Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Ropinirol Actavis 2 mg retard tabletta: Rózsaszínű, pettyezett, ovális, 16,0 × 8,2 mm méretű tabletta, egyik oldalán 2× bevéséssel. Ropinirol Actavis 4 mg retard tabletta: Barna, pettyezett, ovális, 16,0 × 8,2 mm méretű tabletta, egyik oldalán 4× bevéséssel. Ropinirol Actavis 8 mg retard tabletta: Sötétrózsaszínű, pettyezett, ovális, 16,0 × 8,2 mm méretű tabletta, egyik oldalán 8× bevéséssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Ropinirol Actavis 2 mg retard tabletta 2 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard tablettánként. Ropinirol Actavis 4 mg retard tabletta 4 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard tablettánként. Ropinirol Actavis 8 mg retard tabletta 8 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard tablettánként. Ismert hatású segédanyagok Ropinirol Actavis 2 mg retard tabletta 64,97 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként. Ropinirol Actavis 4 mg retard tabletta 59,12 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként. Ropinirol Actavis 8 mg retard tabletta 55,88 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként. A Ropinirol Actavis retard tabletta megközelítőleg 0,2 mg glükózt (maltodextrin összetevője) és 50 mg hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása hipromellóz kroszkarmellóz-nátrium maltodextrin (glükózt tartalmaz) laktóz-monohidrát hidrogénezett ricinusolaj vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Pigmentkeverék [2 mg-os retard tabletta:] vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) laktóz-monohidrát [4 mg-os és 8 mg-os retard tabletta:] vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) laktóz-monohidrát fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Parkinson-kór kezelése, az alábbi esetekben: - monoterápiában kezdő terápiaként, a levodopa-kezelés késleltetése érdekében; - levodopával kombinációban a betegség későbbi stádiumában, amikor a levodopa hatása csökken vagy nem egyenletes, és a terápiás hatás ingadozása következik be ("end-of-dose" vagy "on-off" típusú fluktuációk). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Egyénre szabott dózisbeállítás javasolt a hatás és a tolerálhatóság figyelembevételével. A Ropinirol Actavis retard tablettát naponta egyszer kell bevenni, mindig azonos időpontban. A retard tabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). Kezdeti dózisbeállítás A ropinirol retard tabletta kezdő dózisa naponta egyszer 2 mg az első héten, amit naponta egyszer 4 mg-ra lehet növelni a kezelés második hetétől kezdődően. A terápiás válasz már napi egyszer 4 mg ropinirol retard tabletta dózisnál tapasztalható. Azon betegek számára, akik a kezelést napi 2 mg ropinirol retard tabletta dózissal kezdik, és nem tolerálható mellékhatásokat észlelnek, előnyösebb lehet a kisebb napi dózisú (azonnali hatóanyag-leadású) ropinirol filmtablettára való átállás, naponta három részre elosztva. Kezelési rend A beteget azzal a legalacsonyabb ropinirol retard tabletta dózissal kell kezelni, amellyel a tünetek kontrollálhatók. Amennyiben a napi egyszeri 4 mg ropinirol retard tabletta alkalmazásával nem érhető el, illetve nem tartható fenn megfelelő tüneti kontroll, a napi dózis hetenként vagy hosszabb időközönként 2 mg-mal emelhető a retard tabletta napi egyszer 8 mg-os dózisának eléréséig. Amennyiben megfelelő tüneti kontroll a napi egyszer 8 mg ropinirol retard tabletta alkalmazásával nem biztosítható, illetve nem tartható fenn, a napi dózis kéthetente vagy hosszabb időközönként 2-4 mg-mal emelhető. A ropinirol retard tabletta maximális napi dózisa 24 mg. Ajánlatos, hogy a betegek a kívánt adag eléréséhez szükséges minimális számú ropinirol retard tablettát kapják, az elérhető legnagyobb hatáserősségű retard tabletták rendelésével. Ha a kezelést egy vagy több napra megszakítják, akkor megfontolandó a terápia dózistitrálással történő újraindítása (lásd fent). Amennyiben a Ropinirol Actavis retard tablettát levodopa-kezelés mellett adjuváns terápiaként alkalmazzák, a klinikai választól függően a levodopa dózisa fokozatosan csökkenthető. Klinikai vizsgálatokban a levodopa dózisát fokozatosan, kb. 30%-kal csökkentették azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ropinirol retard tablettát is kaptak. Azoknál az előrehaladott Parkinson betegségben szenvedő betegeknél, akik a ropinirol retard tablettát L-dopával kombinációban kapják, a ropinirol kezdeti dózistitrálása során dyskinesia fordulhat elő. Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az L-dopa dózisának csökkentése enyhítheti a dyskinesiát (lásd 4.8 pont). Egyéb dopamin-agonistáról ropinirolra való átállás esetén a ropinirol-terápia megkezdése előtt az előző gyógyszer szedésének leállítása során annak alkalmazási előírása alapján kell eljárni. Más dopamin-agonistákhoz hasonlóan, a ropinirol-kezelést is csak fokozatosan szabad leállítani, a napi dózisok hetenkénti csökkentésével (lásd 4.4 pont). Átállítás (azonnali hatóanyag-leadású) ropinirol filmtablettáról Ropinirol Actavis retard tablettára A betegeket egy nap alatt át lehet állítani (azonnali hatóanyag-leadású) ropinirol filmtablettáról Ropinirol Actavis retard tablettára. A Ropinirol Actavis retard tabletta dózisát a beteg által addig szedett (azonnali hatóanyag-leadású) ropinirol filmtabletta teljes napi adagja alapján kell meghatározni. Az alábbi táblázat mutatja be a ropinirol (azonnali hatóanyag-leadású) filmtablettáról átállított betegek számára javasolt Ropinirol Actavis retard tabletta dózisokat. Átállítás (azonnali hatóanyag-leadású) Ropinirol filmtablettáról Ropinirol Actavis retard tablettára Ropinirol (azonnali hatóanyag-leadású) filmtabletta Teljes napi dózis (mg) Ropinirol Actavis retard tabletta Teljes napi dózis (mg) 0,75 - 2,25 2 3 - 4,5 4 6 6 7,5- 9 8 12 12 15-18 16 21 20 24 24 A Ropinirol Actavis retard tablettára történő átállítást követően a dózis a terápiára adott választól függően módosítható (lásd feljebb "Kezdeti dózisbeállítás" és "Kezelési rend" c. pontok). A kezelés leállítása A dopaminerg-terápia hirtelen leállítása neurolepticus malignus szindróma kialakulásához vezethet (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Ropinirol Actavis retard tabletta alkalmazása a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiányában nem javasolt 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők számára. Idősek 65 éves kor felett a ropinirol clearance-e megközelítőleg 15%-kal csökken. Bár a dózis módosítása nem szükséges, a ropinirol adagját egyéni megfontolások alapján, a tolerálhatóság gondos monitorozása mellett kell beállítani, az optimális klinikai válaszreakcióknak megfelelően. A 75 éves, illetve idősebb betegeknél meg kell fontolni a lassabb kezdeti dózistitrálást. Vesekárosodás Enyhe- vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) szenvedő betegeknél nem észlelték a ropinirol-clearance változását, aminek alapján ennél a betegcsoportnál nincs szükség az adagolás módosítására. A ropinirol alkalmazását nem vizsgálták olyan, súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél, akik nem részesültek rendszeres hemodialízis-kezelésben. A ropinirol végstádiumú (hemodialízisre szoruló) vesebetegeknél való alkalmazását elemző vizsgálat alapján a dózismódosítást ezeknél a betegeknél a következők szerint kell elvégezni: a ropinirol javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 2 mg. A további dózisemeléseket a tolerálhatóság és hatásosság függvényében kell elvégezni. A rendszeres hemodialízisben részesülő betegek számára a ropinirol maximális dózisa 18 mg/nap. A hemodialízist követően nincs szükség kiegészítő dózisok alkalmazására (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Ropinirol Actavis retard tablettát egészben kell lenyelni, tilos szétrágni, összetörni vagy bármilyen módon kettéosztani! Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) rendszeres hemodialízis nélkül. - Májkárosodás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódok A ropinirol, különösen Parkinson-kórban szenvedőknél, aluszékonysággal és hirtelen elalvási epizódok előfordulásával volt összefüggésbe hozható. Nappali tevékenység közben rohamszerűen jelentkező elalvás is előfordult, ami némely esetben észrevétlenül és figyelmeztető jelek nélkül lépett fel (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell erről a jelenségről, és figyelmeztetni kell őket, hogy a ropinirol-kezelés alatt fokozott óvatossággal vezessenek gépjárművet, vagy kezeljenek gépeket. Azok a betegek, akiknél már előfordult aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvás, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket. Ezen túlmenően a dózis csökkentése, vagy a kezelés befejezése is mérlegelhető. Pszichiátriai vagy pszichotikus zavarok A jelenleg vagy korábban major pszichiátriai, illetve pszichotikus betegségben szenvedő betegek csak akkor kezelhetők dopamin-agonistával, ha a potenciális előnyök felülmúlják a kockázatokat. Impulzuskontroll-zavarok A betegeket rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulása szempontjából. A betegeket és gondozóikat tájékozatni kell arról, hogy dopamin-agonistákkal, köztük a Ropinirol Actavis retard tablettával kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, kényszeres költekezést vagy vásárlást, falási rohamokat és a kényszeres evést (lásd 4.8. pont). Amennyiben ezen tünetek valamelyike kialakul, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés fokozatos abbahagyását. Mánia A betegeket monitorozni kell a mánia kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal, köztük a Ropinirol Actavis retard filmtablettával kezelt betegeknél mániás tünetek alakulhatnak ki, impulzuskontroll-zavarok tüneteivel együtt vagy azok nélkül. Amennyiben ezen tünetek valamelyike kialakul, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés fokozatos abbahagyását. Neurolepticus malignus szindróma A dopaminerg-terápia hirtelen leállításakor neurolepticus malignus szindrómára utaló tünetekről számoltak be, ezért ajánlott a kezelés fokozatos leállítása (lásd 4.2 pont). Gyors gastrointestinalis tranzit A Ropinirol Actavis retard tablettát úgy fejlesztették ki, hogy a hatóanyaga egyenletesen, 24 óra alatt szabaduljon fel. Ha gyors gastrointestinalis tranzit lép fel, fennáll annak a kockázata, hogy a hatóanyag nem szabadul fel teljesen, és maradék gyógyszer ürül a széklettel. Hypotensio A hypotensio kockázata miatt a súlyos cardiovascularis megbetegedésben (főként coronaria elégtelenségben) szenvedőknél ajánlott a vérnyomás monitorozása, különösen a kezelés elején. Dopamin-agonista megvonási szindróma (DAWS) Dopamin-agonista megvonási szindróma (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS) előfordulását jelentették dopamin-agonista gyógyszerekkel kapcsolatban, beleértve a ropinirolt is (lásd 4.8 pont). Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a terápia abbahagyása esetén a ropinirol dózisát fokozatosan kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). Korlátozott számú adat alapján az impulzuskontroll-zavarokban szenvedő betegeknél, valamint a magasabb napi dopamin-agonista-dózist és/vagy magasabb kumulatív dopamin-agonista dózist kapó betegeknél fokozott lehet a DAWS kialakulásának a kockázata. A megvonási tünetek közé tartozik az apátia, a szorongás, a depresszió, a fáradtságérzés, az izzadás és a fájdalom, és ezek nem befolyásolhatók levodopával. A fokozatos dóziscsökkentés megkezdése és a gyógyszer leállítása előtt a betegeket tájékoztatni kell az esetleges megvonási tünetekről. A betegeket rendszeresen monitorozni kell a dóziscsökkentés és a leállítás ideje alatt egyaránt. Súlyos és/vagy perzisztáló megvonási tünetek esetén megfontolandó a ropinirol esetleges átmeneti újbóli alkalmazása a legalacsonyabb hatásos dózis adásával. Hallucinációk A hallucinációk a dopamin-agonista és levodopa kezelések ismert mellékhatása. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy hallucinációk jelentkezhetnek. Segédanyagok Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Glükóz (maltodextrin összetevője) Ez a gyógyszer glükózt tartalmaz. Ritkán előforduló glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik. Ricinusolaj Ez a gyógyszer ricinusolajat tartalmaz. Gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A ropinirollal kezelt, hallucinációkat, aluszékonyságot és/vagy hirtelen elalvási epizódokat észlelő betegeket figyelmeztetni kell, hogy mindaddig tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy egyéb olyan tevékenységtől (pl. gépek kezelése), ahol a figyelem csökkenése saját maguk vagy mások sérüléséhez, esetleg halálos balesethez vezethet, amíg az aluszékonyság el nem múlik (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás A ropinirol-túladagolás tünetei a dopaminerg aktivitással vannak összefüggésben. Ezen tünetek dopamin-antagonistákkal, így neuroleptikumokkal vagy metoklopramiddal végzett megfelelő kezeléssel enyhíthetők. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Levodopa és domperidon A ropinirol és levodopa vagy domperidon között nincs olyan farmakokinetikai interakció, amely bármelyik gyógyszer dózisának módosítását tenné szükségessé. Neuroleptikumok és egyéb centrálisan ható dopamin-antagonisták A neuroleptikumok és egyéb centrálisan ható dopamin-antagonisták, mint pl. a szulpirid vagy a metoklopramid csökkenthetik a ropinirol hatásosságát, ezért az ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kerülendő. Ösztrögén Nagy dózisú ösztrogén-kezelésben részesülő betegeknél a ropinirol plazmaszintjének emelkedését figyelték meg. A már hormonpótló terápiában (HRT) részesülő betegek ropinirol-kezelése a szokásos módon kezdhető el. Amennyiben azonban a hormonpótlást a ropinirol-terápia alatt állítják le vagy kezdik el, a klinikai válasszal összhangban a ropinirol adagolásának módosítása válhat szükségessé. CYP1A2-gátlók A ropinirol elsősorban a citokróm P450 CYP1A2 izoenzimen keresztül metabolizálódik. Egy (napi 3-szor 2 mg [azonnali hatóanyag-leadású] ropinirol filmtablettát alkalmazó) farmakokinetikai vizsgálatban Parkinson-kóros betegeknél a ciprofloxacin a ropinirol Cmax és AUC értékét sorrendben 60%-kal, illetve 84%-kal emelte meg, ami a mellékhatások potenciális kockázatával jár. Ezért a ropinirollal kezelt betegeknél a ropinirol dózisát újra be kell állítani, ha ismerten CYP1A2-gátló gyógyszerek (pl. ciprofloxacin, enoxacin vagy fluvoxamin) egyidejű alkalmazását indítják el vagy állítják le. Egy, Parkinson-kórban szenvedő betegekkel végzett, a ropinirol (napi 3-szor 2 mg dózisú) (azonnali hatóanyag-leadású) filmtabletta és teofillin (CYP1A2 szubsztrát) közötti kölcsönhatást elemző farmakokinetikai interakciós vizsgálatban nem találtak változást sem a teofillin, sem a ropinirol farmakokinetikájában. K-vitamin antagonisták Ingadozó nemzetközi normalizált arány (INR) értékeket jelentettek azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg K-vitamin antagonistákat és ropinirolt is kaptak. Fokozott klinikai és biológiai megfigyelés (INR) szükséges. Dohányzás A dohányzás ismerten indukálja a CYP1A2 metabolizmusát, ezért a dohányzás ropinirol-kezelés alatti abbahagyásakor vagy megkezdésekor a dózis módosítására lehet szükség. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint kerültek csoportosításra. A mellékhatások a ropinirol monoterápia és levodopa melletti adjuváns terápia során végzett klinikai vizsgálatokból származnak. A mellékhatások gyakorisága az alábbiak szerint kerül meghatározásra: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100-<1/10); nem gyakori (?1/1000-<1/100); ritka (?1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A következő mellékhatásokat jelentették egyrészt a Parkinson-kórban végzett klinikai vizsgálatok során, a ropinirol retard tablettával vagy (azonnali hatóanyagleadású) filmtablettával, legfeljebb 24 mg/nap dózis szedése mellett, illetve a forgalomba hozatalt követően. Monoterápiában Adjuváns terápiában Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Túlérzékenységi reakciók (köztük urticaria, angiooedema, bőrkiütés, pruritus) Pszichiátriai kórképek Gyakori Hallucinációk Zavartság Nem gyakori Pszichotikus reakciók (hallucinációkon kívül), köztük delírium, téveszmék, paranoia Nem ismert Impulzuskontroll-zavarok: a dopamin-agonistákkal, köztük a Ropinirol Actavis retard tablettával kezelt betegeknél kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falási rohamok és kényszeres evés alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Mánia (lásd 4.4 pont), agresszió1, dopamin-diszregulációs szindróma Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Aluszékonyság, syncope Aluszékonyság2, dyskinesia3 Gyakori Szédülés (beleértve a vertigót is), hirtelen elalvás Nem gyakori Nagyfokú nappali aluszékonyság Érbetegségek és tünetek Gyakori Posturalis hypotonia, hypotonia Nem gyakori Posturalis hypotonia, hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger Hányinger**** Gyakori Székrekedés, gyomorégés Hányás, hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Májreakciók, főként megemelkedett májenzim-értékek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert Spontán erekció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Perifériás oedema Láb oedema Nem ismert Dopamin-agonista megvonási szindróma (beleértve az apátiát, szorongást, depressziót, fáradtságérzést, izzadást és fájdalmat)5 1 Az agresszió pszichotikus reakciókkal és kényszeres tünetekkel is társult. 2 Nagyon gyakran előfordult aluszékonyság a filmtablettával végzett adjuváns terápiás klinikai vizsgálatokban, illetve gyakran a retard filmtablettával végzett adjuváns terápiás klinikai vizsgálatokban. 3 Előrehaladott Parkinson-kóros betegeknél dyskinesiák fordulhatnak elő a ropinirol kezdeti dózisbeállítása során. Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a levodopa adagjának csökkentése enyhítheti a dyskinesiát (lásd 4.2 pont). 4 Nagyon gyakran számoltak be hányingerről az azonnali hatóanyagleadású filmtablettával végzett adjuváns terápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban, illetve gyakran a retard filmtablettával végzett adjuváns terápiás vizsgálatokban. 5 Nem-motorikus mellékhatások jelentkezhetnek dopamin-agonisták fokozatos megvonása vagy abbahagyása esetén, beleértve a ropinirolt is (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: dopaminerg készítmények, dopamin-agonisták ATC kód: N04BC04 Hatásmechanizmus A ropinirol egy nem ergolin-vázas D2/D3 dopamin-agonista, amely stimulálja a striatalis dopamin-receptorokat. A ropinirol a striatalis dopamin-receptorok stimulálása révén csökkenti a Parkinson-kórra jellemző dopaminhiányt. A ropinirol a hypothalamusra és a hypophysisre hatva gátolja a prolaktin-elválasztást. Klinikai hatásosság Egy 36 hetes, kettős vak, három szakaszos, keresztezett vizsgálat, amelybe a Parkinson-kór korai stádiumában lévő 161 beteget vontak be, azt igazolta, hogy a ropinirol retard tabletta monoterápiában nem kevésbé hatásos ("noninferior"), mint az (azonnali hatóanyag-leadású) ropinirol filmtabletta. A primer végpont tekintetében a kezelési eredmény különbségének mérésére az egységesített Parkinson-kór értékelő skála (Unified Parkinson's Disease Rating Scale [UPDRS]) motoros pontértékeinek kiindulási értéktől való változását használták (ezen a skálán a "noninferiority" határt 3 pontos eltérésként definiálták). A korrigált átlagos különbség a ropinirol retard tabletta és az (azonnali hatóanyag-leadású) ropinirol filmtabletta között a vizsgálat végpontjánál -0,7 pont volt (95%-os CI: [-1,51, 0,10], p=0,0842). Az egyik napról a másikra, azonos dózisú, alternatív tablettaformára való átváltás nem okozott eltérést a mellékhatás-profilban, és a betegek kevesebb, mint 3%-ánál kellett az adagoláson változtatni (az összes adagolás-változtatás egy dózisszintnyi emelést jelentett. Egy betegnél sem kellett a dózist csökkenteni). Egy 24 hetes, kettős vak, placebokontollos, paralel csoportos vizsgálatban olyan Parkinson-kóros betegeknél, akiknél levodopa-kezelés hatása nem volt optimális, az adjuváns kezelésként alkalmazott ropinirol retard tabletta klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékben hatásosabb volt, mint a placebo a primer végpont tekintetében, ami az ébrenléti "off" idő (csaknem mozgásképtelen állapot ideje) változását jelentette a kiindulási értékhez képest (korrigált átlagos kezelési különbség -1,7 óra (95%-os CI: [(-2,34) - (-1,09)], p<0,0001). Ezt támasztották alá a másodlagos hatékonysági paraméterek kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásai is: a teljes ébrenléti "on" idő (+1,7 óra (95%-os CI: [1,06-2,33], p<0,0001), és a "problémát okozó dyskinesiák nélküli" teljes ébrenléti "on" idő (+1,5 óra (95%-os CI: [0,85-2,13], p<0,0001). Fontos megjegyezni, hogy nem utalt semmi a "problémát okozó dyskinesiákkal járó" teljes ébrenléti "on" idő megnyúlására a kiindulási értékhez képest, sem a betegnapló adatai, sem az UPDRS pontjai alapján. A ropinirol hatásának vizsgálata a szív repolarizációjára Egy, napi egyszeri 0,5 és 1,2 és 4 mg (azonnali hatóanyag-leadású) ropinirol filmtablettával kezelt egészséges önkéntes nők és férfiak bevonásával végzett átfogó QT-vizsgálatban a QT-szakasz 1 mg dózisnál maximum 3,46 milliszekundummal nőtt (pontbecslés) a placebóhoz viszonyítva. A legnagyobb átlagos hatás egyoldali 95%-os konfidencia intervallumának felső korlátja 75 milliszekundum volt. A ropinirol hatását nagyobb dózisokkal módszeresen nem értékelték. A részletes QT-vizsgálatból származó adatok nem mutatnak a QT-szakasz megnyúlására vonatkozó kockázatot legfeljebb 4 mg/nap ropinirol dózisig. A QT-szakasz megnyúlásának kockázata nem zárható ki, mivel azt 24 mg/nap dózisig nem vizsgálták. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A ropinirol biohasznosulása kb. 50% (36-57%). A ropinirol retard tabletta per os adagolását követően a plazmakoncentrációk lassan emelkednek, a cmax-ot átlagosan 6-10 óra alatt érve el. Egy dinamikus egyensúlyi állapot vizsgálatban a 25, napi egyszeri 12 mg ropinirol retard tablettával kezelt, Parkinson-kórban szenvedő betegeknél egy nagyobb zsírtartalmú étel elfogyasztása fokozta a ropinirol szisztémás expozícióját, ami az AUC átlagosan 20%-os, illetve a cmax 44%-os emelkedésében, valamint a tmax mintegy 3 órás késésében nyilvánult meg. Ezek a változások azonban valószínűleg klinikailag nem jelentősek (pl. nem idézik elő a mellékhatások gyakoriságának fokozódását). Azonos napi dózisú azonnali hatóanyag-leadású és retard tabletta bevételekor a ropinirol szisztémás expozíciója hasonló volt. Eloszlás A ropinirol plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke alacsony (10-40%). Nagy lipofilitásának következtében a ropinirol megoszlási térfogata nagy (kb. 7 l/ttkg). Biotranszformáció A ropinirolt főként a citokróm CYP1A2 izoenzim metabolizálja, a képződő metabolitok elsősorban a vizelettel ürülnek. A fő metabolit a dopaminerg-funkciós állatkísérletekben legalább 100-szor kevésbé hatásos, mint a ropinirol. Elimináció A ropinirol a szisztémás keringésből átlagosan kb. 6 órás eliminációs felezési idővel ürül. A szisztémás ropinirol expozíció (cmax és AUC) növekedése megközelítően arányos a terápiás dózistartományban. Nem észleltek változást a ropinirol orális clearance-ében egyszeri és ismételt per os adagolást követően. A farmakokinetikai paraméterek nagy egyénenkénti változékonyságát figyelték meg. A dinamikus egyensúlyi állapot elérését követően adagolt ropinrol retard tabletta egyének közötti eltérései a cmax értékek esetében 30-50% között, az AUC értékeknél pedig 40-70% között voltak. Vesekárosodás A ropinirol farmakokinetikájában nem figyeltek meg változásokat az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban és Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. A rendszeres hemodialízis-kezelésben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a ropinirol orális clearance-e megközelítőleg 30%-kal csökkent. Az SKF-104557 és SKF-89124 metabolitok orális clearance-e ugyancsak csökkent sorrendben körülbelül 80%-kal, illetve 60%-kal. Ebből következően a javasolt maximális dózis 18 mg/nap adagra korlátozódik ezeknél a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Terhesség A terhesség alatti fiziológiás változások (beleértve a csökkent CYP1A2 aktivitást) várhatóan fokozatosan a ropinirol anyai szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethetnek (lásd 4.6 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Reprodukciós toxicitás Nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatokban megfigyeltek a beágyazódásra gyakorolt hatást, a ropinirol prolaktin-csökkentő hatása miatt. Megjegyzendő, hogy embereknél a prolaktin nem nélkülözhetetlen a beágyazódáshoz. Vemhes patkányoknak toxikus dózisokban adva a ropinirolt, a foetus testtömege csökkent a 60 mg/ttkg/nap dózisnál (a patkányoknál mért átlagos AUC a javasolt maximális humán adag (MRHD - Maximum Recommended Human Dose) után mért AUC kb. kétszerese), a halvaszületések száma emelkedett 90 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC kb. háromszorosa), továbbá malformációk mutatkoztak az ujjakon 150 mg/ttkg/nap dózis mellett (az MRHD után mért legmagasabb AUC kb. ötszöröse). Patkányoknál teratogén hatás nem volt kimutatható 120 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC kb. 4-szerese), továbbá nem mutattak ki a szervfejlődésre gyakorolt hatást a nyulakban önmagában adott 20 mg/ttkg-nál (az MRHD után mért átlagos humán Cmax 9,5-szerese). Ugyanakkor, nyulaknak per os L-dopával kombinációban adott 10 mg/ttkg ropinirol (az MRHD után mért átlagos humán Cmax 4,8-szerese) gyakoribb és súlyosabb, az ujjakon jelentkező malformatiókhoz vezetett, mint az önmagában adott L-dopa. Toxikológia A toxikológiai profilt elsősorban a ropinirol farmakológiai hatása határozza meg: viselkedési változások, hypoprolactinaemia, vérnyomás- és pulzusszám-csökkenés, ptosis és nyálfolyás. Kizárólag albínó patkányoknál, egy magas dózisokkal (50 mg/ttkg) végzett, hosszú távú vizsgálatban retina-degenerációt észleltek, ami valószínűleg a fokozott fényexpozícióval függött össze. Genotoxicitás A szokásos in vitro és in vivo vizsgálatsorozatokban genotoxicitást nem észleltek. Karcinogenitás Egereknél és patkányoknál 50 mg/ttkg-ig terjedő dózisokkal végzett 2 éves vizsgálatokban az egereknél nem mutattak ki karcinogén hatásra utaló bizonyítékokat. Patkányoknál az egyetlen, gyógyszerrel összefüggő károsodás a Leydig sejt hyperplasia és testicularis adenoma volt, ami a ropinirol hypoprolactinaemiás hatásának következménye. Ezek a károsodások fajspecifikus jelenségnek tekinthetők, és a ropinirol klinikai alkalmazását illetően nem jelentenek kockázatot. Biztonságossági farmakológia In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a ropinirol gátolja a hERG-mediált ionáramokat. Azonban az IC50 legalább 5-szörösen meghaladja a legmagasabb dózissal (24 mg/nap) kezelt betegeknél várt maximális plazmakoncentrációt (lásd 5.1 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kiszerelések: 21, 28, 30, 42, 56, 84 és 90 db retard tabletta Al//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1, 220 Hafnarfjordur Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20663/57 Ropinirol Actavis 2 mg retard tabletta 30× Al//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20663/58 Ropinirol Actavis 4 mg retard tabletta 30× Al//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20663/59 Ropinirol Actavis 8 mg retard tabletta 30× Al//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. július 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 20. 12 OGYÉI/30619/2023 OGYÉI/30620/2023 OGYÉI/30621/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincsenek megfelelő adatok a ropinirol terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. A ropinirol koncentrációja fokozatosan növekedhet a terhesség alatt (lásd 5.2 pont). Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd. 5.3 pont). Mivel embernél a potenciális veszély nem ismert, a ropinirol alkalmazása nem ajánlott a terhesség ideje alatt, kivéve, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatnak okozott esetleges károsodás kockázatát. Szoptatás Kimutatták, hogy ropinirolból származó anyagok kerültek át szoptató patkányok tejébe. Nem ismert, hogy a ropinirol és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem zárható ki a szoptatott gyermekekre vonatkozó kockázat. A ropinirolt szoptató anyák nem szedhetik, mert gátolhatja a tejelválasztást. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a ropinirol humán termékenységre gyakorolt hatásáról. A nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatok során a beágyazódásra gyakorolt hatást figyeltek meg, ugyanakkor nem észleltek a hímek termékenységére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). | 
