Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos szemcsepp. Tiszta, színtelen, steril vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Fotil oldatos szemcsepp: 6,84 mg timolol-maleátot (ami 5,00 mg timolollal egyenértékű) és 20 mg pilokarpin-hidrokloridot (ami 17,02 mg pilokarpinnal egyenértékű) tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag: Egy ml oldatos szemcsepp 0,1 mg benzalkónium-kloridot, egy csepp pedig 0,003 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz. Fotil forte oldatos szemcsepp: 6,84 mg timolol-maleátot (ami 5,00 mg timolollal egyenértékű) és 40 mg pilokarpin-hidrokloridot (ami 34,04 mg pilokarpinnal egyenértékű) tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag: Egy ml oldatos szemcsepp 0,1 mg benzalkónium-kloridot, egy csepp pedig 0,003 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása benzalkónium-klorid citromsav-monohidrát hipromellóz nátrium-citrát injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok * Nyitott zugú és zárt zugú glaucoma, aphakia, valamint szekunder glaucoma (kivéve pupilláris blokk okozta glaucoma és gyulladás okozta glaucoma, lásd 4.3 pont). * Postoperatív intraocularis nyomásemelkedés esetén, valamint cataracta- és egyéb műtétek után, az emelkedett szembelnyomás csökkentésére. * Ezen kívül néhány olyan esetben, amikor az emelkedett intraocularis nyomás csökkentése kockázati tényezők fennállása miatt kívánatos. * A Fotil és a Fotil forte azoknál a betegeknél javallt, akik nem reagálnak megfelelően a monoterápiára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt adag naponta kétszer egy csepp Fotil vagy Fotil forte az érintett szem(ek) conjunctiva-zsákjába. Az alkalmazás módja Mivel a betegek egy részénél a Fotil-ra és Fotil forte-ra adott válaszreakcióként kialakuló nyomáscsökkenés stabilizálódásához néhány hétre lehet szükség, ezért a Fotil- és Fotil forte-kezelés elkezdése után mintegy 2-4 héttel elvégzett vizsgálatnak az intraocularis nyomás mérésére is ki kell terjednie. A nagyobb dózis nem okoz további szembelnyomás-csökkenést. A nasolacrimalis elfolyás megakadályozásával vagy a szemhéjak 2 percre történő lecsukásával a szisztémás abszorpció csökken. Ez a szisztémás mellékhatások csökkenését és a helyi hatás fokozódását eredményezheti. A Fotil- vagy Fotil forte-terápia megkezdésekor más, glaucoma elleni gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni. A terápia leállítását követően a Fotil- vagy Fotil forte-terápia a következő napon kezdhető. Javasolt, hogy Fotil- és a Fotil forte-kezelést szemész vagy szemészetre is szakosodott orvos kezdje el. A kezelés elkezdése előtt lásd a 4.4 pontot. Gyermekek és serdülők A Fotil és a Fotil forte nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Lásd 4.4 pont. A korlátozott adatok miatt a timolol csak a primer öröklött és a primer fiatalkori glaucoma kezelésére ajánlott, egy átmeneti periódusban, amíg döntést hoznak a műtéti megközelítésről, valamint sikertelen műtét esetén, amíg a további lehetőségekre várnak. Adagolás A klinikusnak nagyon gondosan ki kell értékelnie az előnyöket és a kockázatokat gyermekek és serdülők timolollal való kezelése előtt. Részletes pediátriai kórtörténet-felvételnek és a szisztémás abnormalitások jelenlétének meghatározására végzett vizsgálatnak kell megelőzni a timolol alkalmazását. Nincs specifikus dózisajánlás, mivel csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 5.1 pont). Amennyiben az előnyök meghaladják a kockázatokat, a hozzáférhető legalacsonyabb hatóanyag-koncentráció használata ajánlott naponta egyszer. Ha az IOP-t nem lehet kielégítő mértékben kontrollálni, akkor az adag óvatos emelését kell megfontolni, mennyisége maximum napi két csepp az érintett szembe. Ha naponta kétszer alkalmazzák, a két alkalmazás között 12 óra eltérés az előnyös. Emellett a betegeket, főleg az újszülötteket, az első adag alkalmazása után legalább egy-két óra hosszat gondosan meg kell figyelni a rendelőben, és a műtét elvégzéséig gondosan monitorozni kell az esetleges ocularis és szisztémás mellékhatások tekintetében. Gyermekeknél és serdülőknél a 0,1%-os timolol-koncentráció már elégnek bizonyulhat. Az alkalmazás módja A potenciális káros mellékhatások csökkentése érdekében csak egy cseppet szabad becseppenteni alkalmanként. A helyileg beadott béta-blokkolók szisztémás abszorpciója csökkenthető nasolacrimalis occlusioval, valamint azzal, hogy a szemeket a cseppek alkalmazása után a lehető leghosszabb ideig (például 3-5 percig) zárva tartjuk. Lásd 4.4 és 5.2 pont. A kezelés időtartama Csak rövid ideig alkalmazható a gyermekek esetén (lásd 4.2 pont, "Gyermekek és serdülők") Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Fotil és a Fotil forte ellenjavallt az alábbi betegségekben szenvedő betegeknél: * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, * anterior uveitis, * cornealis abrasio, * corneadystrophiás kórképek, * gyulladás okozta szekunder glaucoma és pupilláris blokk okozta glaucoma, * olyan szembetegségek, melyekben a myosist kerülni kell, * reaktív légúti megbetegedések, beleértve az asthma bronchiale-t vagy a kórtörténetben szereplő asthma bronchiale-t, a súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegséget, * sinus bradycardia, sick sinus szindróma, sino-atriális blokk, pacemakerrel nem kontrollált másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokk, * nyilvánvaló szívelégtelenség, kardiogén sokk, Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A terápia megkezdése előtt a beteget megfelelően ki kell vizsgálni (lásd 4.3 pont). Hasonlóan más, glaucoma-betegség kezelésére használt gyógyszerekhez, a terápiára adott szervezeti válasz gyengülhet (évek múltán). Hasonlóan más, helyileg alkalmazott szemészeti gyógyszerekhez, a timolol is felszívódik szisztémásan. A béta-adrenerg-blokkoló timolol alkalmazásakor a szisztémás béta-adrenerg-blokkoló gyógyszerekre jellemző cardiovascularis, légzőszervi és egyéb mellékhatások jelentkezhetnek. A szisztémás mellékhatások előfordulása helyi szemészeti alkalmazás esetén ritkább, mint szisztémás alkalmazás esetén. A szisztémás felszívódás csökkentése céljából alkalmazható módszereket lásd a 4.2 pontban. Egyéb béta-blokkolók Ha a timololt szisztémás béta-blokkolóval kezelt betegeknek adják, a timolol szembelnyomásra kifejtett hatása fokozódhat, illetve fokozódhatnak a szisztémás béta-blokkolók ismert hatásai. Az ilyen betegek válaszreakcióit különös figyelemmel kell kísérni. Két lokális béta-blokkoló szer együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Szívbetegségek Cardiovascularis betegség (pl.: koszorúér-betegség, Prinzmetal-angina, szívelégtelenség) és alacsony vérnyomás fennállása esetén a béta-blokkolóval folytatott kezelést körültekintően értékelni kell, és fontolóra kell venni más hatóanyag alkalmazását. Különös figyelemmel kell kísérni a cardiovascularis betegségben szenvedő betegek állapotának esetleges romlását, valamint a mellékhatások kialakulását. Mivel a béta-blokkolók megnyújtják az átvezetési időt, ezért csak óvatosan alkalmazhatók elsőfokú AV-blokk esetében. Cerebrovascularis betegségek Ha a Fotil vagy Fotil forte alkalmazása alatt csökken a cerebrális véráramlás, és ennek tünetei figyelhetők meg, azonnal le kell állítani a szemcsepp alkalmazását, és más alternatív kezelést kell alkalmazni. Érbetegségek Súlyos perifériás keringési zavarban / betegségben szenvedő betegek (pl. Raynaud-betegség vagy Raynaud-szindróma súlyos formái) kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Légzőszervi betegségek Néhány béta-blokkoló szemészeti alkalmazását követően asthmás betegeknél légzőszervi reakciókat jelentettek - beleértve a bronchospasmus miatti halált is. Fotilt vagy Fotil forte-t elővigyázatossággal kell alkalmazni enyhe vagy közepesen súlyos krónikus obstruktív légúti megbetegedésben (COPD) szenvedő betegeknél, és csak akkor, ha a potenciális előnyök meghaladják a lehetséges kockázatot. Sebészeti anesztézia A béta-blokkolót tartalmazó szemészeti készítmények gátolhatják a szisztémás béta-agonisták hatását (pl. az adrenalinét). Az aneszteziológust tájékoztatni kell, ha a beteget timolollal kezelik. Hypoglykaemia/diabetes A hypoglykaemiára hajlamos vagy nehezen kontrollálható vércukorszinttel rendelkező diabeteses betegeknél a béta-blokkoló gyógyszerek alkalmazása különös odafigyelést igényel, mert a béta-blokkoló gyógyszerek elfedhetik az akut hypoglykaemia jeleit és tüneteit. Pajzsmirigy-túlműködés A béta-blokkolók elfedhetik a hyperthyreosis jeleit. Kezeletlen pheochromocytoma A kezeletlen pheochromocytomában szenvedő betegeket különösen gondos ellenőrzés alatt kell tartani. Metabolikus acidózis A metabolikus acidózisban szenvedő betegeket különösen gondos ellenőrzés alatt kell tartani. Myasthenia gravis Ritkán beszámoltak arról, hogy a béta-adrenerg-blokád bizonyos myastheniás tüneteknek megfelelő izomgyengeséget potenciál (pl. diplopia, ptosis és generalizált gyengeség). Szaruhártya-betegségek A béta-blokkolók szemészeti alkalmazása szemszárazságot okozhat. A betegeket szaruhártya-betegség esetén óvatosan kell kezelni. Érhártyaleválás Filtrációs beavatkozások után érhártyaleválásról számoltak be a csarnokvíz-termelődést csökkentő kezelés (pl. timolol, acetazolamid) alkalmazásakor. A Fotil- vagy Fotil forte-kezelés elkezdése előtt a fennálló retinabetegségek vagy a retinaleválás kockázati tényezőinek kizárása érdekében el kell végezni a fundus alapos vizsgálatát. A Fotil- és Fotil forte alkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél is, akiknek az anamnézisében retinaleválás szerepel, valamint a fiatal myopiás betegeknél. Húgyúti vagy gastrointestinalis stenosis vagy fekély A Fotil-t és Fotil forte-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek gastrointestinalis vagy húgyúti fekélye vagy stenosisa van. Anaphylaxiás reakciók Azon béta-blokkolóval kezelt betegek esetében, akik kórtörténetében atópia vagy különböző allergénekkel szembeni súlyos anaphylaxiás reakció szerepel, az ilyen allergénekkel szembeni ismételt találkozás esetén fokozott allergiás reakció tapasztalható, valamint előfordulhat, hogy nem reagálnak az anaphylaxiás reakciók kezelésére használt, szokásos dózisú adrenalinra. Segédanyagok Benzalkónium-klorid A Fotil és Fotil forte tartósítószerként 0,1 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz milliliterenként, ami szemirritációt okozhat és elszínezheti a lágy kontaktlencséket. A szemcsepp becseppentése előtt a kontaktlencséket el kell távolítani a szem(ek)ből és minimum 15 percet kell várni a visszahelyezéssel. A benzalkónium-klorid a jelentések alapján szemirritációt, valamint a szemszárazságra utaló tüneteket okoz, és hatással lehet a könnyfilmre és a szaruhártya felszínére is. Szemszárazságban szenvedő betegeknél, és azoknál, akiknél a szaruhártya sérülhet, alkalmazása körültekintést igényel. Hosszan tartó alkalmazás esetén a betegek állapotát folyamatosan figyelemmel kell kísérni. Gyermekek A Fotil és a Fotil forte gyermekeknél történő alkalmazásának biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozóan randomizált kontrollált vizsgálatokat nem végeztek. A timolol-tartalmú szemészeti készítményeket általában óvatosan kell alkalmazni fiatal glaucomás betegeknél (lásd 5.2 pont). Fontos, hogy tájékoztassák a szülőket a potenciális mellékhatásokról, hogy azonnal megszakíthassák a gyógyszeres kezelést. A tünetek, amelyekre figyelni kell, például a köhögés és a zihálás. Az apnoé és a Cheyne-Stokes-légzés miatt a gyógyszert rendkívül körültekintően kell alkalmazni az újszülötteknél, csecsemőknél és fiatalabb gyermekeknél. Egy hordozható apnoémonitor is nagyon hasznos lehet timololt kapó újszülötteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Fotil és Fotil forte befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A myosis nehezíti a sötéthez való alkalmazkodást. A látászavar miatt sötétben tilos gépjárművet vezetni, vagy rossz megvilágításban baleseti veszéllyel járó munkát végezni. Erről a beteget megfelelően tájékoztatni kell. A Fotil vagy a Fotil forte becseppentése után rövid ideig tartó homályos látás fordulhat elő. 4.9 Túladagolás Toxicitás A mellékhatást okozó gyógyszeradag nagymértékben függ az egyéntől. Egy idős, olyan glaucomás betegnél, akinél nem áll fenn a Fotil és Fotil forte alkalmazásának relatív ellenjavallata, a Fotil vagy Fotil forte túladagolási szintjének az egyszerre beadott kb. 10 szemcsepp tekinthető. Tünetek A Fotil és Fotil forte túladagolásakor típusosan a 4.8 pontban leírt, lokális nemkívánatos hatások észlelhetők. Mivel azonban az oldatos szemcsepp gyorsan felszívódik a szem- és orrnyálkahártyán keresztül, okozhat arrhytmiát, időszakos pulzusszámcsökkenést, vérnyomáscsökkenést, bronchospasmust és szívelégtelenséget, fejfájást, verejtékezést, nyáladzást, hányingert, könnyezést, hyperaemiát, szédülést, zavartságot, dyspnoét és generalizált convulsiókat. Kezelés Túladagolás esetén az alkalmazandó terápia: adrenerg-antagonisták, pl. izoprenalin, dobutamin, dopamin. A szem túladagolás utáni azonnali kimosása vagy kiöblítése hasznos lehet. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A timolollal specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A lokálisan alkalmazott Fotil és Fotil forte hatóanyagai bekerülnek a szisztémás keringésbe. Additív hatás következtében hypotonia és/vagy kifejezett bradycardia léphet fel, ha a béta-blokkoló tartalmú szemcseppel egyidejűleg orális kalciumcsatorna-blokkolókat, vagy béta-blokkoló gyógyszereket, antiarrhythmiás gyógyszereket (beleértve az amiodaront is), digitáliszglikozidokat, paraszimpatomimetikumokat vagy guanetidint alkalmaznak. Szisztémásan adott alfa-blokkolók vagy katekolamindepléciót okozó szerek, pl. reszerpin, additív hatást eredményezhetnek, pl. hypotonia, bradycardia, atrioventricularis zavar, balkamra-elégtelenség, szédülés, ájulás. Az intravénás kezelést el kell kerülni. Halogénezett volatilis anesztetikumok, baklofén, klonidin és lidokain egyidejű alkalmazása nem ajánlott Fotillal és Fotil fortéval. Elővigyázatosság szükséges, ha az alábbi gyógyszereket egyidejűleg alkalmazzák a Fotil-lal vagy a Fotil fortéval: inzulin vagy orális antidiabetikumok (lásd 4.4 pont), jódozott kontrasztanyagok, nem-szteroid gyulladásgátlók, kortikoszteroidok, meflokin, depolarizáló izomrelaxánsok, antihisztaminok, petidin, és rauwolfia-alkaloidok. A Fotil és Fotil forte gátolhatja a szimpatomimetikumok és a kuráre-szerű gyógyszerek hatásosságát. A Fotil és a Fotil forte központi idegrendszerre gyakorolt hatását súlyosbíthatja az egyidejű barbiturátokkal, fájdalomcsillapítókkal, és ergot alkaloidokkal történő terápia. A timololt CYP2D6-gátlókkal (például kinidin, fluoxetin, paroxetin) együtt alkalmazva a szisztémás béta-blokkoló hatás (pl.: csökkent szívfrekvencia, depresszió) fokozódásáról számoltak be. A cimetidin megnövelheti a timolol plazmakoncentrációját. Mydriasis kialakulásáról számoltak be szemészeti alkalmazású béta-blokkoló és adrenalin (epinefrin) egyidejű alkalmazásakor. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A legtöbb várható lokális mellékhatás a farmakológiai hatással magyarázható. A Fotil és Fotil forte leggyakoribb nemkívánatos hatásai a gyógyszer alkalmazásakor a szemben jelentkező égő, szúró érzés. Más, helyileg alkalmazott szemészeti gyógyszerekhez hasonlóan a Fotil és Fotil forte hatóanyagai felszívódnak a szisztémás keringésbe. Ez ahhoz hasonló káros mellékhatásokat okozhat, mint amelyeket a szisztémás béta-blokkoló szereknél és paraszimpetomimetikumoknál figyeltek meg. Helyi szemészeti alkalmazás során a szisztémás mellékhatások előfordulása ritkább, mint szisztémás alkalmazás esetében. A felsorolt mellékhatások között a szemészetben használt béta-blokkolók csoportjára jellemző mellékhatások is szerepelnek. Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka (?1/10 000 - <1/1000): Szisztémás allergiás reakciók, beleértve a csalánkiütést, a lokalizált és generalizált kiütést. Pszichiátriai kórképek Nem gyakori (?1/1000 - <1/100): Timolol: depresszió. Ritka (?1/10 000 - <1/1000): Timolol: zavartság, érzékcsalódás, szorongás, rémálmok Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori (?1/100 - <1/10): Timolol: fejfájás. Ritka (?1/10 000 - <1/1000): Timolol: cerebrális ischaemia, szédülés, a myasthenia gravis jeleinek és tüneteinek erősödése Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori (?1/100 - <1/10): Pilokarpin: átmeneti szúró, égő érzés, irritáció, szemfájdalom, könnyezés, ciliaris spazmus, a conjunctivális erek tágulata, homályos látás, temporális és supraorbitális fejfájás, myopia, gyenge világításnál fellépő csökkent látásélesség (myosis miatt, főként szürkehályog-betegségben szenvedő betegeknél), akkomodációs zavar. Nem gyakori (?1/1000 - <1/100): Timolol: csökkent cornealis érzékenység, keratitis. Ritka (?1/10 000 - <1/1000): Pilokarpin: retinaleválás, üvegtesti bevérzés, iris-rigiditás, iriscysta, értágulat az irisben, a szemhéjak kontrakciója, az elülső csarnok szűkülete, reverzíbilis lencsehomály (a pilokarpin tartós alkalmazása során). Timolol: száraz szemek, allergiás blepharoconjunctivitis, szemhéj-dermatitis, látásprobléma, diplopia és ptosis. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori (?1/1000 - <1/100): Timolol: bradycardia. Ritka (?1/10 000 - <1/1000): Timolol: Szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, arrhythmia. Érbetegségek és tünetek Nem gyakori (?1/1000 - <1/100): Pilokarpin: hypotonia Ritka (?1/10 000 - <1/1000): Timolol: hypotonia, Raynaud-jelenség, hideg kezek és lábak. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori (?1/1000 - <1/100): Timolol: dyspnoe. Ritka (?1/10 000 - <1/1000): Timolol: bronchospasmus (különösen az asthmás és a bronchospasticus betegségben szenvedő betegeknél), orrnyálkahártya-vérbőség. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori (?1/1000 - <1/100): Pilokarpin: hányinger. Ritka (?1/10 000 - <1/1000): Pilokarpin: hányás, hasmenés, nyálfolyás. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka (?1/10 000 - <1/1000): Alopecia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori (?1/1000 - <1/100): Timolol: fáradtság Ritka (?1/10 000 - <1/1000): Pilokarpin: izzadás Timolol: aszténia További mellékhatásokat figyeltek meg szemészeti béta-blokkolóknál, és ezek potenciálisan előfordulhatnak a Fotillal és Fotil fortéval is. Immunrendszeri betegségek és tünetek Szisztémás allergiás reakciók, beleértve az angioödémát, a viszketést, az anafilaxiás reakciót. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia. Pszichiátriai kórképek Álmatlanság, emlékezet-vesztés, érzékcsalódás. Idegrendszeri betegségek és tünetek Syncope, cerebrovascularis esemény, paraesthesia. Szembetegségek és szemészeti tünetek Az ocularis irritáció jelei és tünetei (azaz például égő, szúró érzés, viszketés, könnyezés, kivörösödés), blepharitis, látászavar, és érhártyaleválás filtrációs műtétet követően (lásd 4.4 pont), szaruhártya-erózió. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Mellkasi fájdalom, palpitációk, ödéma, pitvar-kamrai blokk, szívleállás. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara, hányinger, emésztési nehézségek, hasmenés, szájszárazság, hasi fájdalom, hányás. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Psoriasis-szerű kiütések vagy a psoriasis fellángolása, bőrkiütés. A csont- és izomrendszer, valamint és a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Szexuális zavarok, csökkent libidó. A glaucomás szemben hosszú távú kezelés esetén tolerancia alakulhat ki a pilokarpinnal és a timolollal szemben. A tolerancia kifejlődése azonban egy kombinált szemcsepp alkalmazásakor kisebb, mint egyéb, csak egyféle hatóanyagot tartalmazó glaucoma elleni gyógyszerek esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők, ATC kód: S01ED51 A pilokarpin az acetilkolin muszkarinerg hatásaival rendelkező paraszimpatomimetikum. Szemcseppben alkalmazva gyorsan átjut a szaruhártyán és pupillaszűkületet, akkomodációs spazmust és átmeneti intraocularis nyomásemelkedést (IOP) - melyet egy tartósabb nyomáscsökkenés követ - vált ki. Az IOP-csökkenés elsősorban az iris sphincter és a ciliaris simaizomzat összehúzódásával kiváltott, a sclera-sarkantyút terhelő nyomásfokozódásnak tulajdonítható, mely tágítja az elülső csarnokzugot, és fizikailag megváltoztatja a trabecularis hálózat konfigurációját, ezáltal növekszik a csarnokvíz elfolyási lehetősége. A Fotil-ban vagy Fotil forte-ban lévő timolol L-izomerje béta-blokkoló, mely hatásosan gátolja a szimpatomimetikus neurotranszmitterek béta-1 és béta-2 receptorokhoz való kötődését. A timololnak nincs jelentős intrinsic szimpatomimetikus, direkt negatív inotróp (a myocardium depresszióját okozó), vagy helyi érzéstelenítő (membránstabilizáló) hatása. A szemészeti alkalmazást követő szisztémás hatások ellentétesek is lehetnek (lásd a 4.4 pontot). A timolol használatos az emelkedett vérnyomás és az angina pectoris terápiájában is, de fő indikációja a glaucoma. Az IOP csökkentő hatás leginkább a csarnokvíztermelés csökkenésének eredménye. A hatásmaximum 3-4 órával a szembe cseppentés után alakul ki. A hatás 24 óráig tart. A gyógyszer a ciliaris sejtekhez kerül, ahol a csarnokvíz termelődik. Nem tisztázott annak a körülménye, hogy van-e hatása a szem elülső részében lévő vérerekre. Mindemellett az IOP-csökkenés eredményeként a retina keringése javul. A Fotil és a Fotil forte nem okoz gyógyszerfüggőséget. A szemcseppben lévő béta-blokkoló alacsony terápiás dózisa miatt a terápia leállításával nem alakulnak ki elvonási tünetek. A megemelkedett IOP a fő rizikófaktora a glaucomás látótércsökkenés patogenezisének. Amikor a pilokarpin és a timolol kombinált formában vannak jelen egyazon szemcseppben, egy határozott összeadódó IOP-csökkenési hatás alakul ki, tekintettel a hatóanyagok különböző hatásmechanizmusára és a különböző szövetekre kifejtett együttes hatásaikra. Már egy órán belül kialakul egy szignifikáns IOP-csökkenés a Fotil és a Fotil forte alkalmazása után. A timolol prolongálja a pilokarpin hatásidejét a szemben, mert lassítja annak eliminációját. A Fotil és a Fotil forte csökkenti mind a normál, mind az emelkedett szembelnyomást (IOP) a glaucoma különböző típusaiban, és más ocularis hypertensiókban. A Fotil és a Fotil forte miózist tartalmazó komponenst is tartalmaz, ezért zárt zugú glaucomában is alkalmazhatók, mert csökkentik a szembelnyomást. Gyermekek Csak nagyon korlátozott mértékben állnak rendelkezésre adatok a timolol (0,25%, 0,5% naponta kétszer egy csepp) alkalmazásáról a gyermekeknél 12 hétig tartó kezelési periódusban. Egy kis, kettős vak, randomizált, publikált klinikai vizsgálat alapján, amelyet 105, 12 napostól öt évesig terjedő életkorú gyermeken végeztek (n=71 timolollal), elmondható, hogy a timolol a primer veleszületett és primer fiatalkori glaucoma indikáció rövid ideig tartó kezelésében hatékony. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A szem felszínére cseppentett pilokarpin gyorsan áthatol a cornea rétegein. Az akkomodációs spazmus, és a pupillaszűkület a külső alkalmazást követően már 10 perccel jelentkezik, és ezek a hatások a maximumukat az 1. órában érik el. A myosis és az IOP-csökkenés néhány órán keresztül fennáll, míg az akkomodációs spazmus 2 órán belül megszűnik. A pilokarpin lebontása különböző szövetekben történik, mint a vér, máj, és nem jelentős mértékben a szemben. Az elimináció főleg a csarnokvízzel történik. Az eliminációs felezési idő a plazmában kevesebb, mint 30 perc. A timolol zsíroldékony, és jól felszívódik a szemben. Szisztémás felszívódás a conjunctiván, nasalis nyálkahártyán, és gyomor-bél traktuson történik. A timolol a szemben a sejtek felszínéhez kötődik, úgymint endothelium pigmentsejtjeihez, az iris és a ciliaris sejtek nyúlványaihoz. Az elimináció a csarnokvízürítéssel történik. Az eliminációs felezési idő a szem szöveteiből 8 óra. A timolol metabolizációja a májban történik a citokróm P450 2D6 (CYP 2D6) enzim által, ahonnan az inaktív metabolitok a vesén keresztül ürülnek. Az orális terápia után a metabolizáció tekintélyes része a májban történik. A biológiai hasznosulás 50%. Szérumfehérjékhez való kötődés 60%. A térfogat megoszlás 2,1 l/ttkg. A felezési idő a plazmában 4 óra. A benzalkónium-kloridnak a Fotil és Fotil forte hatóanyagainak felszívódására gyakorolt hatása minimális. Gyermekek Amint azt a felnőttekkel kapott adatok már igazolták, a hatóanyagtartalom 80%-a átjut a nasolacrimalis rendszeren, ahol gyorsan felszívódik a szisztémás keringésbe az orrnyálkahártyán, a kötőhártyán, a nasolacrimalis vezetéken, az oropharynx-on és a bélen keresztül, vagy a bőrön keresztül, a könny túlcsordulása miatt. Mivel a vér térfogata a gyermekekben kisebb, mint a felnőttekben, nagyobb keringési koncentrációt kell figyelembe venni. Emellett az újszülötteknek éretlenek a metabolikus enzim bioszintézis útjaik, ezért ez eredményezheti az eliminációs felezési idő növekedését, és a mellékhatások potenciálását. A korlátozott adatok azt mutatják, hogy különösen a csecsemőkben a 0,25%-os timolol-oldat alkalmazása után a plazma timolol-szintje gyermekeknél nagyban meghaladja azt, ami a felnőttekben alakul ki 0,5%-is timolol-szemcsepp alkalmazása után, és feltételezhető, hogy növeli a mellékhatások, azaz például a hörgőgörcs és a bradycardia kockázatát. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A timolol még nagy mennyiségekben sem mutatott mutagén és teratogén aktivitást, in vitro vagy klinikai tanulmányokban. Kismértékű karcinogenitást okozhat. Patkányokon két éves tanulmány során a pheochromocytoma előfordulását találták azokban az esetekben, ahol az orálisan alkalmazott timolol dózisa 300-szorosan magasabb volt az embernél alkalmazott és ajánlott terápiás mennyiségnél, amely 1 mg/ttkg/nap. A javasolt maximális humán orális dózis 25-100-szorosát kapó patkányoknál ilyen elváltozások nem fordultak elő. Élethosszan adott 500 mg/ttkg/nap timolol az egereknél megnövelte az érzékenységet és a fogékonyságot a pulmonális tumorokra, az emlő-adenocarcinomára (ami annak a szérum prolaktinszintnek tulajdonítható, amit a nőstény egereknél napi 500 mg/ttkg-os timolol dózis mellett észleltek, de napi 5 mg/ttkg-os vagy 50 mg/ttkg-os dózisnál nem észleltek) és jóindulatú húgyúti polipokra. Az élethosszig adott timolol 50 mg/ttkg/nap dózisa nem mutatott semmilyen toxikus hatást. A timolol 150 mg/ttkg/nap dózisa nem csökkentette a patkányok termékenységét. Béta-blokkolók lelassíthatják a magzati fejlődés menetét. A Fotil és Fotil forte terápiában alkalmazott timolol mennyisége megközelítőleg 0,6 mg/ttkg/nap. A pilokarpin karcinogén, mutagén vagy fertilitási potenciálját értékelő hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek. A timolol és pilokarpin egyidejű alkalmazásakor reverzibilis epitheliális változásokat észleltek nyulakon. A timolol lassíthatja a corneális sérülések gyógyulását. A Fotil-t 194 nyúlon vizsgálták. A tanulmányban, ahol az expozíciós idő 1-6 hónap között mozgott, napi két alkalommal történő cseppentéssel nem észleltek toxikus vagy helyi irritációra utaló hatást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml oldat kék színű, csavarmenetes, garanciazáras HDPE kupakkal lezárt LDPE cseppentőfeltéttel ellátott, színtelen LDPE tartályba töltve, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az adott formában felhasználásra készen. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében a tartályt tartsa a dobozában. Felbontás után legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Felbontást követően 28 napon belül fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Santen Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-6742/01 Fotil oldatos szemcsepp OGYI-T-6744/01 Fotil forte oldatos szemcsepp 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. június 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. október 30. 12 OGYÉI/54590/2020 OGYÉI/54592/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Fotil és Fotil forte becseppentése után a timolol és a pilokarpin egy része szisztémásan felszívódik. Állatkísérletek szerint a timolol átjut a placentán. A timolol terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. A timolol terhesség során nem alkalmazható, csak egyértelműen indokolt esetben. A szisztémás felszívódás csökkentése érdekében az alkalmazható módszereket lásd a 4.2 pontban. Az epidemiológiai vizsgálatok nem mutattak ki malformációt okozó hatást, de az eredmények alapján béta-blokkolók per os alkalmazása esetén megnő a méhen belüli fejlődés visszamaradásának kockázata. Emellett ha a szülésig az anya béta-blokkolót szedett, az újszülöttnél a béta-blokkolók hatásából adódó tüneteket figyeltek meg (pl.: bradycardia, hypotonia, légzési nehézség és hypoglykaemia). Ha a szülésig az anyának Fotilt vagy Fotil fortét kell használnia, az újszülöttet a szülés utáni első napokban szoros megfigyelés alatt kell tartani. Szoptatás A béta-blokkolók és a pilokarpin kiválasztódnak az anyatejbe. Ugyanakkor szemcsepp formájában terápiás adagban alkalmazva a timololt nem valószínű, hogy elegendő mennyiségben jut át az anyatejbe ahhoz, hogy a csecsemőben a béta-blokád klinikai tüneteit létrehozza. A szisztémás felszívódás csökkentése érdekében alkalmazható módszereket lásd a 4.2 pontban. | 
