Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta A készítmény leírása: majdnem fehér színű, kerek, bemetszéssel ellátott, mindkét oldalán domború, 12 mm-es átmérőjű tabletta. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharmaSwiss Česká republika s.r.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 37,5 mg tramadol-hidrokloridot és 325 mg paracetamolt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hidegen duzzadó kukoricakeményítő Povidon 25 Kroszkarmellóz-nátrium Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta a mérsékelttől súlyosig terjedő fájdalom tüneti kezelésére javallt. A Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta alkalmazását olyan betegekre kell korlátozni, akiknél a mérsékelttől súlyosig terjedő fájdalom a kezelőorvos szerint a tramadol és a paracetamol kombinációját igényli (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás FELNŐTTEK ÉS SERDÜLŐKORÚAK (12 éves vagy annál idősebb) A Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta alkalmazását olyan betegekre kell korlátozni, akiknél a mérsékelttől súlyosig terjedő fájdalom kezelésére a kezelőorvos szerint a tramadol és a paracetamol kombinációjára van szükség. Kezdő dózisonként 2 darab Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta ajánlott. Szükség szerint további adagok is bevehetők, de a maximális dózis nem haladhatja meg a napi 8 tablettát (amely 300 mg tramadolnak és 2600 mg paracetamolnak felel meg). Az adagot a fájdalom intenzitása és az egyes betegek érzékenysége szerint kell beállítani. Általában a fájdalomcsillapítás szempontjából legkisebb hatékony adagot kell kiválasztani. Az adagolási intervallum nem lehet 6 óránál rövidebb. A Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta semmilyen körülmények között sem alkalmazható a feltétlenül szükségesnél hosszabb ideig (lásd 4.4 pont). Ha a betegség jellege és súlyossága miatt a Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta ismételt alkalmazása vagy hosszú távú kezelés szükséges, akkor gondos, rendszeres monitorozást kell végezni (lehetőleg szüneteket tartva a kezelés során) annak eldöntése érdekében, hogy szükséges-e folytatni a kezelést. Gyermekek A Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta biztonságosságát és hatásosságát 12 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Ezért ebben a populációban a készítménnyel történő kezelés nem ajánlott. Idős betegek Klinikailag manifesztálódó máj- vagy veseelégtelenségben nem szenvedő idős betegeknél (75 éves korig) általában nincs szükség adagmódosításra. Idős betegeknél (75 év felett) az elimináció elhúzódhat. Ezért az adagolási intervallumot szükség esetén növelni kell a betegek igényei szerint. Veseelégtelenség/dialízis és májkárosodás Vese- és/vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ilyen esetben az adagolási intervallumok a beteg igényei szerint történő növelését gondosan mérlegelni kell. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettákat lehetőleg egészben, elegendő mennyiségű folyadékkal kell lenyelni. Nem szabad szétrágni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Akut mérgezés alkohollal, altatószerekkel, centrálisan ható fájdalomcsillapítókkal, opioidokkal vagy pszichotróp gyógyszerekkel. - A Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta nem alkalmazható olyan betegeknél, akik monoamin-oxidáz gátlókat kapnak vagy azok megvonásától számított két héten belül (lásd 4.5 pont). - Súlyos májkárosodás. - Kezeléssel nem kontrollált epilepszia (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetések - Felnőtteknél és serdülőkorúaknál 12 éves kortól. A Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta maximális adagja 8 tabletta, amit nem szabad túllépni. A véletlen túladagolás elkerülése érdekében a betegeket utasítani kell, hogy ne lépjék túl az ajánlott adagot, és orvosi tanács nélkül egyidejűleg ne használjanak egyéb paracetamolt (beleértve a recept nélkül kapható készítményeket is) vagy tramadol-hidrokloridot tartalmazó gyógyszert. - Súlyos veseelégtelenség esetén (kreatinin-clearance <10 ml/perc) a Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta nem ajánlott. - Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). A paracetamol túladagolásának nagyobb a kockázata a nem cirrhoticus alkoholos májbetegségben szenvedő betegeknél. Mérsékelt májkárosodás esetében gondosan mérlegelni kell az adagolási intervallum növelését. - Súlyos légzési elégtelenségben a Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta nem ajánlott. - Opioidfüggő betegeknél a tramadol nem alkalmas helyettesítő szernek. Bár a tramadol opioid-agonista, a morfin megvonás tüneteit nem tudja gátolni. - Görcsrohamokra hajlamos betegeknél vagy a görcsküszöböt csökkentő egyéb gyógyszerek, különösen szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók, triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, centrálisan ható fájdalomcsillapítók vagy helyi érzéstelenítők alkalmazása esetén tramadollal kezelt betegeknél beszámoltak görcsrohamokról. Kezeléssel kontrollált epilepsziában szenvedő betegeket vagy görcsrohamokra hajlamos betegeket csak kényszerítő körülmények fennállásakor szabad Tramcet 37,5 mg/325 mg tablettával kezelni. Görcsrohamokról beszámoltak olyan betegeknél, akik a tramadolt az ajánlott adagban kapták. A kockázat emelkedhet akkor, ha a tramadol adagjai meghaladják az ajánlott felső dózishatárt. - Az opioidok alvás alatti légzészavarokat, köztük centrális alvási apnoét (CSA) és alvás alatti hypoxaemiát okozhatnak. Az opioidok alkalmazása dózisfüggően fokozza a CSA kialakulásának kockázatát. CSA-ban szenvedő betegeknél megfontolandó az opioidok összdózisának csökkentése. - Az opioid analgetikumok időnként reverzibilis mellékvesekéreg-elégtelenséget okozhatnak, amely monitorozást és glükokortikoid-pótló kezelést igényel. Az akut vagy krónikus mellékvesekéreg- elégtelenség tünetei lehetnek például súlyos hasi fájdalom, hányinger és hányás, alacsony vérnyomás, rendkívüli fáradtságérzés, csökkent étvágy és testtömegcsökkenés. - Opioid agonisták-antagonisták (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Elővigyázatosság ajánlott, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel együtt alkalmazzák, mivel jelentős a kockázata az emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis (high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) kialakulásának, különösen a vesekárosodásban, sepsisben, malnutrícióban vagy glutationhiány kialakulását elősegítő egyéb állapotban (pl. alkoholizmus) szenvedő betegek esetében, valamint azon betegeknél, akiknél a paracetamol maximális napi dózisát alkalmazzák. Szoros monitorozás javasolt, beleértve a vizelet 5-oxoprolin-tartalmának ellenőrzését is. A szedatív gyógyszerekkel, úgymint benzodiazepinek vagy hasonló gyógyszerek, való egyidejű alkalmazással kapcsolatos kockázat A Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta egyidejű alkalmazása szedatív gyógyszerekkel, úgymint benzodiazepinek vagy hasonló gyógyszerek, szedálást, légzésdepressziót, kómát vagy halált eredményezhet. Ezeknek a kockázata miatt, a szedatív gyógyszerekkel való egyidejű felírást óvatossággal kell tenni azoknál a betegeknél, akiknél alternatív kezelés nem lehetséges. Ha a Tramcet 37,5 mg/325 mg tablettát szedatív gyógyszerekkel kell együtt alkalmazni, akkor a legkisebb, hatásos dózist a lehető legkisebb ideig kell használni. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a szedálás és a légzésdepresszió jelei és tünetei miatt. Ennek figyelembevételével erősen ajánlott a betegeket és a gondozókat tájékoztatni azért, hogy tisztában legyenek a tünetekkel (lásd 4.5 pont). CYP2D6 metabolizmus A tramadol metabolizmusa a CYP2D6 májenzimen keresztül történik. Ha egy betegnél ezen enzim működése elégtelen vagy teljesen hiányzik, akkor nem biztos, hogy megfelelő fájdalomcsillapító hatás érhető el. A becslések alapján a kaukázusi népcsoportba tarzozók akár 7%-ánál fennállhat ez az elégtelenség. Ugyanakkor az ultragyors metabolizációjú betegeknél fennáll a lehetősége az opioid-toxicitással összefüggő mellékhatások kialakulásának, még a szokásos dózisok mellett is. Az opioid-toxicitás általános tünetei közé tartozik a zavartság, az aluszékonyság, a felületes légzés, a szűk pupillák, a hányinger, a hányás, a székrekedés és az étvágytalanság. Súlyos esetekben előfordulhat életveszélyes, és nagyon ritkán halálos keringési és légzési elégtelenség. Az ultragyors metabolizáció becsült prevalenciáját a különböző népcsoportokban az alábbi összefoglaló mutatja: Népesség: Prevalencia (%) Afrikai/etiópiai 29% Afroamerikai 3,4-6,5% Ázsiai 1,2-2% Kaukázusi 3,6-6,5% Görög 6,0% Magyar 1,9% Észak-európai 1-2% Szerotonin-szindróma A potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindrómáról számoltak be olyan betegek esetén, akik tramadolt kaptak egyéb szerotonerg gyógyszerekkel kombinálva vagy önmagában (lásd 4.5, 4.8 és 4.9 pont). Ha az egyéb szerotonerg gyógyszer egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése ajánlott, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek. Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. A szerotonerg gyógyszerek alkalmazásának leállítása általában gyors javulást eredményez. Posztoperatív alkalmazás gyermekeknél A szakirodalomi publikációk alapján a tramadol alkalmazása gyermekeknél tonsillectomiát és/vagy obstruktív alvási apnoe miatti adenoidectomiát követő posztoperatív szakban ritkán életveszélyes nemkívánatos hatásokhoz vezethet. A posztoperatív fájdalomcsillapítás céljából gyermekeknél alkalmazott tramadol esetében fokozott óvatosság javasolt, az opioid-toxicitás tüneteinek - beleértve a légzésdepressziót - szoros monitorozásával. Károsodott légzésfunkciójú gyermekek Nem ajánlott a tramadol alkalmazása olyan gyermekeknél, akiknek a légzésfunkciója károsodott, például neuromuszkuláris betegségekben, súlyos szív- vagy légzőrendszeri betegségekben, felső légúti vagy tüdőfertőzésekben, többszörös traumák vagy kiterjedt műtéti beavatkozások esetén. Ezek a tényezők súlyosbíthatják az opioid-toxicitás tüneteit. Tolerancia, pszichés és fizikai függőség alakulhat ki, különösen hosszú távú alkalmazást követően. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta óvatosan adható opioidfüggő betegeknek, koponyasérült betegeknek, görcsrohamokkal járó kórképekre hajlamos betegeknek, epeúti betegségekben, sokkos állapotban, ismeretlen eredetű tudatzavar esetében, a légzőközpontot vagy a légzésfunkciót érintő problémák esetében, valamint koponyaűri nyomásfokozódás esetében. A paracetamol túladagolása egyes betegeknél májtoxicitást okozhat. Terápiás adagokban a tramadol megvonási tüneteket okozhat. Ritkán beszámoltak függőség és abúzus eseteiről (lásd 4.8 pont). Felléphetnek megvonási tünetek, amelyek hasonlóak az opioidmegvonás során fellépő tünetekhez (lásd 4.8 pont). Egy vizsgálatban arról számoltak be, hogy általános érzéstelenítés során a tramadol enfluránnal és dinitrogén-oxiddal együtt fokozta az intraoperatív emlékezést. Amíg további információk nem állnak rendelkezésre, a tramadol alkalmazását nem mély (felületes) altatásban kerülni kell. Ha egy beteg nem igényel további tramadol-kezelést, az elvonási tünetek megelőzése céljából a dózis fokozatos csökkentése javasolt. A Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A tramadol álmosságot vagy szédülést okozhat, amit alkohol vagy más központi idegrendszeri depresszánsok fokozhatnak. Ha a beteg úgy érzi, hogy az ő esetében ilyen mellékhatások alakultak ki, akkor nem szabad gépjárművet vezetnie vagy gépeket kezelnie. 4.9 Túladagolás A Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta több hatóanyag fix kombinációja. Túladagolás esetén a tünetek közé tartozhatnak a tramadol, a paracetamol vagy mindkét hatóanyag toxicitási jelei és tünetei. A tramadol-túladagolásból származó tünetek Elvben a tramadolmérgezés esetén az egyéb centrálisan ható fájdalomcsillapítók (opioidok) túladagolási tüneteihez hasonló tünetek várhatók. Különösen ilyen a pupillaszűkület, a hányás, a cardiovascularis rendszer összeomlása, az akár kómáig súlyosbodó tudatzavar, a görcsrohamok és légzésleállásig terjedő légzésdepresszió. Beszámoltak szerotonin-szindrómáról is. A paracetamol-túladagolás tünetei A túladagolás különösen aggályos kisgyermekeknél. A paracetamol-túladagolás tünetei az első 24 órában az alábbiak: sápadtság, hányinger, hányás, étvágytalanság és hasi fájdalom. Lehet, hogy a májkárosodás csak a lenyelés után 12-48 órával válik nyilvánvalóvá. A glükóz-anyagcsere eltérései és metabolikus acidózis léphetnek fel. Súlyos mérgezésnél a májelégtelenség encephalopathiáig, kómáig és halálozásig súlyosbodhat. Akut tubularis necrosissal járó akut veseelégtelenség alakulhat ki még súlyos májkárosodás hiányában is. Beszámoltak szívritmuszavarokról és pancreatitisről is. Májkárosodás alakulhat ki olyan felnőtteknél, akik 7,5-10 gramm vagy ennél nagyobb mennyiségű paracetamolt vettek be. Megfontolandó, hogy túl nagy mennyiségben egy toxikus metabolit (amelyet általában megfelelő mértékben detoxikál a glutation, amikor a paracetamol normál adagjait veszik be) irreverzibilisen kötődik a májszövethez. Sürgősségi ellátás: - Azonnali beszállítás specializált osztályra. - A légzési és keringési funkciók fenntartása. - A kezelés megkezdése előtt, a túladagolás után a lehető legrövidebb időn belül vérmintát kell venni a paracetamol és a tramadol plazmakoncentrációinak mérésére és a májfunkciós vizsgálatok elvégzésére. - A májfunkciós vizsgálatokat a kezelés megkezdésekor (a túladagoláskor) el kell végezni, majd 24 óránként ismételni kell. Általában megfigyelhető a májenzim (ASAT, ALAT) értékek emelkedése, ami egy-két hét után normalizálódik. - A gyomrot ki kell üríteni hánytatással (ha a beteg eszméletén van) vagy gyomormosással. - Szupportív intézkedéseket kell végezni, például biztosítani kell az átjárható légutakat és fenn kell tartani a cardiovascularis funkciókat; a légzésdepresszió megszüntetésére naloxont kell adni; a görcsrohamok diazepámmal gátolhatók. - A tramadol csak minimális mértékben távolítható el a szérumból hemodialízissel vagy hemofiltrációval. Ezért az akut Tramcet 37,5 mg/325 mg tablettával történő mérgezés kezelésekor a detoxikálásra nem alkalmas önmagában a hemodialízis vagy a hemofiltráció. A paracetamol-túladagolás ellátásában alapvetően fontos az azonnali kezelés. A kifejezett korai tünetek hiánya ellenére a betegeket sürgősen kórházba kell utalni azonnali orvosi ellátásra, és gyomormosást kell végezni minden olyan felnőttnél vagy serdülőnél, aki legalább 7,5 gramm paracetamolt, illetve minden olyan gyermeknél, aki ?150 mg/ttkg paracetamolt vett be a megelőző 4 órában. A paracetamol vérszintjét a túladagolás után több, mint 4 órával kell megmérni ahhoz, hogy megállapíthassák a májkárosodás kialakulásának kockázatát (a paracetamol-túladagolási nomogram segítségével). Szükség lehet orális metionin vagy intravénás N-acetilcisztein (NAC) adására, amelyek a túladagolás után legalább 48 óráig előnyös hatásúak lehetnek. Az intravénás NAC alkalmazása akkor a legelőnyösebb, ha a bevételt követően 8 órán belül kezdik el adni. A NAC-t azonban még akkor is be kell adni, ha a túladagolás óta több mint 8 óra telt el; a teljes terápiát el kell végezni. A NAC-kezelést azonnal el kell kezdeni, ha jelentős túladagolásra van gyanú. Az általános szupportív kezelés feltételeinek rendelkezésre kell állniuk. Függetlenül attól, hogy a beszámoló szerint mennyi paracetamolt vett be a beteg, a paracetamol ellenanyagát, az NAC-ot orálisan vagy intravénásan a lehető legrövidebb időn belül, lehetőleg a túladagolást követő 8 órán belül be kell adni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyidejű alkalmazás ellenjavallt - Nem szelektív MAO-gátlók: Szerotoninerg szindróma kockázata: hasmenés, tachycardia, verejtékezés, remegés, zavartság, amely akár kómáig súlyosbodhat. - Szelektív MAO-A-gátlók: Extrapoláció a nem szelektív MAO-gátlók alapján. Szerotoninerg szindróma kockázata: hasmenés, tachycardia, verejtékezés, remegés, zavartság, amely akár kómáig súlyosbodhat. - Szelektív MAO-B-gátlók: Szerotoninerg szindrómára emlékeztető központi izgalmi tünetek: hasmenés, tachycardia, verejtékezés, remegés, zavartság, amely akár kómáig súlyosbodhat. Nem ajánlott az egyidejű alkalmazás - Alkohol Az alkohol fokozza az opioid fájdalomcsillapítók szedatív hatását. Az éberségre gyakorolt hatás miatt a gépjárművezetés és a gépek kezelése veszélyes lehet. Kerülni kell az alkoholos italok és alkoholtartalmú gyógyszerek fogyasztását. - Karbamazepin és más enziminduktorok A tramadol csökkent plazmaszintje miatt fennáll a hatásosság és a hatás időtartam csökkenésének kockázata. - Opioid agonisták-antagonisták (buprenorfin, nalbufin, pentazocin) A receptorokon kifejtett kompetitív blokkoló hatás miatt csökken a fájdalomcsillapító hatás, ami megvonási szindróma kockázatával jár. Az alábbi gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazáskor mérlegelés szükséges Elővigyázatossággal kell eljárni olyankor, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel párhuzamosan alkalmazzák, mivel egyidejű alkalmazásukkor emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis alakulhat ki, különösen olyan betegeknél, akiknél ennek kockázati tényezői fennállnak (lásd 4.4 pont). A tramadol és szerotonerg gyógyszerek együttadása, úgymint a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI-k), MAO-gátlók (lásd 4.3 pont), triciklusos antidepresszánsok és a mirtazapin szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.4 és 4.8 pont). - Egyéb opioid-származékok (beleértve a köhögéscsillapító gyógyszereket és a szubsztitúciós kezeléseket), benzodiazepinek és barbiturátok. A légzésdepresszió kockázata fokozott, ami túladagolás esetén halálos is lehet. - Egyéb központi idegrendszeri depresszánsok, például egyéb opioid-származékok (beleértve a köhögéscsillapítókat és a szubsztitúciós kezeléseket is), barbiturátok, benzodiazepinek, egyéb anxiolitikumok, altatók, szedatív hatású antidepresszánsok, szedatív hatású antihisztaminok, neuroleptikumok, centrálisan ható vérnyomáscsökkentő szerek, talidomid és baklofén. Opioidok szedatív gyógyszerekkel, úgymint benzodiazepinek vagy hasonló gyógyszerek, történő egyidejű alkalmazása növelheti a szedálás, légzésdepresszió, kóma és a halál kockázatát a KIR csillapító hatás miatt. A dózist és az együtt alkalmazás idejét csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Az éberségre gyakorolt hatás miatt a gépjárművezetés és a gépek kezelése veszélyes lehet. - Az orvos által előírtak szerint a protrombin-idő rendszeres időközönként történő vizsgálatát el kell végezni, amikor a Tramcet 37,5 mg/325 mg tablettát warfarin-szerű vegyületekkel adják együtt, mivel beszámoltak magasabb INR-értékekről. - Egyéb gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4-et, például a ketokonazol és az eritromicin, gátolhatják a tramadol metabolizmusát (N-demetiláció), és valószínűleg az aktív O-demetilált metabolit metabolizmusát is. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentőségét még nem vizsgálták. - A tramadol görcsrohamokat válthat ki és növelheti a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI-k), triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok és egyéb görcsküszöb-csökkentő gyógyszerek (úgymint bupropion, mirtazapin, tetrahidrokannabinol) görcskeltő potenciálját. - A paracetamol felszívódásának sebességét növelheti a metoklopramid vagy a domperidon, a felszívódást csökkentheti a kolesztiramin. - Korlátozott számú vizsgálatban az 5-HT3 antagonista hányáscsillapító ondanszetron pre- vagy posztoperatív alkalmazása posztoperatív fájdalomban szenvedő betegeknél növelte a tramadol iránti igényt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A lehetséges mellékhatások gyakoriságát az alábbi osztályozás szerint kerül feltüntetésre: nagyon gyakori (? 1/10) gyakori (? 1/100 - < 1/10) nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). A paracetamol/tramadol kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban közölt nemkívánatos hatások a hányinger, a szédülés és az aluszékonyság voltak, amelyeket a betegek több mint 10%-ánál észleltek. Pszichiátriai kórképek - Gyakori: zavartság, hangulatváltozások (szorongás, idegesség, emelkedett hangulat), alvászavarok - Nem gyakori: depresszió, hallucinációk, rémálmok, amnaesia - Ritka: gyógyszerfüggőség Idegrendszeri betegségek és tünetek - Nagyon gyakori: szédülés, aluszékonyság - Gyakori: fejfájás, remegés - Nem gyakori: akaratlan izomösszehúzódások, paraesthesia, tinnitus - Ritka: ataxia, görcsrohamok - Nem ismert: szerotonin-szindróma Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek - Nem gyakori: hypertensio, palpitáció, tachycardia, arrhythmia Forgalomba hozatalt követő időszak (postmarketing surveillance) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek - Nem ismert: hypoglycaemia Pszichiátriai kórképek - Nagyon ritka: abúzus Szembetegségek és szemészeti tünetek - Ritka: homályos látás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek - Nem gyakori: nehézlégzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek - Nagyon gyakori: hányinger - Gyakori: hányás, székrekedés, szájszárazság, hasmenés, hasi fájdalom, emésztési zavar, flatulencia - Nem gyakori: nyelészavar, melaena Máj- és epebetegségek, illetve tünetek - Nem gyakori: máj transzamináz értékek emelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei - Gyakori: verejtékezés, viszketés - Nem gyakori: bőrreakciók (pl. bőrkiütés, csalánkiütés) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek - Nem gyakori: albuminuria, vizeletürítési zavarok (dysuria és vizeletretenció) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók - Nem gyakori: hidegrázás, hőhullámok, mellkasi fájdalom Az alábbi nemkívánatos hatásokat a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, azonban előfordulásuk nem zárható ki, mivel ismerten összefüggnek a tramadol vagy a paracetamol alkalmazásával: Tramadol - Ortosztatikus vérnyomásesés, bradycardia, ájulás (collapsus). - A tramadol forgalomba hozatalát követő időszakban ritkán a warfarin hatásának módosulását, így a protrombin-idő megnyúlását észlelték. - Ritka esetekben: túlérzékenységi reakciók légzőszervi tünetekkel (pl. nehézlégzés, hörgőgörcs, zihálás, angioneurotikus ödéma) és anafilaxia. - Ritka esetekben: étvágyváltozás, motoros gyengeség és légzésdepresszió. - Nem ismert gyakoriság: Csuklás - A tramadol alkalmazása után felléphetnek pszichés tünetek, amelyeknek intenzitása és jellege egyénileg változhat (a személyiségtől és a kezelés időtartamától függően). Ezek közé tartozik a hangulatváltozás (általában emelkedett hangulat, alkalmanként dysphoria), az aktivitás változása (általában csökkenés, alkalmanként fokozódás), és a kognitív és a szenzoros képesség megváltozása (pl. döntéshozatali viselkedés, érzékelési zavarok). - Beszámoltak az asztma súlyosbodásáról, de a gyógyszerrel való ok-okozati összefüggést nem sikerült megállapítani. - Az opioidmegvonás során fellépő tünetekhez hasonló megvonási tünetek léphetnek fel az alábbiak szerint: izgatottság, szorongás, idegesség, álmatlanság, hyperkinesis, tremor és gyomor-bélrendszeri tünetek. Az alábbi egyéb tüneteket észlelték igen ritkán akkor, ha a tramadol-hidrokloridot hirtelen megvonták: pánikrohamok, súlyos szorongás, hallucinációk, paraesthesia, fülzúgás és szokatlan központi idegrendszeri tünetek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Paracetamol - A paracetamol nemkívánatos hatásai ritkák, de felléphet túlérzékenység, így bőrkiütés is. Nagyon ritka esetekben súlyos bőrreakciókat jelentettek. Beszámoltak vérkép-elváltozásokról, beleértve a thrombocytopeniát és agranulocytosist is, de ezek nem feltétlenül álltak ok-okozati összefüggésben a paracetamollal. - Több jelentés is utal arra, hogy a paracetamol hypoprotrombinaemiát okozhat, ha warfarin-szerű vegyületekkel egyidejűleg alkalmazzák. Más vizsgálatokban a protrombin-idő nem változott. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Analgetikumok, opioidok kombinációja nem-opioid analgetikumokkal ATC kód: N02AJ13 FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK A tramadol a központi idegrendszerre ható opioid fájdalomcsillapító. A tramadol a µ, ? és ? opioid receptorokon ható nem szelektív tiszta agonista, aminek a µ receptorhoz van nagyobb affinitása. Fájdalomcsillapító hatásához hozzájárul még a noradrenalin idegsejtekbe történő visszavételének gátlása és a szerotonin-felszabadulás fokozása is. A tramadol köhögéscsillapító hatással is rendelkezik. A morfinnal ellentétben a tramadol fájdalomcsillapító adagjai széles tartományban nem fejtenek ki légzésgátló hatást. Hasonlóképpen a gyomor-bélrendszer mozgásképessége sem változik. A cardiovascularis hatások általában csekélyek. A tramadol hatáserőssége a kutatók szerint a morfin hatáserősségének a tizede-hatoda. A paracetamol fájdalomcsillapító hatásának pontos mechanizmusa nem ismert, centrális és perifériás hatások is szerepet játszhatnak benne. A tramadol/paracetamol a WHO "fájdalomlétrán" a II. lépcsőbe tartozó fájdalomcsillapító, és az orvosnak ennek megfelelően kell alkalmaznia. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A tramadolt racém formában alkalmazzák, és a tramadol és M1 metabolitjának [-] és [+] formái kimutathatók a vérben. Bár az alkalmazás után a tramadol gyorsan felszívódik, felszívódása lassabb (és felezési ideje hosszabb), mint a paracetamolé. Egy tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) tabletta egyszeri orális alkalmazása után az elért plazma-csúcskoncentrációk az alábbiak: 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] és 4,2 mikrogramm/ml (paracetamol), amelyek 1,8 óra [(+)-tramadol/(-)-tramadol], ill. 0,9 óra (paracetamol) múlva mérhetők. Az átlagos eliminációs felezési idők (t1/2): 5,1/4,7 óra [(+)-tramadol/(-)-tramadol] és 2,5 óra (paracetamol). Egészséges önkénteseknél a tramadol/paracetamol 37,5 mg/325 mg tabletta egyszeri és ismételt per os alkalmazása után végzett farmakokinetikai vizsgálatok során semmilyen klinikailag jelentős változást nem észleltek az egyes hatóanyagok kinetikai paramétereiben az önmagukban alkalmazott hatóanyagok paramétereihez viszonyítva. Felszívódás Per os alkalmazás után a racém tramadol gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik. Egyszeri 100 mg-os adag közepes abszolút biohasznosulása körülbelül 75%. Ismételt alkalmazás után a biohasznosulás nő és kb. 90%-ot ér el. A tramadol/paracetamol 37,5 mg/325 mg tabletta alkalmazása után a paracetamol orális felszívódása gyors és csaknem teljes mértékű, és főként a vékonybélben történik. A paracetamol plazma-csúcskoncentrációi egy óra múlva alakulnak ki, és a tramadol egyidejű alkalmazása nem módosítja azokat. A tramadol/paracetamol 37,5 mg/325 mg tabletta per os alkalmazása táplálékkal együtt nem gyakorol jelentős hatást a tramadol, vagy a paracetamol plazma-csúcskoncentrációira vagy felszívódásának mértékére, ezért a tramadol/paracetamol 37,5 mg/325 mg tabletta az étkezési időktől függetlenül szedhető. Eloszlás A tramadol szöveti affinitása nagy (Vd,?=203 ? 40 l). Plazmafehérjékhez való kötődése körülbelül 20%. Úgy tűnik, hogy a paracetamol a zsírszövet kivételével széles körben megoszlik a szervezet legtöbb szövetében. Látszólagos megoszlási térfogata körülbelül 0,9 l/ttkg. A paracetamol viszonylag kis hányada (~20%) kötődik plazmafehérjékhez. Metabolizmus Per os alkalmazás után a tramadol nagymértékben metabolizálódik. Az adag körülbelül 30%-a ürül a vizelettel változatlan formában, míg az adag 60%-a metabolitok formájában ürül. A tramadol O-demetiláció útján metabolizálódik (ezt a CYP2D6 enzim katalizálja) az M1 metabolittá, és N-demetiláció útján (ezt a CYP3A katalizálja) az M2 metabolittá. Az M1 tovább metabolizálódik N-demetiláció és glükuronsavval való konjugáció útján. A tramadol biotranszformációjában részt vevő CYP3A4 és CYP2D6 izoenzimek egyikének vagy mindkét típusának gátlása hatással lehet a tramadol vagy aktív metabolitjának plazmakoncentrációjára. Az M1 eliminációs felezési ideje a plazmában 7 óra. Az M1 metabolitnak fájdalomcsillapító tulajdonságai vannak, és hatása erősebb, mint az alapvegyületé. Az M1 plazmakoncentrációja a tramadolszint töredéke és valószínűtlen, hogy ismételt adagolás mellett változna az M1 hozzájárulása a klinikai hatáshoz. A paracetamol elsősorban a májban metabolizálódik, két fő hepatikus útvonalon: glükuronidálással és szulfatálással. Az utóbbi útvonal gyorsan telítődhet a terápiás adagokat meghaladó adagok mellett. Egy kis hányadot (kevesebb, mint 4%-ot) a citokróm P450 aktív intermedierré (az N-acetil-benzokinoneiminné) metabolizál, amit normál alkalmazási körülmények között a redukált glutation gyorsan detoxikál, és ami ciszteinnel és merkaptursavval való konjugáció után a vizelettel ürül. Nagymértékű túladagolás során azonban ezen metabolit mennyisége növekszik. Elimináció A tramadol és metabolitjai főként a vesén át ürülnek. A paracetamol felezési ideje felnőtteknél körülbelül 2-3 óra. A gyermekeknél rövidebb, az újszülötteknél és a cirrhoticus betegeknél pedig valamivel hosszabb. A paracetamol főként glükuro- és szulfokonjugált származékok dózisfüggő képződése útján eliminálódik. A paracetamol kevesebb, mint 9%-a ürül változatlan formában a vizelettel. Veseelégtelenségben mindkét vegyület felezési ideje megnyúlik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az állandó kombinációval (tramadol és paracetamol) még nem történtek preklinikai vizsgálatok a kombináció karcinogén vagy mutagén hatásainak vagy a fertilitásra kifejtett hatásainak értékelésére. A tramadol/paracetamol kombinációval orálisan kezelt patkányok utódainál nem észleltek a gyógyszernek tulajdonítható teratogén hatást. A tramadol/paracetamol kombináció patkánynál embrionálisnak és fötotoxikusnak bizonyult az anyára nézve toxikus adagok (50/434 mg/ttkg tramadol/paracetamol), azaz a maximális humán terápiás adag 8,3-szeresének megfelelő adagok mellett. Ennél az adagnál nem észleltek teratogén hatást. Az embrióra és a magzatra kifejtett toxikus hatás a magzat testtömegének csökkenését és a számfeletti bordák számának növekedését eredményezi. Az anyára nézve kevésbé toxikus kisebb adagok (10/87 mg/ttkg és 25/217 mg/ttkg tramadol/paracetamol) nem eredményeztek toxikus hatásokat az embrióban vagy a magzatban. A standard mutagenitási tesztek eredményei nem mutattak potenciális genotoxicitási kockázatot emberben a tramadol esetében. A karcinogenitási tesztek eredményei nem utalnak potenciális humán kockázatra a tramadol esetében. A tramadollal végzett állatkísérletes vizsgálatokban igen nagy adagok mellett a szervfejlődésre, a csontképződésre és az újszülöttek mortalitására kifejtett hatásokat észleltek, az anyára kifejtett toxikus hatásokkal összefüggésben. A tramadol nem befolyásolta a fertilitást, a reprodukciós teljesítményt és az utódok fejlődését. A tramadol átjut a placentán. Nem észleltek a fertilitásra kifejtett hatást a tramadol hím patkánynak legfeljebb 50 mg/ttkg-os adagban, nőstény patkánynak legfeljebb 75 mg/ttkg-os adagban történő orális alkalmazása után. Kiterjedt vizsgálatokban a paracetamol terápiás (azaz nem toxikus) adagokban nem mutatott releváns genotoxicitási kockázatot. Patkányokban és egerekben végzett hosszú távú vizsgálatokban nem észleltek releváns tumorkeltő hatásra utaló jeleket a paracetamol nem hepatotoxikus adagjai mellett. Az eddigi állatkísérletes vizsgálatok és az eddig széles körben szerzett humán tapasztalat nem utal reprodukciós toxicitásra. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Átlátszó PVC/PVdC merev/Al buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelés: 10, 20, 30, 40, 50, 60 vagy 90 tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( ( (két keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c, 17000 Praha 7 Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22206 /01 10× OGYI-T-22206 /02 20× OGYI-T-22206 /03 30× OGYI-T-22206 /04 60× OGYI-T-22206 /05 90× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. július 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. július 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. június 18. 13 OGYÉI/30231/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Mivel a Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta egy tramadolt tartalmazó fix hatóanyag-kombináció, ezért terhesség alatt nem alkalmazható. - Paracetamolra vonatkozó adatok: Terhesség alatt végzett humán epidemiológiai vizsgálatok során az ajánlott adagokban alkalmazott paracetamol nem okozott káros hatásokat. - Tramadolra vonatkozó adatok: A tramadol terhesség alatt nem alkalmazható, mivel a tramadol biztonságosságának a megállapítására nem áll rendelkezésre elegendő adat várandós nőknél. A szülés előtt vagy alatt adott tramadol nem befolyásolja a méhizomzat összehúzódási képességét. Újszülötteknél a tramadol a légzésszám változásait válthatja ki, ami klinikailag általában nem jelentős. A terhesség alatti tartós kezelés a hozzászokás következményeként az újszülöttnél születés után megvonási tüneteket okozhat. Szoptatás Mivel a Tramcet 37,5 mg/325 mg tabletta tramadolt tartalmazó állandó hatóanyag-kombináció, ezért szoptatás alatt nem alkalmazható, vagy a szoptatást kell abbahagyni a Tramcet kezelés alatt. - Paracetamolra vonatkozó adatok: A paracetamol kiválasztódik az anyatejbe, de klinikailag nem jelentős mennyiségben. A rendelkezésre álló publikált adatok alapján nem ellenjavallt a szoptatás az egyetlen hatóanyagként csak paracetamolt tartalmazó gyógyszereket szedő nőknél. - Tramadolra vonatkozó adatok: A tramadol anyai dózisának körülbelül 0,1%-a jut be az anyatejbe. Közvetlenül a születés utáni időszakban szájon át alkalmazott, akár 400 mg-ot elérő napi anyai dózis esetében a szoptatással táplált csecsemő által elfogyasztott tramadol átlagos mennyisége az anya testtömegére beállított dózis 3%-ának felel meg. Ezért a szoptatás alatt nem szabad tramadolt alkalmazni, vagy a tramadol-kezelés időtartama alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Egyetlen tramadol adag bevétele esetén általában nem szükséges abbahagyni a szoptatást. | 
