Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen oldat. Az oldat pH-ja 4,9-5,5 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3 mg ibandronsavat tartalmaz (3,375 mg nátrium-ibandronát-monohidrát formájában) 3 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként. Az ibandronsav koncentrációja az oldatos injekcióban 1 mg/ml. A segédanyagok teljes felsorolását lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállítására) tömény ecetsav (E260) (a pH beállítására) nátrium-acetát-trihidrát injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Postmenopausás nők fokozott törési kockázattal járó csontritkulásának kezelésére (lásd 5.1 pont). Igazoltan csökkenti a csigolyatörések kockázatát. A combnyaktörésre gyakorolt hatékonyságát nem állapították meg. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az ibandronsav oldatos injekcióval kezelt betegeknek a betegtájékoztatót és a betegfigyelmeztető kártyát át kell adni. Adagolás Az ibandronsav javasolt adagja három havonta 3 mg intravénás injekcióban, 15-30 másodperc alatt beadva. A betegeknek kalcium- és D-vitamin-pótlást kell kapniuk (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha egy adag kimaradt, az injekciót be kell adni amint lehetséges. Ezután a következő injekciós kezelést az utolsó beadott injekciótól számított 3 hónap múlva kell alkalmazni. A biszfoszfonát kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél az ibandronsav előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az ibandronsav injekció alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a szérumkreatinin-szint 200 mikromol/l (2,3 mg/dl) fölött van, vagy akiknél a kreatinin-clearance értéke (mért vagy becsült) 30 ml/perc alatt van, mivel ilyen betegek esetében kevés klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.2 pont). Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepes vesekárosodás esetén, ha a szérumkreatinin-szint 200 mikromol/l (2,3 mg/dl) vagy alacsonyabb, vagy ha a kreatinin-clearance értéke (mért vagy becsült) 30 ml/perc vagy ennél magasabb. Májkárosodás Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Idősek (65 év felett) Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az ibandronsavnak 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása, és az ibandronsavat ebben a populációban nem vizsgálták (lásd 5.1 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra 15-30 másodperc alatt beadva, minden harmadik hónapban. Kizárólag intravénásan alkalmazható (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. - Hypocalcaemia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Alkalmazási hibák Vigyázni kell, hogy az ibandronsav injekció beadása ne intraarteriálisan, vagy paravénásan történjen, mert ez szövetkárosodást okozhat. Hypocalcaemia A többi intravénás biszfoszfonáthoz hasonlóan az ibandronsav is átmenetileg csökkentheti a szérumkalcium értékeket. Mielőtt elkezdik az ibandronsav injekciós terápiát, a fennálló hypocalcaemiát meg kell szüntetni. Az egyéb csont- és ásványianyagcsere-zavart is hatásosan kezelni kell az ibandronsav injekciós kezelés megkezdése előtt. Minden betegnek megfelelő kalcium-és D-vitamin-pótlásban kell részesülnie. Anaphylaxiás reakció/sokk Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek. Az ibandronsav oldatos injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Vesekárosodás Azokat a betegeket, akik más betegségben is szenvednek, vagy olyan gyógyszert szednek, melyek a vesére káros hatást fejthetnek ki, a helyes orvosi gyakorlatnak megfelelően rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés folyamán. A kevés klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav injekció alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek szérumkreatinin-szintje 200 mikromol/l (2,3 mg/dl) fölött, vagy kreatinin-clearance-e 30 ml/perc alatt van (lásd 4.2 és 5.2 pont). Szívelégtelenségben szenvedőbetegek Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidrálást kerülni kell. Állkapocs osteonecrosis Az osteoporosis miatt ibandronsavat kapó betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs oszteonekrózisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont). Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrész léziójuk van a szájüregükben. Azoknál a betegeknél, akiknél kísérőkockázati tényezők állnak fenn, az ibandronsav kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat értékelés javasolt. Egy betegnél az ONJ kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni: * a gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát; * rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás; * egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése; * rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások. Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, az ibandronsav kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell az ibandronsav kezeléshez egészen közeli időszakot. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél ONJ alakul ki, a kezelőorvosnak és az ONJ kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. Az ibandronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együtt járó kockázati tényezők mérséklődnek. A külső hallójárat osteonecrosisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján az ibandronsav várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az ibandronsav túladagolásának kezelésére vonatkozóan különösebb információ nem áll rendelkezésre. A gyógyszercsoport tulajdonságainak ismeretében az intravénás túladagolás hypocalcaemiát, hypophosphataemiát és hypomagnesaemiát okozhat. A klinikailag jelentős kalcium-, foszfát- és magnéziumszint csökkenést korrigálni kell intravénásan adott kalcium-glükonáttal, kálium- vagy nátrium-foszfáttal és magnézium-szulfáttal. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányon (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik. 6.2 Inkompatibilitások Az Ibandronsav Stada 3 mg/3 ml oldatos injekció nem keverhető kalciumtartalmú oldatokkal, vagy más intravénás alkalmazásra való gyógyszerrel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Biztonságossági profil összefoglalása A legsúlyosabb jelentett mellékhatások a következők: anafilaxiás reakció/sokk, a femur atíposos törései, állkapocs osteonecrosis, emésztőrendszeri irritáció, szemgyulladás, (lásd "Kiemelt mellékhatások leírása" részt és a 4.4 pontot). Leggyakrabban jelentett mellékhatások az arthralgia és az influenzaszerű tünetek voltak. Ezek a tünetek általában az első adag bevételekor jelentkeznek, rövid ideig tartanak, enyhe vagy közepes fokúak és a kezelés folytatásakor legtöbbször beavatkozás nélkül megszűnnek (lásd "Influenzaszerű betegség" bekezdést). Mellékhatások táblázatos felsorolása Az ismert mellékhatások teljes listája az 1. táblázatban látható. A naponta szájon át adott 2,5 mg-os ibandronsav-kezelés biztonságosságát 1251 betegen vizsgálták, 4 placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Az ebben résztvevő betegek nagy többsége a 3 éves csonttörési pivotális vizsgálatból származott (MF4411). Az osteoporosisban szenvedő, postmenopausás nőkön végzett kétéves pivotális vizsgálatban (BM 16550) a három havonta intravénásan alkalmazott ibandronsav 3 mg injekció, és a naponta orálisan adagolt ibandronsav 2,5 mg tabletta összesített biztonságossága hasonlónak bizonyult. A mellékhatást észlelőbetegek összesített aránya 26,0% illetve 28,6% volt az ibandronsav 3 mg injekcióval 3 havonta kezelt csoportban egy éves, illetve két éves kezelés után. A legtöbb esetben mellékhatás miatt nem volt szükség a kezelés abbahagyására. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenősúlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Postmenopausás, ibandronsav 3 mg injekcióval 3 havonta vagy ibandronsav 2,5 mg tablettával naponta kezelt betegeknél előforduló mellékhatások a BM 16550 és MF 4411 III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően Szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Asthma súlyosbodása Túlérzékenységi reakciók Anaphylaxiás reakció/sokk†* Anyagcsere- és táplálkozási zavarok Hypocalcaemia† Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szembetegsége k és szemészeti tünetek Szemgyulladás*† Érbetegségek és tünetek Phlebitis/ thrombophlebitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastritis, dyspepsia, hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés Angiooedema, arcduzzadás/ oedema, urticaria Stevens-Johnson-szindróma†, erythema multiforme†, dermatitis bullosus† A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom, hátfájás Csontfájdalom Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések† Állkapocs osteonecrosis*†, a külső hallójárat osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek*, fáradtság Beadást követő helyi reakciók, asthenia *További információt lásd alább † A forgalomba hozatalt követően azonosították Kiemelt mellékhatások leírása Influenzaszerű betegség Az influenzaszerű betegség olyan eseményeket foglal magába, melyeket akut fázisú reakcióként, vagy tünetként jelentettek, így pl. myalgia, arthralgia, láz, borzongás, fáradtság, hányinger, étvágytalanság, és csontfájdalom. Állkapocs osteonecrosis Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs oszteonekrózisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően ONJ esetekről számoltak be. Szemgyulladás A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították. Anaphylaxiás reakció/sokk Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA06 Hatásmechanizmus Az ibandronsav nagyon hatásos, a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok közé tartozó biszfoszfonát, szelektíven hat a csontszövetre és specifikusan gátolja az osteoclast aktivitást anélkül, hogy közvetlenül befolyásolná a csontképződést. Nem befolyásolja az osteoclast felépülést. Az ibandronsav progresszíven növeli a csonttömeget, és csökkenti a törések incidenciáját azáltal, hogy a menopausa előtti szintre csökkenti a fokozott csont-turnover-t postmenopausás nőkön. Farmakodinámiás hatások Az ibandronsav farmakodinamikai hatása abban áll, hogy csökkenti a csontreszorpciót. In vivo az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontlebomlást, melyet a gonadális működés megszűnése, a retinoidok, tumorok vagy tumor kivonatok okoznak. Fiatal (gyorsan növő) patkányokon az endogén csontreszorpció szintén gátlódik, ami megnövekedett normális csonttömeget eredményez a kezeletlen állatokhoz hasonlítva. Állatkísérletek igazolják, hogy az ibandronsav rendkívül hatásosan gátolja az osteoclast aktivitást. Növekedésben lévő patkányokon nem igazoltak kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez szükséges dózis 5000-szeresénél nagyobb adagok alkalmazásával sem. A tartós napi vagy intermittáló (hosszú, gyógyszermentes intervallumokkal) adagolás eredményeként végzett tartós kezelés hatására patkányokban, kutyákban és majmokban normális minőségű csontszövet képződött, és a csont mechanikai ereje ugyanolyan, vagy fokozott volt még toxikus dózistartományban lévő adagokkal is. Mind a naponta, mind az intermittálva, 9-10 hetes gyógyszerszünettel adagolt ibandronsav-kezelés hatásosságát igazolták embereken, egy olyan klinikai vizsgálatban (MF 4411), melyben az ibandronsav csonttörések megelőzésében kifejtett hatásosságát mutatták ki. Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve a csont-kollagén lebomlásának vizeletben megjelenő biokémiai markereinek csökkenését is [pl. deoxipiridinolin és az I. típusú kollagén keresztkötéses N-telopeptidjei (NTX)]. Postmenopausás nők esetében mind a naponta, mind az intermittálva (negyedévente 9-10 hetes gyógyszerszünettel), orálisan, illetve intavénásan adott ibandronsav adagok olyan biokémiai változásokat okoztak, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utaltak. Az ibandronsav intravénás injekció a kezelés megkezdése után 3-7 napon belül csökkentette az I-es típusú kollagén alfa lánc C-telopeptidjének (CTX) szérumszintjét és 3 hónapon belül csökkentette az oszteokalcinszintet is. A kezelés megszakítása után a csontreszorpció a terápia előtti fokozott, a postmenopausás osteoporosisra jellemző kóros szintre tér vissza. Postmenopausás nőket két és három évig kezeltek naponta 2,5 mg orális ibandronsavval vagy 3 havonta intermittálva 1 mg intravénás ibandronsavval. A kezelés után végzett csont biopsziák szövettani analízise azt mutatta, hogy a csont minősége normális volt és nem mutatott a mineralizáció elégtelenségére utaló jeleket. Az ibandronsav 3 mg injekcióval történt két éves kezelés után is a vártnak megfelelően csökkent a csont-turnover mértéke, a csontok minősége is normális volt és mineralizációs zavar sem volt tapasztalható. Klinikai hatékonyság A csontritkulásos törések által fokozottan veszélyeztetett nők kiszűréséhez figyelembe kell venni a független kockázati tényezőket, mint pl. az alacsony BMD-érték, életkor, korábbi törések, a családi anamnézisben előforduló törések, a magas csont-turnover, az alacsony testtömeg-index. 3 havonta adott ibandronsav 3 mg injekció A csont ásványianyag-sűrűsége (Bone mineral density, BMD) Az ibandronsav 3 mg intravénás injekció 3 havonta alkalmazva legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint a naponta adagolt ibandronsav 2,5 mg tabletta, egy kétéves időtartamú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, "nem rosszabb, mint" típusú vizsgálatban (non-inferiority study) (BM 16550), melyet osteoporosisban szenvedő (lumbális gerinc BMD T-pontszám kiindulási érték -2,5 SD alatt) postmenopausás nőknél (1386, 55-80 éves nő) végeztek. Ezt igazolta mind az egy éves kezelés után végzett első, mind a második év végén elvégzett megerősítő analízis (2. táblázat). A BM 16550-es számú vizsgálat egy éves adatainak elsődleges értékelése és a második év végén végzett megerősítő értékelése azt igazolta, hogy 3 mg ibandronsav 3 havonta, injekció formájában történő beadása nem kevésbé hatásos, mint 2,5 mg orálisan adagolva, a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD átlagos növekedésének vonatkozásában (2. táblázat). 2. táblázat: A BMD-érték átlagos relatív változása a kiindulási értékhez képest a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter vonatkozásában egy éves kezelés (elsődleges analízis) és két éves kezelés után (protokoll szerinti populáció) a BM 16550-es vizsgálatban. A BM 16550-es vizsgálatból származó egy éves adatok A BM 16550-es vizsgálatból származó két éves adatok Átlagos relatív változások a kiindulási értékhez képest % [95%-os CI] Ibandronsav 2,5 mg naponta (N = 377) Ibandronsav 3 mg injekció 3 havonta (N = 365) Ibandronsav 2,5 mg naponta (N = 334) Ibandronsav 3 mg injekció 3 havonta (N = 334) Lumbális gerinc L2-L4 BMD 3,8 [3,4; 4,2] 4,8 [4,5; 5,2] 4,8 [4,3; 5,4] 6,3 [5,7; 6,8] Teljes csípő BMD 1,8 [1,5; 2,1] 2,4 [2,0; 2,7] 2,2 [1,8; 2,6] 3,1 [2,6; 3,6] Combnyak BMD 1,6 [1,2; 2,0] 2,3 [1,9; 2,7] 2,2 [1,8; 2,7] 2,8 [2,3; 3,3] Trochanter BMD 3,0 [2,6; 3,4] 3,8 [3,2; 4,4] 3,5 [3,0; 4,0] 4,9 [4,1; 5,7] Továbbá, a 3 havonta adott ibandronsav 3 mg injekció, jobbnak bizonyult a naponta adagolt ibandronsav 2,5 mg tablettánál a lumbális gerinc BMD növekedésének tekintetében egy prospektíven tervezett analízisben, az egy éves (p < 0,001) és két éves adatok alapján (p < 0,001). A 3 havonta 3 mg injekcióval kezelt betegek 92,1%-ánál a lumbális gerinc BMD növekedett, vagy nem változott 1 éves kezelés után, vagyis reagáltak a kezelésre, míg a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek esetében ez az arány 84,9% volt (p = 0,002). Két éves kezelés után a 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 92,8%-a, míg a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 84,7%-a esetében növekedett vagy maradt változatlan a lumbális gerinc BMD (p = 0,001). A teljes csípő BMD-t illetően a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 82,3%-a, míg a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 75,1%-a reagált a kezelésre egy év után (p = 0,02). Két éves kezelés után a 3 mg-ot injekcióban kapó betegek 85,6%-a és a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 77,0% a esetében növekedett, vagy maradt változatlan a teljes csípő BMD (p = 0,004). Azon betegek aránya, akik esetében egy éves kezelés után a lumbális gerinc és a teljes csípő BMD egyaránt növekedett, vagy változatlan maradt, 76,2% volt a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt csoportban, míg 67,2% volt a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt csoportban (p = 0,007). Két éves kezelés után a betegek 80,1%-a, illetve 68,8%-a felelt meg ennek a kritériumnak a 3 havonta 3 mg-os injekcióval, illetve a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt csoportban (p = 0,001). A csont-turnover biokémiai markerei A szérum CTX-szint klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban. A 12. hónapban a medián relatív változás a kiindulási értékhez képest -58,6% volt a 3 havonta alkalmazott 3 mg-os intravénás injekció, és -62,6% volt a naponta 2,5 mg-os orális adagolás esetén. Továbbá, a kezelésre reagáló betegek (a kiindulási értékhez képest ? 50%-os csökkenést elérők) aránya a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek esetében 64,8%, míg a 2,5 mg-os tablettával naponta kezelt betegek esetében 64,9% volt. A szérum CTX csökkenés fennmaradt a 2 év folyamán és a betegek több mint fele reagált a kezelésre mindkét kezelési csoportban. A BM 16550-es vizsgálat alapján a 3 havonta alkalmazott ibandronsav 3 mg intravénás injekció várhatóan legalább olyan hatásos a törések megelőzésében, mint a naponta adott ibandronsav 2,5 mg tabletta. Ibandronsav 2,5 mg tabletta naponta Az első 3 éves randomizált, kettős vak placebokontrollos törésvizsgálatban (MF 4411) statisztikailag szignifikáns és orvosi szempontból jelentős csökkenést figyeltek meg az új, röntgen-morfometriával kimutatott és klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciájában (3. táblázat). Ebben a vizsgálatban naponta egyszer adtak orálisan 2,5 mg-ot, és kísérleti céllal intermittálva 20 mg-ot. Az ibandronsav tablettát 60 perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni éhezési periódus) kellett bevenni. A vizsgálatba olyan 55-80 éves nőket vontak be, akik már legalább 5 éve postmenopausában voltak, és akiknek a lumbális gerincre vonatkozó BMD-je legalább egy csigolya esetében [L1-L4] -2 SD - -5SD-vel a menopausa előtti átlag alatt volt (T-pontszám), és akiknek már korábban egy-négy csigolyatörése volt. Minden beteg 500 mg kalciumot és 400 NE D-vitamint kapott naponta. A hatásosságot 2928 betegen értékelték. A naponta adott 2,5 mg ibandronsav statisztikailag szignifikánsan és orvosi szempontból jelentősen csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját. Ez a kezelési séma 62%-kal csökkentette (p = 0,0001) az új, röntgenvizsgálattal kimutatott csigolyatörések előfordulását a vizsgálat három éve alatt. A relatív kockázat 61%-kal csökkent 2 év után (p = 0,0006). Nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget 1 éves kezelés után (p = 0,056). A törésmegelőző hatás a vizsgálat egész időtartama alatt fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent. A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49%-kal csökkent 3 éves kezelés után (p = 0,011). A csigolyatörésekre kifejtett erőteljes hatást igazolta továbbá az is, hogy statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a testmagasság-csökkenés a placebóhoz hasonlítva (p < 0,0001). 3. táblázat: A 3 éves MF 4411 törésvizsgálat eredményei (%, 95%-os CI) Placebo (N = 974) Ibandronsav 2,5 mg naponta (N = 977) Relatív kockázatcsökkenés Új, morfometriával mért csigolyatörések 62% (40,9; 75,1) Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája 9,56% (7,5; 11,7) 4,68% (3,2; 6,2) A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése 49% (14,03; 69,49) A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája 5,33% (3,73; 6,92) 2,75% (1,61; 3,89) Lumbális gerinc BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben 1,26% (0,8; 1,7) 6,54% (6,1; 7,0) Teljes csípő BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben -0,69% (-1,0; -0,4) 3,36% (3,0; 3,7) Az ibandronsav-kezelés hatását a továbbiakban olyan betegek alcsoportján értékelték, akiknél a lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt a kiinduláskor (4. táblázat). A csigolyatörés kockázatának csökkenése az össz populáción észleltekhez nagyon hasonló volt. 4. táblázat: A 3 éves törésvizsgálat (MF 4411) eredményei (%, 95%-os CI), melyet olyan betegeken végeztek, akiknek a kiindulási lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt Placebo (N = 587) Ibandronsav 2,5 mg naponta (N = 575) Relatív kockázatcsökkenés Új, morfometriával mért csigolyatörések 59% (34,5; 74,3) Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája 12,54% (9,53; 15,55) 5,36% (3,31; 7,41) A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése 50% (9,49; 71,91) A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája 6,97% (4,67; 9,27) 3,57% (1,89; 5,24) Lumbális gerinc BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben 1,13% (0,6; 1,7) 7,01% (6,5; 7,6) Teljes csípő BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben -0,70% (-1,1; -0,2) 3,59% (3,1; 4,1) Az MF 4411 vizsgálat teljes betegpopulációjában a csigolyákon kívüli egyéb törésekre vonatkozóan csökkenés nem volt megfigyelhető, azonban az ibandronsav naponta történő adagolás mellett hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél a törések kockázata magas volt (combnyak BMD T-pontszám < -3,0), mivel ebben az alcsoportban a csigolyákon kívüli egyéb törések kockázatát 69%-kal csökkentette. Az ibandronsav 2,5 mg tablettával naponta történő orális kezelés fokozatosan növelte a BMD-t a csigolyákban és a csontváz egyéb, gerincen kívüli részeiben. A három éves lumbális gerinc BMD növekedés a placebóhoz hasonlítva 5,3% volt, míg a kiindulási értékhez hasonlítva 6,5% volt. A csípő esetében a növekedés a kiindulási értékhez képest 2,8% volt a combnyak, 3,4% a teljes csípő és 5,5% a trochanter tekintetében. A csont-turnover biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum oszteokalcin) a menopausa előtti szintre jellemző gátlás várt sémáját mutatták, 3-6 hónap alatt maximális gátlást értek el napi 2,5 mg ibandronsav adásával. A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50%-os csökkenését figyelték meg már egy hónappal az ibandronsav 2,5 mg kezelés megkezdése után. Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2 pont) Az ibandronsavat nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél, ezért hatásossági vagy biztonságossági adatok erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ibandronsav csontra kifejtett primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és embernél is igazolták. Az ibandronsav plazmakoncentrációja dózisfüggően emelkedik 0,5 mg-6 mg intravénás alkalmazása után. Felszívódás Nem értelmezhető. Eloszlás A keringésbe kerülés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe. Emberen a látszólagos végső megoszlási térfogat legalább 90 l, és a csontot elérő mennyiség a keringő adag kb. 40-50%-a. A humán plazmában a fehérjekötődés kb. 85-87% (in vitro meghatározva, terápiás ibandronsav koncentrációknál), így kicsi a lehetősége a más gyógyszerrel történő kiszorításos kölcsönhatásnak. Biotranszformáció Sem állaton, sem emberen nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik. Elimináció Az ibandronsav a keringésből a csontokba szívódik fel (a becslések szerint 40-50% postmenopausás nők esetében), a maradék változatlan formában a vesén keresztül ürül. A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, a látszólagos terminális felezési idő általában 10-72 óra közé esik. Minthogy a számított értékek nagymértékben függnek a vizsgálat időtartamától, az alkalmazott adagtól és az elemző módszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő valószínűleg jóval hosszabb, a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan. A korai plazmaszintek gyorsan csökkennek, és 3 illetve 8 órán belül elérik a csúcsérték 10%-át intravénás illetve orális adás után. Az ibandronsav össz-clearance-e alacsony, az átlagos értékek 84-160 ml/perc közé esnek. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausás nőkön), az össz-clearance kb. 50-60%-áért felelős, és kapcsolatban van a kreatinin-clearance-szel. A különbség, a látszólagos össz- és a vese-clearance között, a csontok által történt felvételt tükrözi. Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt (lásd 4.5 pont). Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban. Farmakokinetika különleges klinikai esetekben Nem Az ibandronsav farmakokinetikája hasonló nőknél és férfiaknál. Rassz Semmiféle klinikailag fontos, etnikumok közötti különbséget nem figyeltek meg ázsiaiak és kaukázusiak között az ibandronsav jellemzőiben. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre afrikai származású betegekre vonatkozóan. Vesekárosodás Az ibandronsav vese clearance-e különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél lineáris összefüggésben van a kreatinin-clearance-szel (CLcr). Nincs szükség dózismódosításra enyhe, vagy közepes mértékű vesekárosodás esetén (CLcr egyenlő vagy nagyobb, mint 30 ml/perc). Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (CLcr kisebb mint 30 ml/perc), akik naponta kaptak orálisan 10 mg ibandronsavat 21 napig, 2-3-szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a normális vesefunkciójú betegeknél, az ibandronsav össz-clearance-e 44 ml/perc volt. 0,5 mg intravénás ibandronsav adása után az össz-, a vese- és nem vese-clearance 67%-kal, 77%-kal és 50%-kal csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, de az expozíció növekedésével nem csökkent a tolerabilitás. Az elégtelen klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját csak kisszámú, végstádiumban lévő, hemodialízissel kezelt vesebetegnél vizsgálták, ezért az ibandronsav farmakokinetikája olyan betegeknél, akiket nem hemodialízissel kezeltek, nem ismert. Minthogy kevés adat áll rendelkezésre, az ibandronsav nem adható minden végstádiumban lévő vesebetegnek. Májkárosodás (lásd 4.2 pont) Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó ibandronsav farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A máj nem játszik fontos szerepet az ibandronsav kiválasztásában, ugyanis a vérben lévő mennyiség nem metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül, vagy felszívódik a csontokba. A májkárosodott betegeknél ezért nincs szükség dózismódosításra. Idősek (lásd 4.2 pont) Egy multivariációs analízisben a kor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Minthogy a kor előrehaladtával a vese működése csökken, a vesefunkció az egyetlen tényező, melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás pontot). Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 pont és 5.1 pont) Nincsenek adatok az ibandronsav alkalmazásával kapcsolatosan erre a korcsoportra vonatkozóan. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Toxikus hatásokat, pl. vesekárosodás jeleit figyelték meg kutyákon, de csak a maximális humán dózist meghaladó mértékben adva, ezért ennek csekély a jelentősége az ibandronsav klinikai alkalmazását tekintve. Mutagenitás/Karcinogenitás Karcinogén hatást nem figyeltek meg. A genotoxicitást vizsgáló tesztek nem igazoltak genotoxikus hatást az ibandronsavval kapcsolatosan. Reproduktív toxicitás Specifikus vizsgálatokat a 3 hónaponkénti alkalmazással kapcsolatosan nem végeztek. Azokban a vizsgálatokban, ahol az ibandronsavat naponta intravénásan adagolták, nem figyeltek meg direkt magzati toxikus vagy teratogén hatást patkányon és nyúlon. A testtömeg-növekedés mértéke csökkent az F1 utódokon patkányon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/ttkg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/ttkg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/ttkg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/ttkg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. Az ibandronsav egyéb mellékhatásai a reproduktív toxicitási vizsgálatokban patkányon ugyanazok voltak, melyeket a biszfoszfonátokkal, mint gyógyszercsoporttal figyeltek meg. Ezek a következők: beágyazódási helyek csökkent száma, a természetes szülési folyamat zavara (dystocia), a viscerális elváltozások gyakoriságának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Színtelen, I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendő (3 ml), mely 3 ml oldatos injekciót tartalmaz. 1 db előretöltött fecskendőt és 1 db injekciós tűt, 5 db előretöltött fecskendőt és 5 db injekciós tűt vagy 10 db előretöltött fecskendőt és 10 db injekciós tűt tartalmazó csomagolások. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ha a gyógyszert egy már bekötött intravénás infúziós szerelékbe adják be, az infúziós oldat csak izotóniás sóoldat, vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldat lehet. Ez vonatkozik azokra az oldatokra is, melyeket a pillangótű és más eszközök öblítésére használnak. A fel nem használt oldatos injekció, a fecskendő és az injekciós tű megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell. A következő utasításokat szigorúan be kell tartani a fecskendők/szúró eszközök használatát és megsemmisítését illetően: • A tűket és fecskendőket soha nem szabad újra felhasználni. • Helyezzen minden használt tűt és fecskendőt egy szúrásbiztos gyűjtődobozba (olyan hulladéktároló tartály, amely ellenáll a szúrásnak). • Ezt a dobozt gyermekektől elzárva kell tartani. • A szúrásbiztos gyűjtődobozt nem szabad a háztartási szemétbe dobni. • A gyűjtődoboz megsemmisítését a helyi előírásoknak megfelelően vagy az egészségügyi szakember javaslata alapján kell elvégezni. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22109/01 1× OGYI-T-22109/02 5× OGYI-T-22109/03 10× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. április 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. szeptember 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. december 10. 13 OGYÉI/67474/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az Ibandronsav Stada 3 mg/3 ml oldatos injekció csak postmenopausás nőknél alkalmazható és fogamzóképes nőknél nem alkalmazható. Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az ibandronsav tekintetében. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális kockázat nem ismert. Az ibandronsav alkalmazása nem javasolt terhesség esetén. Szoptatás Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után. Az ibandronsav alkalmazása nem javasolt szoptatás esetén. Termékenység Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont). | 
