelés elrendelése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Mivel hepatotoxicitás a kezeltek előzetesen fennálló májbetegsége mellett és annak hiányában is kialakulhat, ezért a májfunkció időszakos ellenőrzése javasolt (4-6 héttel a kezelés megkezdése után). A Terbisil-kezelést azonnal abba kell hagyni, ha a májfunkciós teszt eredménye emelkedett. Nagyon ritkán beszámoltak súlyos májelégtelenség kialakulásáról terbinafin-tartalmú tablettával kezelt betegeknél (a májelégtelenség esetenként halálos kimenetelű volt, vagy májtranszplantációt igényelt). A májelégtelenség kialakulásával járó esetekben a betegek többségénél súlyos, szisztémás alapbetegség állt fenn (lásd 4.3 és 4.8 pont). Per os terbinafin-kezelés elrendelésekor a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy haladéktalanul jelentsék, ha az alábbi tüneteket tapasztalnák: tisztázatlan hátterű ismétlődő hányinger, étvágytalanság, fáradékonyság, hányás, a has jobb felső régiójában fájdalom, sárgaság, sötét színű vizelet vagy világos színű széklet. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegek per os Terbisil-terápiáját meg kell szakítani, és a májfunkció vizsgálatát haladéktalanul el kell végezni. Bőrgyógyászati hatások Nagyon ritkán beszámoltak súlyos bőrreakciók (pl. Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta kiütés [DRESS]) kialakulásáról terbinafin-tartalmú tablettát szedő betegeknél. Progresszív bőrkiütés jelentkezése esetén a Terbisil tabletta szedését fel kell függeszteni. A terbinafint óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek már meglévő psoriasisuk vagy lupus erythematosusuk van, mivel a forgalomba hozatalt követően psoriasis, illetőleg cutan és szisztémás lupus erythematosus kialakulásáról és súlyosbodásáról számoltak be. Haematologiai hatások Nagyon ritkán beszámoltak vérképzőszervi betegségek (neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, pancytopenia) kialakulásáról terbinafin-tartalmú tablettát szedő betegeknél. Terbisil tablettával kezelt betegeknél kialakuló minden vérképzőszervi betegség kóreredetét értékelni kell, és meg kell fontolni a gyógyszeres kezelés módosításának lehetőségét, beleértve a Terbisil tabletta szedésének megszakítását is. Vesefunkció Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance kevesebb, mint 50 ml/perc, vagy a szérum kreatininszint több, mint 300 mikromol/liter) nem tanulmányozták megfelelően a terbinafin alkalmazását, így az nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Gyógyszerkölcsönhatások In vitro és in vivo vizsgálatok szerint a terbinafin gátolja a CYP 2D6 mediálta metabolizmust. Ennek megfelelően a kezelés során az olyan gyógyszerek együttes adagolásakor, melyek túlnyomórészt a CYP 2D6 közvetítésével bomlanak le [pl. a triciklikus antidepresszánsok (TCA), béta-blokkolók, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI), antiaritmiás szerek (beleértve az 1A., 1B. és 1C. osztály tagjait), valamint MAO-B-gátlók], a betegeket szorosan kell ellenőrizni, különösen, ha az egyidejűleg alkalmazott gyógyszernek szűk a terápiás indexe (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők 2 éves életkor alatt - tapasztalatok hiányában - a készítmény nem javasolt. Segédanyag A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek vizsgálatokat a terbinafin-kezelés hatásairól a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Amennyiben nemkívánatos hatásként szédülés jelentkezik, a gépjárművezetés és a gépek kezelése kerülendő. 4.9 Túladagolás A túladagolás tünetei 5 grammig terjedő túladagolásról néhány esetben számoltak be. Ezek fejfájást, hányingert, epigastrialis fájdalmat és szédülést idéztek elő. Kezelése A túladagolás javasolt kezelése: a készítmény szervezetből történő eltávolítása, elsősorban aktív szén adása révén, valamint szükség esetén tüneti kezelés. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a terbinafinra A terbinafin plazmaclearance-e felgyorsulhat az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, melyek a citokróm P450 enzimrendszert serkentik, és csökkenhet az enzimrendszert gátló anyagokkal való együttadáskor. Amennyiben ilyen gyógyszerek együttes alkalmazása terbinafinnal szükségessé válik, a Terbisil tabletta adagolásában ezt figyelembe kell venni. A következő gyógyszerek növelhetik a terbinafin hatását vagy plazmakoncentrációját A cimetidin 33%-kal csökkentette a terbinafin clearance-ét. A flukonazol - CYP 2C9- és CYP 3A4-enzimgátló hatásának köszönhetően - a terbinafin Cmax és AUC értékét 52%-kal, illetve 69%-kal növelte. Hasonló növekedés fordulhat elő, ha más, a CYP 2C9 és CYP 3A4 enzimet is gátló gyógyszereket, mint például a ketokonazolt és amiodaront adnak együtt terbinafinnal. A következő gyógyszerek csökkenthetik a terbinafin hatását vagy plazmakoncentrációját A rifampicin 100%-kal növelte a terbinafin clearance-ét. A terbinafin hatása más gyógyszerekre A terbinafin növelheti az alábbi gyógyszerek hatását vagy plazmakoncentrációját Vegyületek, melyek túlnyomó részt a CYP 2D6 által metabolizálódnak In vitro és in vivo vizsgálatok szerint a terbinafin gátolja a CYP2D6-mediálta metabolizmust. Ennek klinikai jelentősége lehet olyan vegyületek együttes adagolásakor, amelyek túlnyomórészt ezen enzim közvetítésével bomlanak le, mint pl. a következő hatástani csoportok bizonyos tagjai: a triciklikus antidepresszánsok (TCA-k), a béta-blokkolók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), a B-típusú monoaminooxidáz-gátlók (MAO-B-gátlók) és az 1A, 1B és 1C osztályba tartozó antiaritmiás szerek), különösen, ha azoknak szűk a terápiás indexe (lásd 4.4 pont). A terbinafin 82%-kal csökkentette a dezipramin clearance-ét (lásd 4.4 pont). Az extenzív dextrometorfán (köhögéscsillapító gyógyszer és CYP 2D6-szubsztrát) metabolizálókként jellemzett egészséges egyéneken végzett vizsgálatokban, a terbinafin átlagban 16-97-szeresére emelte a dextrometorfán/dextrorfán metabolit arányt a vizeletben. Ennek megfelelően lehetséges, hogy a terbinafin átváltoztatja az extenzív CYP 2D6 metabolizálókat (genotípus) gyengén metabolizáló fenotípussá. Koffein A terbinafin 19%-kal csökkentette az intravénásan adott koffein clearance-ét. A terbinafinnal egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, amelyek nem, vagy csak elhanyagolható kölcsönhatásokat okoztak Az in vitro és az egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok eredményei szerint a terbinafin elhanyagolható inhibitoros vagy clearance-t fokozó potenciállal bír a legtöbb, a citokróm P450 rendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszer esetén (pl. terfenadin, triazolám, tolbutamid vagy szájon át szedhető fogamzásgátlók), kivéve azokat, amelyek a CYP 2D6-on keresztül metabolizálódnak (lásd fentebb). A terbinafin nem befolyásolja az antipirin (fenazon) vagy a digoxin clearance-ét. A terbinafin nem volt hatással a flukonazol farmakokinetikájára. Ezen kívül nem volt klinikailag jelentős interakció a terbinafin és a potenciálisan együtt adott gyógyszerekkel, így a kotrimoxazollal (trimetoprim és szulfametoxazol), zidovudinnal vagy teofillinnel. A szájon át szedhető fogamzásgátlókkal egyidejűleg terbinafin-tartalmú tablettát szedő betegeknél néhány esetben menstruációs zavarokról számoltak be, bár ezeknek a kórképeknek az előfordulási gyakorisága a csak szájon át szedhető fogamzásgátlókat szedő betegeknél észlelt háttérincidencián belül marad. A terbinafin csökkentheti az alábbi gyógyszerek hatását vagy plazmakoncentrációját A terbinafin 15%-kal növelte a ciklosporin clearance-ét. A táplálkozás hatása a gyógyszerre A terbinafin biohasznosulását az étkezés mérsékelten befolyásolja (kevesebb, mint 20%-kal emeli meg az AUC-t), de emiatt dózismódosításra nincs szükség. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően észlelt gyógyszer okozta mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt gyógyszer okozta mellékhatások Gyakoriság › Szervrend-szerek szerint (MedDRA)ˇ Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - ? 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100) Ritka (? 1/10 000 - ? 1/1000) Nagyon ritka (? 1/10 000) Nem ismert (a rendelkezés-re álló adatok-ból nem állapít-ható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylactoid reakció (beleértve az angioneuroticus ödémát is), cutan vagy szisztémás lupus erythematosus Anaphylaxiás reakció, szérumbetegség-szerű reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Pszichiátriai kórképek Depresszió* Szorongás* Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Hypogeusia**, dysgeusia, beleértve az ageusiát is**, szédülés Paraesthesia, hypaesthesia Anosmia (szaglásvesztés), beleértve a permanens anosmiát is, hyposmia Szembetegségek és szemészeti tünetek Látásromlás Homályos látás, csökkent látásélesség A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Hypacusis, hallás-csökkenés Érbetegségek és tünetek Vasculitis Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek Gastrointestinalis tünetek (hasi puffadás, dyspepsia, hányinger, enyhe hasi fájdalom, hasmenés) Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májelégtelenség, hepatitis, sárgaság, cholestasis, a májenzim-szintek emelkedése (lásd 4.4 pont) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, urticaria Fényérzé-kenységi reakciók Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, akut generalizált exanthemato-sus pustulosis (amennyiben progresszív bőrkiütés alakulna ki, a Terbisil-kezelést meg kell szakítani), erythema multiforme, toxikus bőrkiütés, dermatitis exfoliativa, dermatitis bullosa, -psoriasiform eruptio, psoriasis fellángolása, alopecia Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vázizom-rendszeri tünetek (arthralgia, myalgia) Rhabdomyolysis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség Láz Influenzaszerű betegség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-csökkenés*** Emelkedett kreatinfoszfoki-náz-szint a vérben * Szorongás és depressziós tünetek az ízérzés zavarai miatt. ** Csökkent ízérzés, beleértve az ízérzés elvesztését is, ami a kezelés felfüggesztése után általában néhány héten belül rendeződik. Néhány esetben beszámoltak az ízérzési zavar tartós fennállásáról. *** Testtömegcsökkenés az ízérzés zavara miatt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Gombásodás elleni bőrgyógyászati készítmények, Gombásodás elleni szisztémás készítmények, ATC kód: D01BA02 Hatásmechanizmus A terbinafin gombás fertőzés elleni, széles hatásspektrumú allilamin-származék, amely hatékony a bőr, a haj és a köröm dermatophytonok okozta fertőzéseiben. A kezelésre érzékeny kórokozók: Trichophyton (pl. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (pl. M. canis), Epidermophyton floccosum, a Candida (pl. Candida albicans) és a Malassezia nemzetség az élesztőgombák közül. A terbinafin alacsony koncentrációban fungicid hatású a dermatophytonok, penészgombák és egyes dimorf gombákkal szemben. Sarjadzógombák elleni aktivitása - a fajtól és az adott törzstől függően - fungicid vagy fungisztatikus. Specifikusan a gombák szterol-bioszintézisének korai fázisába avatkozik be. Ez ergoszterol-hiányhoz, valamint a szkvalének intracelluláris akkumulációjához vezet, ami a gombasejtek pusztulását eredményezi. A terbinafin gátolja a szkvalén-epoxidázt a gomba sejtmembránjában. A szkvalén-epoxidáz nem kapcsolódik a citokróm P450-rendszerhez. Farmakodinámiás hatások Per os adáskor a terbinafin a bőrben, a hajban és a körömben a fungicid hatáshoz szükséges koncentrációban halmozódik fel. Klinikai vizsgálatok Onychomycosis A terbinafint tartalmazó tabletta onychomycosis kezelésben mutatott hatásosságát azoknak a lábujjköröm és/vagy kézujjköröm fertőzésben szenvedő betegek válaszreakciója illusztrálja, akik három, amerikai/kanadai placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt (SFD301, SF5 és SF1508). Az első lábujjköröm-vizsgálat eredményei, amelyeket a 48. héten értékeltek (12 hetes kezelés, 36 hetes követéssel a kezelés befejezése után) mycologiai gyógyulást mutattak a betegek 70%-ánál, ami a meghatározás szerint a negatív KOH, plusz a negatív tenyésztés egyidejű kialakulása. A betegek 59%-ánál tapasztaltak hatásos kezelést (mycologiai gyógyulás plusz 0% körömérintettség, vagy > 5 mm-es új, nem érintett köröm növekedése). A betegek 38%-ánál igazoltak mycologiai gyógyulást plusz klinikai gyógyulást (0%-os körömérintettség). A második, dermatophyton gombák okozta onychomycosisos lábujjköröm vizsgálatban, amelyben nem dermatophyton gombák is kitenyésztek, a dermatophytonok ellenihez hasonló hatásosságot igazoltak. A jelenlévő dermatophyton onychomycosisból kitenyészett nem dermatophyton gombák patogén szerepét nem igazolták. Ennek a társulásnak a klinikai jelentősége nem ismert. A kézujjköröm-vizsgálat eredményei, amelyeket a 24. héten értékeltek (6 hetes kezelés, 18 hetes követéssel a kezelés befejezése után) mycologiai gyógyulást mutattak a betegek 79%-ánál, hatásos kezelést mutattak a betegek 75%-ánál, és mycologiai gyógyulást plusz klinikai gyógyulást mutattak a betegek 59%-ánál. Az onychomycosis esetén a kezelés sikerességéig eltelt átlagos idő megközelítőleg 10 hónap volt az első lábujjköröm-vizsgálat, és 4 hónap volt a kézujjköröm-vizsgálat esetén. Az első lábujjköröm-vizsgálatban a klinikai gyógyulás elérése után legalább 6 hónappal és a terbinafin-kezelés befejezése után legalább egy évvel értékelt betegek esetén a klinikai relapszus-ráta megközelítőleg 15% volt. Tinea capitis A per os adott terbinafin (napi 62,5-250 mg) három összehasonlító, hatásossági vizsgálata, az SF 8001, SFE 304 és SF 8002 összesen 117 értékelhető beteget eredményezett, akiknek több mint 97%-a gyermek volt. Az esti étkezés után napi egyszeri adagokat adtak 4 hétig (terbinafin) vagy 8 hétig (grizeofulvin). A negatív mycologiai vizsgálatok és a tünetek csökkenésével igazolt hatásosságot a 8. héten és a kontrollvizsgálat alkalmával értékelték (a 12. hét az SF 8001 és SFE 304 vizsgálat és a 24. hét az SF 8002 vizsgálat esetén). Negatív mycologiai vizsgálati eredményt ért el a három vizsgálatban terbinafinnal kezelt betegek 85%-a, 88%-a és 72%-a - az ezeknek megfelelő szám a grizeofulvin esetén 73%, 89% és 69% volt. A származtatott változó "hatásos kezelést" (negatív mycologiai eredmény plusz tünetmentesség vagy csak enyhe panaszok és tünetek) ért el a terbinafinnal kezelt betegek 82%-a, 78%-a és 69%-a, a grizeofulvint kapó betegek 66%-ához, 74%-ához és 59%-ához képest. Az SF 8001-vizsgálatban a különbség statisztikailag szignifikáns volt, és a terbinafinnak kedvezett. Két, II. fázisú, a kezelés időtartamát kereső vizsgálatot összesen 342, tinea capitisben szenvedő beteg (főként gyermek) fejezte be. Egy 12 hetes randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú vizsgálatot végeztek az Egyesült Államokban és Kanadában a Trichophyton fajok okozta tinea capitis fertőzésben szenvedő gyermekeknél (SFO327C T201). A vizsgálat célja az volt, hogy meghatározza a naponta egyszer, testtömegre korrigált dózisokban adott terbinafin (tabletta)-kezelés optimális időtartamát (1, 2 vagy 4 hét) és biztonságosságát. Egy másik, 16 hetes, randomizált, aktív kontrollos, párhuzamos csoportú, multicentrumos vizsgálatot Európában végeztek a Microsporum fajok okozta tinea capitisben szenvedő (> 4 éves) betegeknél. A terbinafin-kezelés időtartam karok (6, 8, 10 és 12 hét) kettős-vak elrendezésűek, míg a grizeofulvin aktív komparátor kar nyílt elrendezésű volt (SFO327C T202). A vizsgálat célja az volt, hogy a Microsporum fajok okozta tinea capitisben szenvedő betegeknél meghatározza a biztonságos és a legmegfelelőbb terápiás időtartamot. A terbinafin alkalmazott dózisa mindkét vizsgálatban a testtömegen alapult, az alábbiak szerint: < 20 kg: 62,5 mg, 20-40 kg: 125 mg, > 40 kg: naponta egyszer 250 mg. A terbinafint mindkét vizsgálatban nagyon jól tolerálták. A hatásossági adatok analízise azt mutatta, hogy a Trichophyton fajok okozta T. capitis esetén mind a 2 hetes, mind pedig a 4 hetes kezelési időtartam jó hatásosságot biztosított. A Microsporum-vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a teljes gyógyulási arányokban a különböző terápiás időtartamú csoportok között, és a 6 hetes kezelés magas teljes gyógyulási arányt mutatott (62%), jó tolerabilitással és compliance-szel. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a terbinafin a grizeofulvinnal végzett standard terápiához képest a Trichophyton fajok okozta T. capitis kezelési idejét 6-8 hétről mindössze 2-4 hétre csökkentette. A tinea capitisben végzett II. fázisú klinikai vizsgálatokban az 588, bevont gyermeknél jelentett nemkívánatos események általánosságban enyhék, viszonylag ritkák voltak, és gyakran bizonytalan volt a kezeléssel való összefüggésük. Tizenegy beszámoló szólt emelkedett SGPT-szintről, és egy az ízérzékelés elvesztéséről. Az egyéb események közé tartoztak az enyhe gastrointestinalis- vagy bőrtünetek, valamint az intercurrens fertőzésekre utaló laboratóriumi eredmények. A bőr gombás fertőzései (tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis) és a bőr Candida nemzetségbe tartozó (pl. Candida albicans) élesztőgombák okozta fertőzései, ahol a fertőzés lokalizációja, súlyossága vagy kiterjedése következtében a per os kezelést általában megfelelőnek tartják Három, kontrollos, kettős vak, randomizált, multicentrumos vizsgálat, az 5OR (4 hetes vizsgálat), a 6-7OR (4 hetes vizsgálat) és a 11-21OR (6 hetes vizsgálat) értékelte a terbinafint tartalmazó tabletta hatásosságát és biztonságosságát a tinea corporis és cruris kezelése esetén. Két kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat (5OR, 6-7OR) értékelte a naponta kétszer 125 mg terbinafin hatásosságát a tinea corporis-szal/cruris-szal diagnosztizált betegeknél. A vizsgálatokban összesen 46 beteget randomizáltak terbinafinra és 49-et placebóra. A csoportok közt nem volt jelentős különbség a demográfiai jellemzők és az anamnesztikus adatok tekintetében. A negatív mycologiai vizsgálatok és a klinikai tünetek csökkenésével igazolt hatásosságot a 4. héten és a kontrollvizsgálat alkalmával értékelték. A kezelés végén és a kontrollvizsgálatkor mindkét vizsgálatban a szájon át adott terbinafin hatásosságához képest minimális hatásosságot igazoltak a placebóval kezelt betegeknél. A harmadik vizsgálat (11-21OR) egy 6 hetes, kettős-vak, randomizált multicentrumos vizsgálat hasonlította össze a naponta kétszer adott 125 mg terbinafin hatásosságát és biztonságosságát a naponta kétszer adott 250 mg grizeofulvinéval. A hatásossági analízisbe minden csoportból 126 beteget vontak be. Ez a vizsgálat nagyarányú mycologiai gyógyulást, a panaszok és tünetek csökkenését mutatta a terbinafinnal kezelt vizsgálati karon, és szignifikánsan jobb (93-94%) összesített hatásosságot jelzett a kezelés végén és a kontrollvizsgálatkor a naponta kétszer adott 125 mg terbinafin esetén, a komparátor 86-87%-os összesített hatásosságához képest. Összességében a 4-6 héten át, naponta kétszer adott 125 mg terbinafin a fent említett nagy hatásossági vizsgálatokban a tinea corporis/cruris kezelése során statisztikailag jobb hatásosságot mutatott, mint a placebo, és mint a forgalomban lévő gyógyszer, a grizeofulvin. A kettős-vak, placebo-kontrollos, 4 hetes SF 00438-vizsgálatban a naponta kétszer adott 125 mg terbinafint hasonlították a placebóhoz a cutan candidiasisban szenvedő betegeknél. Minden terápiás karra 22 beteget randomizáltak, akik közül sorrendben 19-et értékeltek. Közülük a terápiás karon a betegek 29%-a, és a placebót kapók 17%-a mutatott mycologiai gyógyulást a kezelés végén, és a terbinafinnal kezelt betegek 67%-ának volt negatív mikológiai eredménye a követési időszak végén. Tekintettel a fenti válaszadási arányokra, a minimális terápiás időtartam 2 hetes terbinafin-kezelés kell legyen, és a gyógyulás eléréséhez a betegek mintegy felénél 3-4 hetes kezelésre lehet szükség. Két kettős-vak, kontrollos vizsgálat hasonlította össze a naponta kétszer adott 125 mg terbinafint a placebóval (39-40OR) és a naponta kétszer adott 250 mg grizeofulvinnal (20OR) a tinea pedis kezelése során. Mindkét vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek krónikus, recurrens betegsége volt. A 39-40OR-vizsgálatban a terbinafinnal kezelt betegek 65%-ánál számoltak be mycologiai gyógyulásról a kontrollvizsgálatkor, míg a placebóval kezelt betegek egyike sem reagált a kezelésre. A 20OR-vizsgálatban a terbinafin a 6 hetes kezelés utáni kontrollvizsgálatkor észlelt 88%-os gyógyulási aránnyal bizonyítottan sokkal hatásosabb volt, mint a grizeofulvin, a betegek 45%-ánál észlelt gyógyulással. Amikor ezeket a betegeket tovább obszerválták, akkor 10 hónap után 94%-os gyógyulási arányról számoltak be, szemben az ugyanebben a betegcsoportban a grizeofulvin mellett észlelt 30%-os hatásossággal. 2. táblázat Fő hatásossági vizsgálatok - tinea corporis/cruris, tinea pedis, Candida-fertőzések Vizsgálat Típus Gyógyszer Értékelhe-tő betegek száma Kiesés Mikológiai eredmények, % negatív Klinikai eredmények Kezelés végén A kontroll-kor Kezelés végén A kontroll-kor 5OR 4 hetes kettős-vak / placebo naponta kétszer 125 mg terbinafin Placebo 13 15 4 2 64 0 89 0 54 0 62 0 6-7OR 4 hetes kettős-vak / placebo naponta kétszer 125 mg terbinafin Placebo 33 34 8 6 97 29 97 36 85 12 91 12 11-21OR 6 hetes, naponta kétszer 125 mg kettős vak / grizeofulvin naponta kétszer 125 mg terbinafin naponta kétszer 250 mg Grizeofulvin 126 126 13 16 95 88 100 94 93 87 94 86 SF 00438 2 hetes kettős vak / placebo naponta kétszer 125 mg terbinafin Placebo 19 19 3 3 29 17 67 47 11 11 47 11 39-40OR 6 hetes, naponta kétszer 125 mg, kettős vak / placebo naponta kétszer 125 mg terbinafin Placebo 23 18 3 6 68 13 77 0 59 0 65 0 20OR 6 hetes, naponta kétszer 125 mg, kettős vak / grizeofulvin naponta kétszer 125 mg terbinafin naponta kétszer 250 mg Grizeofulvin 16 12 2 6 94 27 100 55 75 27 88 45 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő bevételt követően a terbinafin jól felszívódik (> 70%). 250 mg terbinafin egyszeri per os adagja 1,5 órával a bevételt követően 1,3 mikrogramm/ml maximális plazmakoncentrációt eredményezett. Steady-state állapotban (a 70%-os dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg 28 nap alatt érhető el) a terbinafin csúcskoncentrációja átlagosan 25%-kal volt magasabb, a plazma AUC pedig 2,3-szeresére emelkedett az egyszeri adagot követő állapottal összehasonlítva. Eloszlás A terbinafin erősen kötődik a plazmafehérjékhez (99%). Gyorsan átdiffundál a bőrön és a lipofil karakterű stratum corneumban akkumulálódik. Kiválasztódik a faggyúban, magas koncentrációt ér el a hajtüszőkben, a hajban és a faggyúmirigyekben gazdag bőrterületeken. Már a kezelés első heteiben bejut a körömlemezbe is. Biotranszformáció A terbinafint gyorsan és nagymértékben metabolizálja legalább hét CYP-izoenzim, melyek közül a legfontosabbak a CYP 2C9, a CYP 1A2, a CYP 3A4, a CYP 2C8 és a CYP 2C19. A biotranszformáció gombásodást gátló hatással nem rendelkező metabolitokat eredményez. Elimináció A metabolitok elsősorban a vizelettel választódnak ki. A plazma AUC emelkedéséből egy kb. 30 órás hatékony felezési idővel lehet számolni. Többszöri adagok adása utáni, hosszan tartó vérvételek trifázisos eliminációt és megközelítőleg 16,5 napos terminális felezési időt jeleztek. Biohasznosulás A terbinafin abszolút biohasznosulása a first-pass metabolizmus következtében körülbelül 50%. Speciális betegcsoportok Életkor Az életkor nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben a terbinafin steady-state plazmakoncentrációját. Vesekárosodás Előzetesen fennálló vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) vagy májbetegségben szenvedő betegeknél az egyszeri dózis farmakokinetikájának vizsgálata azt mutatja, hogy a terbinafin clearence-e kb. 50%-kal csökkenhet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A patkányokon és kutyákon elvégzett, hosszú távú (egy évig terjedő) vizsgálatokban a napi kb. 100 mg/ttkg per os dózis alkalmazásakor egyik fajban sem észleltek toxikus hatásokat. Magasabb dózisok esetén elsősorban a máj és a vesék károsodhatnak. Az egereknél elvégzett két éves per os karcinogenitási vizsgálat során daganatképződést vagy egyéb, a kezelésnek tulajdonítható kóros elváltozást nem tapasztaltak a 130 mg/ttkg (hímek), illetve a 156 mg/ttkg (nőstények) napi dózisokig. A patkányokon elvégzett két éves karcinogenitási vizsgálatban a májtumorok gyakoribb előfordulását figyelték meg a hímekben, a legmagasabb dóziscsoportban (69 mg/ttkg/nap). Ezek - a feltehetően peroxisoma-proliferációval kapcsolatos - malformitások fajspecifikusnak bizonyultak, mivel sem az egerekben, kutyákban vagy majmokban végzett karcinogenitási vizsgálatokban nem fordultak elő. A nagy dózisokkal majmokon elvégzett vizsgálatokban a retina fénytörési rendellenességét figyelték meg a magasabb dózisok adagolása során (a nem toxikus dózisszint: 50 mg/ttkg). Ezen rendellenességeket az egyik terbinafin-metabolitnak a szem szövetében való megjelenése okozza. A tünetek megszűntek a hatóanyag alkalmazásának felfüggesztése után. A tapasztalt rendellenességek szövettani elváltozással nem jártak. Fiatal patkányoknál végzett 8-hetes per os vizsgálat során a toxikus hatást nem okozó adag (NTEL) közel 100 mg/kg/nap volt, és az egyetlen kóros elváltozás a máj súlyának enyhe növekedése volt. Növekedésben lévő kutyáknál ? 100 mg/kg/nap adag mellett [az AUC-értékek megközelítőleg a gyermekekben mért érték 13- (hím kutyák), illetve 6-szorosa (nőstény kutyák)], központi idegrendszeri zavarokra utaló tünetek jelentkeztek, beleértve az egyes állatokban egyetlen alkalommal fellépő convulsiókat. Hasonló eredményeket láttak felnőtt patkányoknál és majmoknál a terbinafin intravénás alkalmazását követő magas szisztémás expozíciót követően. In vitro és in vivo végzett standard genotoxicitási vizsgálatok nem utalnak mutagén vagy klasztogén hatásra. Patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatokban nem észleltek a fertilitásra, ill. a reprodukciós képességekkel kapcsolatos egyéb mutatókra gyakorolt káros hatásokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Terbisil 250 mg tabletta 14 db és 28 db tabletta színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Terbisil KID 125 mg tabletta 14 db tabletta színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? ? (két keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Terbisil 250 mg tabletta 5 év Terbisil KID 125 mg tabletta 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Terbisil 250 mg tabletta OGYI-T-7454/01 14× OGYI-T-7454/02 28× Terbisil KID 125 mg tabletta OGYI-T-7454/03 14× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. június 7. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2004. április 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. november 25. 14 OGYÉI/63178/2019 OGYÉI/63186/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A szájon át szedhető fogamzásgátlókkal egyidejűleg terbinafin-tartalmú tablettát szedő betegeknél néhány esetben menstruációs zavarokról számoltak be, bár ezeknek a kórképeknek az előfordulási gyakorisága a csak szájon át szedhető fogamzásgátlókat szedő betegeknél észlelt háttérincidencián belül marad. Nincsenek olyan adatok, amelyek a fogamzóképes nőknél bármilyen speciális javaslatot támasztanának alá. Terhesség Állatkísérletekben a terbinafin foetalis toxicitást nem okozott, és nem befolyásolta a fertilitást. Mivel terhes nők esetében nincs kellően dokumentált klinikai tapasztalat, humán terhességben a Terbisil nem alkalmazható, kivéve, ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé teszi a Terbisil-kezelést, és a lehetséges anyai előny mértéke meghaladja a magzatra kifejtett lehetséges kockázat mértékét. Szoptatás A terbinafin kiválasztódik az anyatejbe, ezért a terbinafint szedő anyák nem szoptathatnak. Termékenység Nincs humán tapasztalatokból származó, releváns információ. A patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatok nem mutattak a fertilitásra vagy a reproduktív teljesítményre gyakorolt, kedvezőtlen hatásokat. | 
