Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér, ill. krémszínű steril liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2 mg raltitrexedet tartalmaz porampullánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrát vagy dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát, mannit, nátrium-hidroxid Javallat4.1 Terápiás javallatok Előrehaladott colorectalis daganat palliatív kezelésére. A Tomudex ciszplatinnal vagy oxaliplatinnal kombinációban olyan inoperábilis, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek kezelésére javasolt, akik korábban nem részesültek kemoterápiában. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Tomudex monoterápia Felnőttek A Tomudex adag kiszámítása a testfelszín figyelembevételével történik. A javasolt adag 3 mg/m2 intravénásan, egyszeri, rövid intravénás infúzióval, 50-250 ml 0,9%-os izotóniás NaCl oldatban vagy 5%-os dextróz (glükóz) oldatban. Az infúzió szokásos időtartama 15 perc. A Tomudex-hez az infúziós zsákban egyéb gyógyszer nem keverhető. Ha nem mutatkoznak a toxicitás jelei, a kezelés háromhetenként ismételhető. A dózis 3 mg/m2 fölé növelése ellenjavallt, mivel nagyobb dózis az életveszélyes, illetve a fatális toxicitás megnövekedett előfordulásával társult. A kezelés megkezdése előtt és minden egyes későbbi kezelést megelőzően teljes vérkép vizsgálatot (beleértve a kvalitatív vérképet és a thrombocytaszámot), és a máj transzaminázok, szérum bilirubin és szérum kreatininszint vizsgálatát kell elvégezni. A kezelés megkezdése előtt a teljes fehérvérsejt számnak meg kell haladnia a 4000/mm3, a neutrophil számnak a 2000/mm3, a thrombocytaszámnak pedig a 100000/mm3 értéket. Toxicitás esetén a következő tervezett adag nem adható be a toxikus tünetek regressziójáig. Ez különösen érvényes a gastrointestinális toxicitásra (diarrhoea illetve mucositis), valamint a haematologiai toxicitásra (neutropenia illetve thrombocytopenia), melyeknek teljesen meg kell szűnniük, mielőtt a kezelés folytatása megengedett lenne. Azoknál a betegeknél, akiknél toxicitás tünetei jelentkeznek, legalább hetenként teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a haematológiai toxicitás észlelésére. A korábbi kezelés során tapasztalt legnagyobb fokú ("worst grade") gastrointestinális és haematológiai toxicitás alapján és feltéve, hogy a toxicitás jelei tökéletesen megszűntek, a későbbi kezelésnél a következő Tomudex dóziscsökkentések javasoltak: * 25%-os dóziscsökkentés: a 3. WHO fokozatú haematológiai toxicitás (neutropenia vagy thrombocytopenia) jeleit mutató, vagy a 2. WHO fokozatú gastrointestinális toxicitás (diarrhoea, illetve mucositis) jeleit mutató betegeknél. * 50%-os dóziscsökkentés: a 4. WHO fokozatú hematológiai toxicitás (neutropenia vagy thrombocytopenia) jeleit mutató, vagy a 3. WHO fokozatú gastrointestinális toxicitás (diarrhoea, illetve mucositis) jeleit mutató betegeknél. Amennyiben egyszer Tomudex dóziscsökkentésre került sor, a későbbiek során mindig a csökkentett dózist kell alkalmazni. A kezelést abba kell hagyni bármely 4. WHO fokozatú gastrointestinális toxicitás (diarrhoea, illetve mucositis) vagy 3. WHO fokozatú gastrointestinális toxicitással társuló 4. WHO fokozatú haematológiai toxicitás esetén. Az ilyen toxicitás jeleit mutató betegeket az ilyenkor szokásos azonnali támogató kezelésben kell részesíteni, beleértve többek között az iv. folyadékbevitelt és vérkészítmények adását. Ezen kívül a preklinikai vizsgálati adatok arra utalnak, hogy célszerű megfontolni leukovorin (folinsav) adását. Egyéb folsav-antagonistákkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján hatóránként 25 mg/m2 leukovorin adható intravénásan a tünetek megszűnéséig. Ezen betegeknél a Tomudex további alkalmazása nem ajánlott. Alapvető a dóziscsökkentési séma betartása, mivel az életveszélyes és fatális toxicitás veszélye nő, ha a dózist nem csökkentik, vagy a kezelést nem hagyják abba megfelelő módon. Kombináció ciszplatinnal Tomudex - ciszplatin kombináció alkalmazásakor a ciszplatint minden esetben a Tomudex infúziót követően kell beadni. A ciszplatin ajánlott dózisa 80 mg/m2, 1-2 órán át tartó intravénás infúzióban adagolva. Toxicitás jelentkezésekor, akárcsak a Tomudex esetében, a következő esedékes dózis beadását el kell halasztani a toxicitás jeleinek elmúltáig. Fontos a betegek megfelelő hidrálása a ciszplatin beadása előtt és az adagolást követően. Szükség lehet antiemetikus terápia alkalmazására is. A fentiekre és egyéb adagolási, alkalmazási útmutatásokra vonatkozóan a ciszplatin Alkalmazási előírásában leírtakat kell figyelembe venni. Kombináció oxaliplatinnal Tomudex - oxaliplatin kombináció alkalmazásakor az oxaliplatint minden esetben 45 perccel a Tomudex infúziót követően kell beadni. Az oxaliplatin ajánlott dózisa 130 mg/m2, 2 órán át tartó intravénás infúzióban adagolva. Toxicitás jelentkezésekor, akárcsak a Tomudex esetében, a következő esedékes dózis beadását el kell halasztani a toxicitás jeleinek elmúltáig. Különösen dysaesthesia/paraesthesia vagy hányás fellépte esetén csak a tünetek teljes elmúltával szabad folytatni a kezelést. Az észlelt legsúlyosabb toxicitási fokozatot alapul véve, és feltéve, hogy a toxicitási tünetek teljes mértékben elmúltak, a további kezelés céljára az alábbi oxaliplatin dóziscsökkentés javasolt: * 25%-os dóziscsökkentés: 3. WHO fokozatú diarrhoea, rekurrens, az antiemetikus terápia ellenére fellépő 3. WHO fokozatú hányás, 3. vagy 4. WHO fokozatú haematológiai toxicitás, 7 napnál hosszabb ideig fennálló, fájdalommal illetve funkciókieséssel járó dysaesthesia/paraesthesia (melynek visszatértekor a dózis tovább redukálandó 80 mg/m2-re), vagy a következő ciklusig fennálló, fájdalommal vagy funkciókieséssel nem járó dysaesthesia/paraesthesia jeleit mutató betegek esetén. * 50%-os dóziscsökkentés: rekurrens, az antiemetikus terápia ellenére fellépő 4. WHO fokozatú hányás jeleit mutató betegek esetén. Amennyiben egyszer dóziscsökkentésre került sor, a későbbiek során mindig a csökkentett dózist kell alkalmazni. Amennyiben a betegnél az oxaliplatin infúzió beadása alatt vagy azt követően néhány órán belül akut laryngopharyngeális dysaesthesia lép fel, a következő alkalommal az oxaliplatint 6 órán át tartó infúzióban kell beadni. Az oxaliplatin kezelést félbe kell szakítani bármely 4. WHO fokozatú gastrointestinális toxicitási tünet (diarrhoea vagy mucositis), illetve a következő ciklusig fennálló, fájdalommal vagy funkciókieséssel járó dysaesthesia/paraesthesia fellépte esetén. Az egyéb adagolási és alkalmazási útmutatásokra vonatkozóan az oxaliplatin alkalmazási előírásában leírtakat kell figyelembe venni. Idősek Dózis és alkalmazás a felnőtteknél leírtak szerint. Azonban egyéb citotoxinokhoz hasonlóan, a Tomudex idős betegeknél óvatosan adandó (lásd 4.4 pont). Gyermekek A készítmény biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták, ezért a Tomudex adása gyermekeknek nem javasolt. Vesekárosodás Ha a beteg szérum kreatininszintje az első vagy bármely későbbi kezelések előtt eltér a normáltól, a kreatinin-clearance értékét meg kell mérni, vagy ki kell számítani. Normál szérum kreatininszintű betegeknél, amikor a szérum kreatininszint nem korrelál jól a kreatinin-clearance-szel (olyan faktorok következtében, mint életkor vagy testtömeg-csökkenés), ugyanezt az eljárást kell alkalmazni. Ha a kreatinin-clearance ? 65 ml/perc, a következő dózismódosítás javasolt: Dózismódosítás veseelégtelenség fennállása esetén Kreatinin-clearance Dózis a 3,0 mg/m2 százalékában Dózis intervallum > 65 ml/perc Teljes dózis 3 hetente 55-65 ml/perc 75% 4 hetente 25-54 ml/perc 50% 4 hetente <25 ml/perc A kezelés ellenjavallt - A súlyos vesekárosodás fennállása esetén a készítmény alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont is). Májkárosodás Enyhe-közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem javasolt a dózis módosítása. Azonban, mivel a gyógyszer egy része a széklettel választódik ki (lásd 5.2 pont) és mivel ezek a betegek általában rossz prognózisú csoportot képeznek, az enyhe-közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelését különös gonddal kell végezni (lásd 4.4 pont). A Tomudex hatását még nem tanulmányozták súlyos májkárosodásban, klinikai sárgaságban vagy dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeken, így a gyógyszer alkalmazása ezen betegeknél csoportnál nem javasolt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - A Tomudex nem adható terhes nőnek, olyan nőbetegnek, aki a kezelés során teherbe eshet, továbbá szoptató nőknek. A Tomudex-kezelés megkezdése előtt a terhesség kizárandó (lásd 4.6 pont). - Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 25 ml/perc) a Tomudex alkalmazása ellenjavallt. - Tomudex alkalmazásával egyidejűleg Leukovorin (folinsav) adása vagy folsavat tartalmazó vitaminkészítmények szedése ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Javasolt, hogy a Tomudex kizárólag kemoterápiában, illetve a kemoterápiával összefüggő toxicitás kezelésében jártas orvos által vagy felügyelete alatt kerüljön alkalmazásra. A kezelésben részesített betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell, hogy az esetleges toxikus hatások és mellékhatások (különösen a hasmenés) azonnal észlelhetők és kezelhetők legyenek (lásd 4.2 pont). Az egyéb ilyen típusú citotoxikus készítményekhez hasonlóan, a csökkent csontvelő funkciójú, rossz általános állapotú, illetve radioterápia előtt álló betegek kezelése esetén elővigyázatosság szükséges. Az idősebb betegek fogékonyabbak a Tomudex toxikus hatásaira. Mivel a vesefunkció az életkor előrehaladtával csökken, és a raltitrexed plazma-clearance-e a veseműködés romlása esetén csökkent mértékű, ezért idős betegeknél fennáll a raltitrexed akkumulációjának kockázata. Maximális figyelmet kell fordítani a mellékhatások, különösen a gastrointestinális toxicitás (diarrhoea vagy mucositis), valamint a myelosuppressio (neutropenia, thrombocytopenia, infectio) megfelelő monitorozására, és a dózist ennek megfelelően kell csökkenteni és/vagy kihagyni. Mivel a Tomudex egy része a széklettel választódik ki (lásd 5.2 pont), az enyhe-közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor különös gonddal kell eljárni. A Tomudex-kezelés súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem javasolt. Terhesség/Fogamzásgátlás Abban az esetben, ha a partnerek bármelyike Tomudex-kezelésben részesül, a terhesség a kezelés során, valamint a kezelés megszüntetését követően legalább 6 hónapig kerülendő (lásd még 4.3 és 4.6 pont). A Tomudex citotoxikus készítmény, amelyet az ilyen készítményeknél alkalmazott szokásos gyakorlat szerint kell kezelni (lásd 6.6 pont). Segédanyag Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Tomudex beadása után rossz közérzet és asthenia fordulhat elő, és amíg ezek a tünetek nem szűnnek meg, ez hátrányosan befolyásolhatja a gépkocsivezetési és a munkavégzési képességet. 4.9 Túladagolás Nincs klinikailag bizonyított antidotum. Figyelmetlenségből bekövetkező vagy véletlen túladagoláskor a preklinikai adatok leukovorin adásának megfontolását javasolják. Az egyéb folsav-antagonisták terén szerzett klinikai tapasztalatokból kiindulva a leukovorin javasolt adagja hatóránként 25 mg/m2 iv. Minél hosszabb a Tomudex és a leukovorin beadása között eltelt idő, annál kevésbé képes ellensúlyozni a toxicitást. A túladagolás tünetei általában a gyógyszer adásakor előforduló mellékhatások súlyos megjelenési formái képében jelentkeznek. Ezért a betegeket gondosan ellenőrizni kell gastrointestinális és a hematológiai toxicitás jelentkezésének irányában. A toxicitás tüneti kezeléssel és standard szupportív terápiával kezelendő. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Leukovorin (folinsav), folsav és ezeket a hatóanyagokat tartalmazó vitaminkészítmények a Tomudex-kezelést közvetlenül megelőző időszakban illetve a kezelés alatt nem adhatók, mivel befolyásolhatják a Tomudex hatását. A klinikai vizsgálatok nem bizonyították jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások fennállását a raltitrexed és az oxaliplatin között. A raltitrexed változatlan formában, főként a vesék útján eliminálódik. Ezért nephrotoxikus szerek, pl. ciszplatin egyidejű adagolása potenciálisan a raltitrexed elhúzódó clearance-ét okozhatja. Ez a kombináció óvatosan alkalmazandó. Ha mégis szükség van rá, a kreatinin-clearance szigorú ellenőrzése mellett végzendő. A Tomudex 93%-ban kötődik fehérjéhez, és míg a fehérjéhez hasonlóan magas arányban kötődő gyógyszerekkel potenciálisan képes kölcsönhatásra lépni, in vitro nem figyeltek meg warfarinnal való kettős helyettesítési ("displacement") reakciót. Az adatok arra utalnak, hogy aktív tubularis szekréció hozzájárulhat a raltitrexed renalis excretiójához, ami azt jelzi, hogy a raltitrexed esetleg kölcsönhatásba léphet egyéb, aktívan kiválasztódó gyógyszerekkel, mint például a nem-szteroid gyulladásgátló szerekkel (NSAID-ok). Azonban, a klinikai vizsgálatok biztonságossági adatbázisának az átvizsgálása során nem találtak arra utaló bizonyítékot, hogy a Tomudex és a NSAID-ok, a warfarin, vagy egyéb gyakran alkalmazott gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor a betegeknél klinikailag szignifikáns interakció lépett volna fel. 6.2 Inkompatibilitások Inkompatibilitásról jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok, ezért a Tomudex semmilyen egyéb gyógyszerrel nem keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Egyéb citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan a Tomudex is okozhat mellékhatásokat. Ezek alapvetően a vérképzőrendszert, a májenzimeket és a gastrointestinális traktust érintő reverzíbilis változásokból állnak. Az 1. sz. táblázat tartalmazza a Tomudex-kezeléssel kapcsolatban előforduló lehetséges mellékhatásokat. Ebben a fejezetben a mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 -<1/100); ritka (?1/10 000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. sz. táblázat: Szervrendszerek és gyakoriság szerint csoportosított mellékhatások, melyek előrehaladott colorectalis carcinomában szenvedő betegek Tomudex-kezelése során fordultak elő Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések gyakori cellulitis sepsis influenzaszerű tünetek Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori leukopenia a,b anaemia a gyakori thrombocytopenia a,b Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori anorexia gyakori kiszáradás Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori fejfájás hypertonia (rendszerint izomgörcsök) ízlelési zavarok Szembetegségek és szemészeti tünetek gyakori kötőhártya-gyulladás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hányinger c hasmenés d,e hányás c,e székrekedés hasi fájdalom gyakori stomatitis dispepsia szájnyálkahártya fekélyesedése gyakorisága nem ismert gastrointestinalis vérzés f,g Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori hyperbilirubinaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nagyon gyakori kiütés gyakori alopecia pruritus izzadás nem gyakori desquamatio (hámlás) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori ízületi fájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakori asthenia h láz h a nyálkahártya gyulladása gyakori perifériás oedema fájdalom gyengeség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei nagyon gyakori glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) emelkedés i glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) emelkedés i gyakori testtömeg-csökkenés emelkedett alkalikus-foszfatáz a Leukopeniát (különösen neutropeniát), anaemiát és thrombocytopeniát írtak le külön-külön vagy együttesen, melyek rendszerint enyhék vagy közepes fokúak és a kezelést követő első vagy második héten jelentkeznek, majd a harmadik hétre megszűnnek. b Súlyos (3. és 4. WHO fokozatú) leukopenia (különösen neutropenia) és 4. WHO fokozatú thrombocytopenia is előfordulhat, amely életveszélyes vagy fatális lehet, különösen, ha a gastrointestinális toxicitás tüneteivel társul. c A hányinger és a hányás általában enyhe fokú (1. és 2. WHO fokozatú), amely rendszerint a Tomudex-kezelést követő első héten fordul elő és antiemetikumokra reagál. d A diarrhoea többnyire enyhe vagy közepes mértékű (1. és 2. WHO fokozatú) és Tomudex adását követően bármikor előfordulhat. Azonban súlyos (3. és 4. WHO fokozatú) diarrhoea is előfordulhat, amelyhez hematológiai szuppresszió, elsősorban leukopenia (különösen neutropénia) társulhat. A toxicitás mértékétől függően a kezelés leállítása vagy a dózis csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). e A hasmenés és a hányás súlyos is lehet, amely kezelés hiányában kiszáradáshoz, hypovolaemiához és veseelégtelenséghez vezethet. f Spontán mellékhatás jelentésekből származó információk. g A gastrointestinalis vérzés nyálkahártya gyulladással és/vagy thrombocytopeniával társulhat. h A Tomudex adását követő héten jelentkező asthenia és láz rendszerint közepes vagy enyhe lefolyású és reverzíbilis volt. Súlyos asthenia is előfordulhat, amely rosszulléttel és influenzaszerű tünetekkel társulhat. i Az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) és glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) szintek általában tünetmentesek, és kezelés nélkül megszűnnek, hacsak nem társulnak az alapbetegségként szereplő malignitás progressziójával. 2. sz. táblázat: Szervrendszerek és gyakoriság szerint csoportosított mellékhatások, melyek előrehaladott malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek Tomudex és ciszplatin kombinációjával végzett kezelése során fordultak elő Szervrendszer Gyakoriság Gyógyszer mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori neutropenia nélkül jelentkező infectio Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori neutropenia Gyakori leukopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori anorexia Gyakori dehidráció Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Köhögés, dyspnoe, mellkasi fájdalom (nem cardialis és nem pleuritises eredetű), pleuritises fájdalom Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás szédülés szenzoros neuropathia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nagyon gyakori tinnitus Gyakori hallásvesztés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányinger hányás székrekedés hasmenés stomatitis/pharyngitis Gyakori hasi fájdalom gastritis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori alopecia Gyakori verítékezés, bőrkiütés/desquamatio A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori kimerültség oedema neutropenia nélkül jelentkező láz Gyakori testtömeg-csökkenés A fenti mellékhatások többsége 1-es vagy 2-es fokozatú volt. A betegek 5%-ánál vagy ennél nagyobb arányban előforduló, 3-as vagy 4-es fokozatú mellékhatások a következők voltak: a hányinger, hányás kimerültség és dyspnoe. A betegek 5%-ánál vagy ennél nagyobb arányban előforduló, 3-as vagy 4-es fokozatú laboratóriumi rendellenességek a következők voltak: neutropenia (16%) és leukopenia (7%). 3. sz táblázat: Szervrendszerek és gyakoriság szerint csoportosított mellékhatások, melyek előrehaladott malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek Tomudex és oxaliplatin kombinációjával végzett kezelése során fordultak elő Szervrendszer Gyakoriság Gyógyszer mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori anaemia neutropenia leukopenia thrombocytopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori anorexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori paraesthesia dysaesthesia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányinger hányás hasmenés székrekedés hasi fájdalom A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori trismus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori asthenia testtömeg-csökkenés láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) emelkedés glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT] emelkedés A fenti mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt (CTC 1-es vagy 2-es fokozatú). A betegek 5%-ánál vagy ennél nagyobb arányban előforduló, 3-as vagy 4-es fokozatú gyógyszer mellékhatások a következők voltak: asthenia, anorexia, GPT emelkedés, hányinger, neutropenia, leukopenia és diarrhoea. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antimetabolitok / fólsav-analógok; ATC kód: L01BA03 A raltitrexed az antimetabolitok családjához tartozó folsav-analóg, amely a timidilát-szintetáz (TS) enzim hatásos inhibitora. Más metabolitokhoz, például az 5-fluorouracilhoz vagy a metotrexáthoz képest a raltitrexed direkt és specifikus TS-inhibitorként fejti ki hatását. A TS a timidin trifoszfát (TTP) - egy kizárólag a dezoxiribonukleinsav (DNS) szintéziséhez szükséges nukleotid - de novo szintézisének a fő enzime. A TS gátlása a DNS széteséséhez és a sejt pusztulásához vezet. A raltitrexedet egy redukált folsav carrier (RFC) szállítja a sejtekbe, majd a folil-poliglutamát szintetáz (FPGS) enzim segítségével a raltitrexed nagymértékben poliglutamáthoz kapcsolódik, a poliglutamát olyan formáihoz, amelyek a sejtben maradnak, és amelyek még hatékonyabb TS inhibitorok. A raltitrexed poliglutamáthoz való kapcsolódása tovább fokozhatja a TS inhibitor potenciált, és növeli a sejtekben végbemenő TS gátlást, ami fokozhatja a tumorellenes hatást. A gyógyszer normál szövetekben való visszamaradása következtében a poliglutamáthoz való kapcsolódás lehet felelős a megnövekedett toxicitásért is. Klinikai vizsgálatokban a háromhetenként 3 mg/m2 dózisban iv. adott Tomudex előrehaladott colorectalis carcinomában vagy malignus mesotheliomában szenvedő betegeknél klinikailag igazoltan tumorellenes hatást fejtett ki elfogadható mértékű toxicitási profil mellett. Négy kiterjedt klinikai vizsgálatban tanulmányozták a Tomudex előrehaladott colorectalis daganatra gyakorolt hatását. Három komparatív vizsgálat közül a túlélést tekintve kettő nem mutatott ki statisztikailag szignifikáns különbséget a Tomudex és az 5-fluorouracil + leukovorin kombinált alkalmazása között, egy azonban statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott ki az 5-fluorouracil + leukovorin kombináció javára. Az objektív válaszarányt tekintve a Tomudex önmagában alkalmazva az összes vizsgálatban ugyanolyan hatékonynak bizonyult, mint az 5-fluorouracil és leukovorin kombinált terápia. Két klinikai vizsgálatot végeztek Tomudex és egy platinavegyület kombinációjával korábban kemoterápiás kezelésben nem részesült, malignus mesotheliomában szenvedő betegeken. Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns mértékben nagyobb volt a Tomudex - ciszplatin kombinációval kezelt betegcsoportban a ciszplatin monoterápiához viszonyítva, 24%-os objektív válaszarány mellett. Egy II. fázisú klinikai vizsgálatban a Tomudex-oxaliplatin kombinációval kezelt betegcsoportban az objektív válaszarány 20%-os volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A 3,0 mg/m2 dózis iv. beadása után a betegeknél a koncentráció - idő profil háromfázisú volt: az infúzió végén jelentkező csúcskoncentrációt gyors kezdeti koncentráció csökkenés követte. Ezután lassú eliminációs szakasz következett. A farmakokinetikai kulcsparaméterek a következők: A fő farmakokinetikai paraméterek összefoglalása 3,0 mg/m2 iv. raltitrexed infúzió betegekben történő alkalmazása esetén Cmax AUC0-inf CL CLr Vss t1/2 ? t1/2 ? (ng/ml) (ng.h/ml) (ml/perc) (ml/perc) (l) (h) (h) 656 1856 51,6 25,1 548 1,79 198 ahol Cmax: plazma csúcskoncentráció AUC: a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület CL: clearance CLr: vese clearance Vss: eloszlási volumen steady state állapotnál t1/2 ?: a második (?) szakasz felezési ideje t1/2 ?: terminális felezési idő A maximális raltitrexed koncentráció a vizsgált klinikai dózistartományban lineárisan emelkedett a dózissal. A raltitrexed háromhetenként való alkalmazásakor a normál vesefunkciójú betegeknél nem mutattak ki klinikailag szignifikáns plazma akkumulációt. A várt sejten belüli poliglutamáthoz való kapcsolódáson túl a raltitrexed döntően (kb. 40-50%-ban) a vizeletben választódott ki változatlan állapotban. A raltitrexed ezen kívül a széklettel is ürült, 10 nap alatt a radioaktív dózis mintegy 15%-a eliminálódott. A C14 jelölésű raltitrexed vizsgálatban a beadott izotópnak hozzávetőlegesen a fele nem ürült ki. Vagyis a raltitrexed dózis egy része - feltehetőleg raltitrexed poliglutamát formájában - a szövetekben maradt a vizsgálati időszak végére (29 nap). A 29. napon a vörösvérsejtekben nyomokban még kimutatható volt az izotópszint. Enyhe-közepesen súlyos májkárosodás esetén a plazma clearance kismértékű, 25%-nál kisebb csökkenését mutatták ki. Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodás (25-65 ml/perc kreatinin-clearance) a raltitrexed plazma clearance szignifikáns csökkenéséhez (kb. 50%) vezetett. A raltitrexed farmakokinetikája kortól és nemtől független. Gyermekeknél még nem vizsgálták a farmakokinetikát. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben a perivascularis toleranciát vizsgálva nem tapasztaltak szignifikáns érzékenységi reakciót. Akut toxicitás Egereknél és patkányoknál az LD50 értékek 875-1249 mg/ttkg, illetve ?500 mg/ttkg-nak adódtak. Egereknél 750 mg/ttkg és az azt meghaladó dózisok esetén a halálozás oka általános toxicitás volt. Krónikus toxicitás Patkányokon végzett vizsgálatokban az egyhónapos folyamatos valamint hathónapos intermittáló adagolás esetén fellépő toxicitás teljes mértékben a gyógyszer citotoxikus jellegének volt betudható. Az elsődlegesen érintett szervek a gastrointestinális traktus, a csontvelő és a herék voltak. Hasonló, kutyákon végzett kísérletekben a klinikai gyakorlatban alkalmazotthoz hasonló kumulatív dózisszint kizárólag farmakológiai jellegű változásokat hozott létre a proliferáló szövetben. Kutyák esetén az érintett szervek ugyanazok voltak, mint a patkányoknál. Mutagenitás A Tomudex nem bizonyult mutagénnek sem az Ames tesztben, sem az E.coli, illetve a kínai hörcsög petefészek sejtek kiegészítő vizsgálata során. A Tomudex az emberi lymphocyták in vitro vizsgálatakor fokozott mértékű kromoszóma-károsodást okozott. Ez timidin alkalmazásakor enyhült, ami megerősíti azt, hogy a hatás a gyógyszer antimetabolikus jellegéből fakad. Egy in vivo mikronuklearis patkánykísérlet kimutatta, hogy citotoxikus dózisszinten a Tomudex kromoszóma-károsodást képes előidézni a csontvelőben. Reproduktív toxikológia Patkányokon végzett fertilitási vizsgálatok arra utalnak, hogy a Tomudex csökkentette a hímnemű egyedek fertilitását. A gyógyszer adásának megszűnése után három hónappal a fertilitás visszaállt a normál szintre. Terhes patkányokban a Tomudex az embrió pusztulásához és foetalis rendellenességekhez vezetett. Karcinogenitás A Tomudex karcinogén hatása nem igazolt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Tomudex 5 ml-es színtelen injekciós üvegbe csomagolva, kék színű lepattintható műanyag védőlappal, rollnizott alumínium kupakkal és brómbutil gumidugóval lezárva kerül forgalomba. l db injekciós üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Minden 2 mg raltitrexed hatóanyagot tartalmazó ampulla 4 ml aqua dest. pro inj. hozzáadásával 0,5 mg/ml töménységű oldattá hígítandó. Az így feloldott dózis 50-250 ml mennyiségű 0,9%-os izotóniás NaCl vagy 5%-os glükóz (dextróz) oldattal hígítandó, és rövid, 15 percig tartó intravénás infúzióban adandó be. Sem a Tomudex, sem az oldat elkészítéséhez használt anyagok nem tartalmaznak tartósítószert, illetve bakteriosztatikus szert. Ezért a Tomudex-et aszeptikus körülmények között kell feloldani és hígítani, és javasolt, hogy a Tomudex oldatot a lehető leghamarabb felhasználják. A kész Tomudex oldat legfeljebb 24 órán át hűtve tárolható (2-8 °C). A fent leírtakkal összhangban, javasolt, hogy a 0,9%-os izotóniás NaCl vagy 5%-os glükóz (dextróz) oldattal való hígítás után a kész oldat beadását a lehető leghamarabb megkezdjék. A kész oldatot a Tomudex intravénás injekció feloldása után 24 órán belül teljesen fel kell használni, vagy meg kell semmisíteni. A feloldott és hígított oldatot nem szükséges a fénytől védeni. A részlegesen felhasznált ampullákat vagy összekevert oldatot nem lehet eltenni további betegeknél történő felhasználásra. A fel nem használt injekciót vagy kész oldatot a citotoxikus szereknél szokásos módon kell megsemmisíteni. A Tomudex-et a citotoxikus szerek elkészítésének szakterületén jártas szakképzett személyzet készítheti el injekciónak citotoxikus szerek kezelésére kijelölt helyen. Terhes nők nem kezelhetnek citotoxikus készítményeket, így a Tomudex-et sem. A feloldás lehetőleg erre a célra elkülönített, légelszívóval felszerelt kamrában történjen, például lamináris légáramlású kamrában, és a munkafelületet eldobható, műanyag hátborítású nedvszívó papírral kell befedni. Megfelelő védőöltözetet, többek között normál eldobható sebészeti kesztyűt és védőszemüveget kell viselni. A bőrt a szerrel való esetleges érintkezés esetén azonnal alaposan le kell öblíteni vízzel. Ha a szer a szembe fröccsen, a szemet, a szemhéjat széthúzva, legalább 10 percen át kell tiszta vízzel öblíteni. Orvoshoz kell fordulni. Ha az anyag kifröccsen, az ilyenkor szokásos eljárás szerint kell feltakarítani. A hulladékot elégetéssel kell semlegesíteni, a citotoxikus szereknél szokásos módon. Megjegyzés: ??(egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A feloldott Tomudex por 24 órán át hűtve (2-8 °C között) tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Lejárati idő: 3 év (a megadott tárolási előírások betartása esetén). Az elkészített Tomudex oldat normál fényviszonyok között, 25 °C-on tárolva 24 órán át kémiailag stabil (lásd 6.6 pont). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Kft. 1123 Budapest Alkotás u. 53. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-6610/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. november 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. április 15. 2 OGYÉI/57710/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Tomudex terhesség idején, vagy olyan nőbetegnek, aki a kezelés során teherbe eshet, nem adható (lásd 4.3 és 5.3 pontok). A Tomudex-kezelés megkezdése előtt a terhességet ki kell zárni. Ha a partnerek bármelyike Tomudex-kezelésben részesül, a terhesség kerülendő. A fogamzást hatékony fogamzásgátlással javasolt a kezelés befejezése után legalább további 6 hónapon át kerülni. Szoptatás A Tomudex nem adható szoptató nőknek (lásd 4.3 pont). Termékenység Patkányokkal végzett fertilitás vizsgálatok arra utalnak, hogy a raltitrexed károsíthatja a hímek termékenységét. A fertilitás az adagolás befejezését követő 3 hónap múlva tért vissza a normál állapotba. Férfiak a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő hat hónapig kerüljék a gyermeknemzést. Az aktív szexuális életet élő nők és férfiak a fent említett időszakokban alkalmazzanak hatásos fogamzásgátló módszereket. | 
