Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A letrozollal kapcsolatos mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból származó adatokon alapszik.
A letrozollal kezelt metasztázisos betegek mintegy egyharmada, míg az adjuváns, illetve kiterjesztett adjuváns terápiás sémát alkalmazó betegek körülbelül 80%-a tapasztalt mellékhatásokat. A mellékhatások többsége a kezelés első heteiben fordult elő.
A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hőhullámok, hypercholesterinaemia, arthralgia, kimerültség, fokozott verítékezés és a hányinger voltak.
További fontos mellékhatások, amelyeket a letrozol előidézhet: csontrendszeri események, pl. osteoporosis és/vagy csonttörések és cardiovascularis történések (beleértve ebbe a cerebrovascularis, valamint thromboemboliás történéseket is). Ezen mellékhatások gyakorisága az 1. táblázatban található.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A letrozollal kapcsolatos mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból származó adatokon alapszik.
Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokról a letrozollal végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően számoltak be.
1. táblázat A mellékhatások előfordulási gyakoriság szerint kerülnek osztályozásra. Elsőként a leggyakrabban előforduló mellékhatások szerepelnek az alábbi konvenció szerint: Nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <10); nem gyakori (?01/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - ?1/1000); nagyon ritka (?1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori:
Húgyúti fertőzések
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori:
Tumoros fájdalom (1)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:
Leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert
Anafilaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:
Hypercholesterinaemia
Gyakori:
Csökkent étvágy, fokozott étvágy
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:
Depresszió
Nem gyakori:
Szorongás (beleértve az idegességet is), ingerlékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:
Fejfájás, szédülés
Nem gyakori:
Aluszékonyság, álmatlanság, memóriazavarok, dysaesthesia, (többek között paraesthesia, hypaesthesia), ízérzés zavara, cerebrovascularis történés, carpal tunnel szindróma
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori:
Szürkehályog, szemirritáció, homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori:
Palpitatio1
Nem gyakori:
Tachycardia ischaemiás cardialis történések (beleértve az újonnan jelentkező, vagy súlyosbodó anginát, műtéti beavatkozást igénylő anginát, myocardialis infarctust és a myocardialis ischaemiát is)
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori:
Hőhullámok
Gyakori:
Hypertonia
Nem gyakori:
Thrombophlebitis, (beleértve a felületes és mélyvénás thrombophlebitist is)
Ritka:
Tüdőembólia, artériás trombózis, cerebrális infarctus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori:
Dyspnoe, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:
Émelygés, dyspepsia1, székrekedés, hasi fájdalom, hasmenés, hányás
Nem gyakori:
Szájszárazság, stomatitis1
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori:
A májenzimértékek emelkedése, hyperbilirubinaemia, sárgaság
Nem ismert:
Hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:
Hyperhidrosis
Gyakori:
Alopecia, bőrkiütések (erythemás, maculopapulosus, psoriasiform és vesicularis formák is), száraz bőr
Nem gyakori:
Pruritus, urticaria
Nem ismert:
Angioedema, toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori
Arthralgia
Gyakori:
Myalgia, csontfájdalom1, osteoporosis, csonttörések, arthritis
Nem gyakori:
Tendinitis
Ritka:
Ínszakadás
Nem ismert:
Pattanó ujj
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:
Pollakiuria
A reproduktív rendszer és az emlő betegségei
Gyakori:
Hüvelyi vérzés
Nem gyakori:
Hüvelyi váladékozás, hüvelyszárazság, emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:
Fáradékonyság (beleértve az astheniát és az általános rossz közérzetet is)
Gyakori:
Perifériás ödéma, mellkasi fájdalom
Nem gyakori:
Általános ödéma, nyálkahártya-szárazság, szomjúságérzet, láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori:
Testtömeg-növekedés
Nem gyakori:
Testtömegcsökkenés
1Kizárólag metasztatikus betegség kezelése során jelentett mellékhatás.
Egyes mellékhatásokat jelentősen eltérő gyakorisággal jelentettek az adjuváns kezelések során. Az alábbi táblázatok a letrozol versus tamoxifen-monoterápia és a letrozol-tamoxifen szekvenciális kezelést alkalmazó terápia során tapasztalt szignifikáns eltérésekről adnak információkat:
2. táblázat Adjuváns letrozol monoterápia versus tamoxifen monoterápia - szignifikáns mértékben eltérő gyakoriságú mellékhatások
Letrozol, előfordulási arány
Tamoxifen, előfordulási arány
N = 2448
N = 2447
A kezelés alatt
(medián 5 év)
Randomizációt követően bármikor (medián 8 év)
A kezelés alatt
(medián 5 év)
Randomizációt követően bármikor (medián 8 év)
Csonttörés
10,2%
14,7%
7,2%
11,4%
Osteoporosis
5,1%
5,1%
2,7%
2,7%
Thromboemboliás történés
2,1%
3,2%
3,6%
4,6%
Myocardialis infarctus
1,0%
1,7%
0,5%
1,1%
Endometrium hyperplasia / endometrium carcinoma
0,2%
0,4%
2,3%
2,9%
Megjegyzés: "A kezelés alatt"-i időszakba az utolsó adag bevétele utáni 30 napos időszak is beletartozik. A "Bármikor" időszak magában foglalja a vizsgálati kezelés befejezése vagy felfüggesztése utáni követési időszakot.
A különbségek a kockázati arányokon és a 95% -os konfidencia intervallumokon alapulnak.
3. táblázat Szekvenciális kezelés versus letrozol-monoterápia - szignifikáns mértékben eltérő gyakoriságú mellékhatások
Letrozol monoterápia
Letrozol -> Tamoxifen
Tamoxifen -> Letrozol
N = 1535
N = 1527
N = 1541
5 év
2 év >3 év
2 év >3 év
Csonttörések
10,0%
7,6%*
9,7%
Az endometrium proliferativ betegségei
0,7%
3,4%**
1,7%**
Hypercholesterinaemia
52,5%
44,2%*
40,8%*
Hőhullámok
37,6%
41,7%**
43,9%**
Hüvelyi vérzés
6,3%
9,6%**
12,7%**
* Szignifikánsan kevesebb, mint letrozol monoterápiában
** Szignifikánsan több mint letrozol monoterápiában.
Megjegyzés: A jelentési periódusba a kezelés időtartama és a terápia leállítását követő 30 nap tartozik bele.
A kijelölt mellékhatások ismertetése
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Adjuváns kezelési sémában, a 2. táblázatban szereplő adatokon kívül, a következő mellékhatásokat jelentették sorrendben a letrozolra és tamoxifenre vonatkozóan (60 hónap plusz 30 nap medián kezelési időtartam mellett): sebészeti beavatkozást igénylő angina (1% vs. 1%); szívelégtelenség (1,1% vs. 0,6%); hypertonia (5,6% vs. 5,7%); cerebrovascularis történés/tranziens ischaemiás attack (2,1% vs. 1,9%).
Kiterjesztett adjuváns kezelési sémában, sorrendben a letrozolra (kezelés medián időtartama 5 év), illetve a placebóra (kezelés medián időtartama 3 év) vonatkozóan jelentett mellékhatások: sebészeti beavatkozást igénylő angina (0,8% vs. 0,6%); újonnan jelentkező angina vagy az angina súlyosbodása (1,4% vs, 1,0%); myocardialis infarctus (1,0% vs. 0,7%); thromboemboliás történés* (0,9% vs. 0,3%); stroke/tranziens ischaemiás attack* (1,5% vs. 0,8%).
A *-gal jelölt események statisztikailag szignifikánsan eltérőek voltak a két kezelési karon.
A csontrendszer betegségei és tünetei
Az adjuváns kezelési sémával kapcsolatos, csontrendszerre vonatkozó biztonságossági adatokat lásd a 2. táblázatban.
A kiterjesztett adjuváns kezelési sémában a letrozollal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb számban szenvedtek csonttörést vagy alakult ki náluk osteoporosis (csonttörés, 10,4% és osteoporosis, 12,2%), mint a placebo kar betegeinél (sorrendben 5,8% és 6,4%). A kezelés medián időtartama 5 év volt a letrozol, és 3 év a placebo esetében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia. Hormon antagonista és rokon gyógyszerek: aromatázgátló.
ATC kód: L02B G04
Farmakodinámiás hatások
Az ösztrogén mediált stimuláló hatások kiküszöbölése a tumorválasz előfeltétele azokban az esetekben, amikor a tumorszövet növekedése az ösztrogén jelenlététől függ, és endokrin kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzában lévő nőknél az ösztrogének főként az aromatáz enzim hatására képződnek, amely a mellékvese androgéneket - elsősorban az androszténdiont és tesztoszteront - ösztronná (E1) és ösztradiollá (E2) alakítja. Az ösztrogén bioszintézis gátlása a perifériás szövetekben és magában a daganatos szövetben az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhető el.
A letrozol egy nem szteroid aromatáz inhibitor. Az aromatáz enzimet a citokróm P450 hem részéhez történő kompetitív kötődéssel gátolja, aminek eredménye az ösztrogén-bioszintézis csökkenése valamennyi szövetben, ahol a hormon megtalálható.
Egészséges posztmenopauzában lévő nőknél a letrozol egyszeri, 0,1 mg, 0,5 mg és 2,5 mg adagja az ösztron, ill. ösztradiol szérumszintjét 75%, 78%, ill. 78%-kal csökkenti a kiindulási értékhez képest. A maximális szuppresszió 48-78 óra múlva érhető el.
Előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzában lévő nőbetegeknél a napi 0,1-5 mg dózis az ösztradiol, ösztron és ösztron-szulfát plazmakoncentrációját valamennyi kezelt betegben 75-95%-kal csökkentette a kiindulási értékhez képest. 0,5 mg és ennél nagyobb dózisok alkalmazásakor az ösztron és ösztron-szulfát értékei sok esetben kívül estek a mérhetőség határain, jelezve, hogy a nagyobb adagok erősebb ösztrogén szuppressziót idéznek elő. Az ösztrogén szupresszió a kezelés teljes időtartama alatt, valamennyi betegnél fenntartható volt.
A letrozol aromatáz aktivitás gátlása rendkívül specifikus. A mellékvese szteroid szintézisét nem befolyásolja. A napi 0,1-5 mg letrozollal kezelt posztmenopauzában lévő betegek plazma kortizol, aldoszteron, 11-dezoxikortizol, 17-hidroxi-progeszteron, illetve ACTH-szintje valamint renin aktivitása nem változott klinikailag jelentős mértékben. A 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg; 2,5 mg, illetve 5 mg napi dózissal végzett 6 és 12 hetes kezelést követő ACTH stimulációs teszt nem mutatta sem a kortizol, sem az aldoszteron termelésének csökkenését. Ennek megfelelően nincs szükség glükokortikoid vagy mineralokortikoid pótlásra.
Egészséges, posztmenopauzában lévő nőknél a naponta egyszer alkalmazott 0,1 mg, 0,5 mg, ill. 2,5 mg letrozol nem változtatta meg az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazmakoncentrációját és nem volt változás a 0,1 mg - 5 mg napi adagokkal kezelt posztmenopauzában lévő betegeknél sem, ami azt jelzi, hogy az ösztrogén bioszintézis gátlása nem vezet az androgén prekurzorok felszaporodásához. A letrozollal kezelt betegeknél sem az LH és FSH plazmaszint, sem a TSH-, T4- és T3-felvétellel mért pajzsmirigyfunkció nem változik.
Adjuváns kezelés
BIG 1-98 vizsgálat
A BIG 1-98 egy multicentrikus, kettős vak klinikai vizsgálat volt, amelyben több mint 8000, posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív, korai emlőrákos nőbeteget randomizáltak az alábbi kezelési sémák valamelyikébe:
A. tamoxifen 5 éven keresztül
B. letrozol 5 éven keresztül
C. tamoxifen 2 éven keresztül, amit 3 évig alkalmazott letrozol követett.
D. letrozol 2 éven keresztül, amit 3 évig alkalmazott tamoxifen követett.
Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS) volt, a másodlagos hatásossági végpontok pedig a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM), a távoli betegségmentes túlélés (DDFS), a teljes túlélés (OS), a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), az invazív ellenoldali emlőrák kialakulása, és az emlőcarcinoma recidívája voltak.
Hatásossági eredmények 26-60 hónap medián utánkövetési időtartam alatt
A 4. táblázat adatai az elsődleges fő analízis (Primary Core Analysis [PCA]) eredményeit tükrözik, a monoterápiás kar (A és B), valamint a két átállított kar (C és D) adatai alapján, egyrészt a 24 hónapos medián kezelési és 26 hónapos medián utánkövetési, valamint a 32 hónapos medián kezelési és 60 hónapos medián utánkövetési időszakra vonatkozóan.
Az 5 éves a betegségmentes túlélés aránya 84% volt a letrozol és 81,4%a tamoxifen esetében.
4. táblázat Elsődleges fő analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 26 hónapos, illetve 60 hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = beválasztás szerinti populáció)
Elsődleges fő analízis
Medián utánkövetés 26 hónap
Medián utánkövetés 60 hónap
Letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007
HR1
(95%-os CI)
P
Letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007
HR1
(95%-os CI)
P
Betegségmentes túlélés (elsődleges) - események (protokoll szerinti definíció2)
351
428
0,81
(0,70; 0,93)
0,003
585
664
0,86
(0,77; 0,96)
0,008
Össz-túlélés (másodlagos)
A halálesetek száma
166
192
0,86
(0,70; 1,06)
330
374
0,87
(0,75; 1,01)
HR = kockázati arány (relatív hazárd); CI = konfidencia intervallum
1 Log-rank-próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva.
2 Betegségmentes túléléshez (DFS) kapcsolódó események: loco-regionális recidíva, távoli metastasis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, össz-mortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül.
A 96 hónapos medián utánkövetés eredményei (kizárólag monoterápiás kar)
A monoterápiás kar analízis (Monotherapy Arms Analysis - MAA) eredményei, amely a letrozol-monoterápia hosszú távú hatásosságát hasonlította össze a tamoxifen-monoterápiával (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5 év) az 5. táblázatban találhatók.
5. táblázat Monoterápiás kar analízis: Betegségmentes és össz-túlélés 73 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett (ITT - intention to treat = beválasztás szerinti populáció)
Letrozol
N = 463
Tamoxifen
N = 2459
Kockázati arány 1
(95%-os CI)
P-érték
Betegségmentes túlélés események (elsődleges) 2
626
698
0,87 (0,78; 0,97)
0,01
Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos)
301
342
0,86 (0,74; 1,01)
0,06
Teljes túlélés (másodlagos) - halálozás
393
436
0,89 (0,77; 1,02)
0,08
A DFS cenzúrázott analízise 3
626
649
0,83 (0,74; 0,92)
Az OS cenzúrázott analízise 3
393
419
0,81 (0,70; 0,93)
1 Log-rank-próba, randomizációs opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva.
2 Betegségmentes túléléshez (DFS) kapcsolódó események: loco-regionális recidíva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, össz-mortalitás, korábbi tumoros esemény nélkül.
3 Megfigyelések a tamoxifen-karon, a szelektíven letrozolra történő átállítás napján cenzúrázva.
Szekvenciális kezelések analízise (STA)
A szekvenciális kezelések analízise (STA) a BIG 1-98 vizsgálat második legfontosabb kérdésére irányult, nevezetesen, hogy a szekvenciálisan alkalmazott tamoxifen és letrozol hatásosabb-e, mint a monoterápia. A monoterápiáról való átállás eredményeként nem jelentkezett szignifikáns különbség a betegségmentes túlélésben (DFS), teljes túlélésben (OS), valamint a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), illetve a távoli betegségmentes túlélés (DDFS) terén (6. táblázat).
6. táblázat Szekvenciális kezelések analízise - a betegségmentes túlélés a letrozol, mint első endokrin szer mellett (STA átállított populáció)
N
Események száma 1
Kockázati
arány 2
(97,5%-os konfidencia intervallum)
Cox-modell
P-érték
[Letrozol›]Tamoxifen
1460
254
1,03
(0,84; 1,26)
0,72
Letrozol
1463
249
1 Protokoll szerinti definíció, beleértve a második, nem emlő eredetű primer malignitásokat az átállítás után / azon túl 2 évvel.
2 A kemoterápia alkalmazásával korrigálva
A szekvenciális kezelés bármilyen analízisében és a randomizált pár-összehasonlításokban nem volt szignifikáns különbség a betegségmentes túlélés (DFS), teljes túlélés (OS), valamint a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), illetve a távoli betegségmentes túlélés (DDFS) tekintetében.
7. táblázat Szekvenciális kezelések analízisei -a betegségmentes túlélés randomizációtól számítva (STA-R) (a beválasztás szerinti [ITT STA-R] populációban)
Letrozol›tamoxifen
Letrozol
A betegek száma
1540
1546
Azon betegek száma, akiknél betegségmentes túlélés események fordultak elő (protokoll szerinti definíció)
330
319
Kockázati arány 1 (99%-os CI)
1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol›tamoxifen
Tamoxifen 2
A betegek száma
1540
1548
Azon betegek száma, akiknél betegségmentes túlélés események fordultak elő (protokoll szerinti definíció)
330
353
Kockázati arány 1 (99%-os CI)
0,92 (0,75; 1,12)
1 A kemoterápia alkalmazásával korrigálva (igen/nem)
2 A tamoxifen-kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 626 (40%) beteget szelektíven állítottak át letrozolra.
D2407 vizsgálat
A D2407 vizsgálat egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, engedélyezés utáni, biztonságossági vizsgálat, amit arra terveztek, hogy összehasonlítsa a letrozol és tamoxifent adjuváns kezelések csontok ásványianyag sűrűségére (BMD), a csontmarkerekre és az éhomi szérum lipid-profilokra gyakorolt hatásait. Összesen 262 beteget randomizáltak 5 évig tartó letrozol-kezelésre, vagy 2 év tamoxifen, plusz 3 év letrozol-kezelésre.
A 24. hónapban statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott az elsődleges végpontban: a lumbalis gerinc csontsűrűsége (BMD) 4,1%-os medián csökkenést mutatott a letrozol-karon, szemben a tamoxifen-karon tapasztalt, 0,3%-os medián növekedéssel.
Egyetlen olyan betegnél sem jelentkezett osteoporosis a 2 éves kezelés alatt, akinél a vizsgálat megkezdésekor normális volt a csontsűrűség, és csak 1, a kezelés megkezdésekor osteopeniás betegnél (T-pontszám: -1,9) alakul ki osteoporosis a kezelési időszak alatt (központi felülvizsgálattal történt minősítés).
A teljes csípő csontsűrűség vizsgálat során az eredmények a lumbalis gerincnél tapasztaltakhoz hasonlóak, de kevésbé kifejezettek voltak.
A kezelések között a csonttörések tekintetében - 15% a letrozol- és 17% a tamoxifen-karon - nem volt szignifikáns különbség.
A tamoxifen-karon az össz-koleszterinszint csökkenése 6 hónap után középértéken 16%-nak bizonyult, ami ezt követően az ellenőrzések alapján 24 hónapig fennmaradt. A letrozol-karon az össz-koleszterinszint viszonylag stabil maradt, de a különbség minden időpontban statisztikailag szignifikánsnak bizonyult a tamoxifen javára.
Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)
Egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (MA-17) több mint 5100 receptor-pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú, elsődleges emlődaganatos, posztmenopauzás, tamoxifennel végzett adjuváns kezelés (4,5-6 évig) befejezése után lévő nőt randomizáltak 5 évig tartó letrozol-, vagy placebokezelésre.
Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés volt, amit a loco-regionális recidíva, távoli metastasis vagy ellenoldali emlőrák legkorábban jelentkező eseményéig eltelt időként definiáltak.
Az első tervezett időközi analízis, amit kb. 28 hónapos medián utánkövetést követően végeztek (a betegek 25%-át követték legalább 38 hónapig), azt mutatta, hogy a letrozol a placebóhoz képest 42%-kal, szignifikánsan csökkentette az emlőrák recidíva kockázatát (kockázati arány 0,58; 95%-os CI 0,45; 0,76; p = 0,00003). Nem volt különbség a teljes túlélés terén: (letrozol 51 haláleset; placebo 62; HR 0,82; 95%-os CI 0,56; 1,19).
Ennek megfelelően az első interim analízis után a vizsgálat nyílt elrendezésben folytatódott, tehát a placebo-kar betegei átállhattak a legfeljebb 5 évig alkalmazott letrozolra. A beválasztható (a nyílt elrendezés bevezetésekor betegségmentes) betegek több mint 60%-a választotta a letrozolra való áttérést. A végső analízisbe 1551, olyan nőt vontak be, akik placebóról letrozolra álltak át a medián 31 hónapig tartó (tartomány 12-106 hónap) tamoxifen adjuváns kezelés befejezése után. A letrozol-kezelés medián időtartama az átállítást követően 40 hónap volt.
A 62 hónapos medián utánkövetés mellett végzett végső analízis megerősítette az emlőrák recidíva kockázatának letrozol melletti jelentős csökkenését.
8. táblázat Betegségmentes túlélés (DFS) és össz-túlélés (módosított beválasztás szerinti (ITT) populáció)
Medián utánkövetési idő 28 hónap
Medián utánkövetési idő 62 hónap
Letrozol
N = 2582
Placebo
N = 2586
HR (95%-os CI)2
P-érték
Letrozol
N = 2582
Placebo
N = 2586
HR (95%-os CI)2
P-érték
Betegségmentes túlélés3
Események
92 (3,6%)
155 (6,0%)
0,58
(0,45; 0,76)
0,00003
209 (8,1%)
286 (11,1%)
0,75
(0,63; 0,89)
4 éves DFS ráta
94,4%
89,8%
94,4%
91,4%
Betegségmentes túlélés, beleértve az össz-mortalitást
Események
122 (4,7%)
193 (7,5%)
0,62
(0,49; 0,78)
344 (13,3%)
402
(15,5%)
0,89
(0,77; 1,03)
5 éves DFS ráta
90,5%
80,8%
88,8%
86,7%
Távoli metasztázis
Események
57 (2,2%)
93 (3,6%)
0,61
(0,44; 0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0,88
(0,70; 1,10)
Teljes túlélés
Halálesetek
51 (2,0%)
62 (2,4%)
0,82
(0,56; 1,19)
236 (9,1%)
232 (9,0%)
1,13
(0,95; 1,36)
Halálesetek 4
- -
- -
- -
236 5 (9,1%)
170 6 (6,6%)
0,78
(0,64; 0,96)
HR = kockázati arány; CI = konfidencia intervallum
1 Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizált placebo-kar 1551 betegét (az átállításra alkalmasak 60%-át - azaz azokat, akik betegségmentesek voltak) állították át letrozolra a randomizációt követő medián 31. hónapban. Az itt bemutatott analízisek figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést.
2 Receptor státusz, nyirokcsomó státusz és a korábbi kemoterápia szerint stratifikálva.
3 A betegségmentes túlélési események protokoll szerinti meghatározása: loco-regionális recidíva, távoli metastasis vagy ellenoldali emlőrák.
4 Feltáró analízis, az utánkövetési idő az átállítás (ha az megtörtént) napján cenzúrázva a placebo-karon.
5 Medián utánkövetési idő 62 hónap.
6 edián utánkövetési idő az átállításig (ha az megtörtént) 37 hónap.
Az MA-17 csont alvizsgálatban, amelyben egyidejűleg kalciumot és D-vitamint is adtak a betegeknek, a placebóhoz viszonyítva a csont ásványianyag-sűrűségének (BMD) nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták a letrozollal kezelt betegeknél. Az egyetlen, statisztikailag szignifikáns különbség a kezelés 2. évében következett be a teljes csípő BMD-ben (a letrozol esetében a medián csökkenés 3,8% volt, szemben a placebónál mért 2,0%-kal).
Az MA-17 lipid alvizsgálatban az össz-koleszterin vagy bármely lipidfrakció tekintetében nem volt szignifikáns különbség a letrozol vagy a placebo között.
A frissített életminőség alvizsgálatban a kezelések között nem volt szignifikáns különbség a fizikális komponens összesített pontszám, illetve a mentális összesített pontszám, valamint bármilyen, az SF-36 skálán található pontszám tekintetében. A MENQOL skála szerint a placebo karhoz képest a letrozol karon szignifikánsan több nőt zavartak (leginkábba kezelés első évében) az ösztrogénmegvonás tünetei, nevezetesen a hőhullámok és a hüvelyi szárazság. A betegek többségének mindkét karon kellemetlenséget okozó tünet az izomfájdalom volt, ami statisztikailag szignifikánsan kisebb mértékben fordult elő a placebocsoportban.
Neoadjuváns kezelés
Egy kettős vak vizsgálatot (P024) végeztek 337, posztmenopauzás, emlőcarcinomában szenvedő beteggel, akiket random módon osztottak be vagy 4 hónapig tartó letrozol- 2,5 mg, vagy 4 hónapig tartó tamoxifen-kezelésre. Kiinduláskor a betegek tumorstádiuma T2-T4c, N0-2, M0, ER és/vagy PgR pozitív volt, továbbá egyikük sem felelt meg az emlőmegtartást célzó sebészeti beavatkozás kritériumainak. A klinikai becslés alapján a letrozol karon az objektív válaszadók aránya 55% volt, szemben a tamoxifen-kar 36%-ával (P<0,001). Ezt az eredményt konzisztensen megerősítette az ultrahang vizsgálat (letrozol 35% vs tamoxifen 25%, P=0,04), valamint a mammográfia (letrozol 34% vs. tamoxifen 16%, P<0,001). Összességében a letrozol-csoport betegeinek 45%-a, míg a tamoxifen-csoport 35%-a (P=0.02) részesült emlőmegtartó terápiában. A 4 hónapos preoperatív terápiás időszak alatt a letrozollal kezelt betegek 12%-ánál, míg a tamoxifennel kezelt betegek 17%-ánál következett be a betegség klinikailag igazolt progressziója.
Első vonalbeli kezelés
Egy kontrollos, kettős-vak vizsgálatban előrehaladott emlőcarcinomás, posztmenopauzás nők első vonalbeli kezeléseként adott 2,5 mg letrozolt hasonlítottak össze 20 mg tamoxifennel. A 907 nőnél a letrozol a tamoxifenhez képest hatásosabbnak bizonyult a progresszióig eltelt időtartam (elsődleges végpont), az általános objektív tumorválasz, a kezelés melletti kiújulásig eltelt idő és a klinikai javulás terén.
Az eredményeket a 9. táblázat mutatja be.
9. táblázat 32 hónapos medián időtartamú követés eredményei
Változó
Statisztikai paraméterek
Letrozol
n=453
Tamoxifen
n=454
Progresszióig eltelt idő
Medián
9,4 hónap
6,0 hónap
(95%-os Cl a mediánra)
(8,9; 11,6 hónap)
(5,4; 6,3 hónap)
Kockázati arány (HR)
0,72
(95%-os Cl a relatív hazárdra)
(0,62; 0,83)
p<0,0001
Objektív válaszarány
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
(95%-os Cl az arányra)
(28; 36%)
(17; 25%)
Esélyhányados
1,78
(95%-os Cl az esélyhányadosra)
(1,32; 2.40)
p=0,0002
A progresszióig eltelt idő, illetve az objektív tumorválasz aránya szignifikánsan hosszabb, illetve nagyobb volt letrozol esetében, függetlenül attól, hogy a beteg részesült-e kiegészítő antiösztrogén kezelésben vagy sem. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt letrozolnál, a betegség domináns lokalizációjától függetlenül. A progresszióig eltelt idő medián értéke 12,1 hónap volt a letrozol és 6,4 hónap tamoxifen esetében a kizárólag lágy szöveteket érintő daganatos betegeknél és 8,3 hónap a letrozolra, illetve 4,6 hónap a tamoxifenre vonatkozóan a zsigeri metasztázisos betegeknél.
A vizsgálat elrendezése progresszió esetén lehetővé tette a betegek áttérését a másik kezelésre vagy kilépésüket a vizsgálatból. A betegek mintegy 50%-a tért át az ellentétes kezelési csoportba, és az áttérés a 36. hónapra gyakorlatilag befejeződött. Az áttérésig eltelt idő középértéke 17 hónap (letrozolról tamoxifenre), illetve 13 hónap (tamoxifenről letrozolra) volt.
Az előrehaladott emlődaganatos betegek első vonalbeli kezelésében a túlélés középértéke letrozol mellett 34 hónap, míg tamoxifen mellett 30 hónap volt (log-rank teszt; p=0,53; nem szignifikáns). A letrozol teljes túlélésre gyakorolt előnyös hatásának hiánya a vizsgálat keresztezett elrendezésével magyarázható.
Második vonalbeli kezelés
Két jól kontrollált klinikai vizsgálatot végeztek, amelyben a letrozol két dózisát (0,5 és 2,5 mg) hasonlították össze megesztrol-acetáttal, illetve aminoglutetimiddel olyan, előzőleg antiösztrogénekkel kezelt, posztmenopauzás nőknél, akik előrehaladott emlőcarcinomában szenvedtek.
A progresszióig eltelt idő tekintetében a különbség nem volt szignifikáns a 2,5 mg letrozol és a megesztrol-acetát között (p=0,07). A 2,5 mg letrozol statisztikailag szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult, mint a megesztrol-acetát az általános objektív tumorválasz (24% vs. 16%, p = 0,04), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p=0,04) tekintetében. A teljes túlélésben a két kar között nem volt szignifikáns különbség (p=0,2).
A másik vizsgálatban a tumorválasz tekintetében a letrozol 2,5 mg és az aminoglutetimid között nem volt szignifikáns különbség (p=0,06). A 2,5 mg-os letrozol szignifikánsan hatásosabb volt, mint az aminoglutetimid a progresszióig eltelt idő (p=0,008), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p=0,003) és a túlélés (p=0,002) tekintetében.
Férfiaknál kialakuló emlőrák
A letrozol alkalmazását férfiaknál kialakuló emlőrák esetében nem vizsgálták.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A letrozol gyorsan és tökéletesen felszívódik az emésztőrendszerből (átlagos abszolút biológiai hasznosulása: 99,9%). Az egyidejű táplálékbevitel kissé csökkenti a felszívódás sebességét (középértékű tmax: 1 óra éhgyomorra és 2 óra tele gyomorra; középértékű Cmax: 129 ± 20,3 nmol/1 éhgyomorra és 98,7 ± 18,6 nmol/1 tele gyomorra), de az abszorpció mértéke (AUC) nem változik. Az abszorpció sebességére gyakorolt kis mértékű hatásnak nincs klinikai jelentősége, ezért a letrozol étkezési időpontoktól függetlenül alkalmazható.
Eloszlás
A letrozol kb. 60%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, főként az albuminhoz (55%). A letrozol erythrocytákban mért koncentrációja a plazmakoncentráció 80%-a. 2,5 mg Cl4-el jelzett letrozol bevétele után a plazma radioaktivitásának megközelítőleg 82%-a a változatlan vegyületnek volt betudható. A metabolitok szisztémás expozíciója tehát alacsony. A letrozol gyorsan és kiterjedten oszlik el a szövetekben. Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogata kb. 1,87 ± 0,47 l/kg.
Biotranszformáció
A letrozol eliminációjának fő útvonala a farmakológiailag inaktív karbinol metabolittá való alakulás (CLm=2,1 l/óra), bár ez a máj vérátáramlásához (kb. 90 l/óra) képest viszonylag lassú folyamat. A citokróm P450 3A4 és 2A6 izoenzimek képesek átalakítani a letrozolt ezen metabolittá. A letrozol összesített eliminációjában csupán csekély szerepet játszik az egyéb, jelentéktelen, nem azonosított metabolitokká alakulás és a közvetlen renalis, ill. széklettel történő kiválasztás. Egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseknél 2,5 mg Cl4-gyel jelzett letrozol beadása után a radioaktivitás 88,2 ± 7,6%-a volt visszanyerhető a vizeletből és 3,8 ± 0,9%-a a székletből két héten belül. A vizeletből 216 óra alatt visszanyert radioaktivitás legalább 75%-a (a beadott dózis 84,7 ± 7,8%-a) a karbinol metabolit glükuronidjának, kb. 9%-a két nem azonosított metabolitnak és 6%-a a változatlan letrozolnak volt tulajdonítható.
Elimináció
A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában kb. 2-4 nap. Napi 2,5 mg alkalmazását követően az egyensúlyi állapot 2-6 hét alatt áll be. Egyensúlyi állapotban a plazmakoncentráció kb. 7-szer magasabb, mint egyetlen 2,5 mg-os dózis bevétele után és 1,5-2-szer magasabb az egyszeri dózis után mért plazmakoncentráció alapján számított értéknél, ami arra utal, hogy a napi 2,5 mg adagban adott letrozol farmakokinetikája csekély mértékben eltér a lineáristól. Mivel az egyensúlyi állapot szintjei a későbbiekben állandók maradnak, arra lehet következtetni, hogy nem következik be a letrozol folyamatos akkumulációja.
Linearitás/nem linearitás
A letrozol farmakokinetikája egy, legfeljebb 10 mg-os orális dózist követően (dózistartomány 0,01-30 mg), és legfeljebb napi 1,0 mg-os dózist követően (dózistartomány 0,1-5 mg) dózisfüggő volt. Egyszeri 30 mg-os orális dózist követően, az AUC értékben a dózisarányosnál kicsit nagyobb emelkedés volt tapasztalható. Ennek oka vélhetőleg a metabolikus eliminációs folyamat telítődése. Az egyensúlyi állapot - minden vizsgált adagolási rend esetén (napi 0,1-5,0 mg) - 1-2 hónap alatt áll be.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az életkor nem befolyásolja a letrozol farmakokinetikáját.
Vesekárosodás
Egy vizsgálatban, melybe 19, eltérő vesefunkciókkal rendelkező (24 órás kreatinin clearance: 9-116 ml/perc) önkéntest vontak be, egyszeri 2,5 mg letrozol bevétele után a gyógyszer farmakokinetikája nem változott. A fenti vizsgálaton túl, két pivotális vizsgálat (AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálat) adatain végeztek kovariáns analízist, a vesekárosodás letrozolra kifejtett hatásának értékelésére. A kalkulált kreatinin-clearance (CLcr) [AR/BC2 vizsgálat esetében: 19-187 ml/perc; AR/BC3 vizsgálat esetében: 10-180 ml/perc] nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a letrozol minimális plazmaszintjei között egyensúlyi állapotban (Cmin). Továbbá a metasztatikus emlőrákban, másod vonalban végzett AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálatokban, nem volt bizonyítható a CLcr vagy vesefunkciók csökkenése letrozol által okozott mellékhatásként. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (CLcr ?10 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban (CLcr <10 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre.
Májkárosodás
Egy hasonló vizsgálatban, amelyet különböző májfunkciójú önkéntesekkel végeztek el, a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B stádium) az AUC értékét 37%-kal magasabbnak találták, mint az egészségesekben, de ez még a normális májfunkciójú egyéneknél mért értékhatárokon belül esett. Egy másik vizsgálatban 8 májcirrhosisos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegben (Child-Pugh C stádium) a letrozol farmakokinetikáját vizsgálták egyszeri orális alkalmazást követően, 8 egészséges önkéntessel (N=8) összehasonlításban Az AUC és. t1/2 95, ill. 187%-kal volt magasabb. A letrozol tehát óvatosan, a potenciális előny/kockázat arány egyéni mérlegelését követően adható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Több, a kísérletekhez gyakran használt állatfajjal elvégzett preklinikai biztonságossági vizsgálatban sem találtak szisztémás vagy célszerv toxicitásra utaló jeleket.
Rágcsálókban a letrozol akut toxicitás kismértékű jeleit mutatta 2000 mg/kg-ig terjedő adagok mellett. Kutyákban a 100 mg/kg dózis közepes toxikus hatást idézett elő.
Legfeljebb 12 hónapig tartó, patkányokkal és kutyákkal végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a megfigyelt fő hatások a gyógyszer farmakológiai hatásának voltak tulajdoníthatóak. A mellékhatást még elő nem idéző dózis mindkét fajban a 0,3 mg/kg érték volt.
Nőstény patkányoknál a szájon át adott letrozol csökkentette a párosodás és terhességek gyakoriságát, és növelte a beágyazódás előtti vetélést.
A letrozol sem az in vitro sem az in vivo mutagenitási tesztekben nem mutatott genotoxikus hatást.
Egy 104 hetes, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban a hím állatokban semmiféle, a kezeléssel kapcsolatos tumor megjelenése nem volt észlelhető. A nőstény állatokban mind a benignus, mind a malignus emlőtumorok incidenciája csökkent valamennyi letrozol dózis hatására.
Egy 104 hétig tartó, egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban nem találtak a kezeléssel összefüggő tumort hím egerekben. Nőstény egerekben - minden vizsgált letrozol dózis esetében - a jóindulatú theca granulosa sejtes petefészek daganatok általában dózisfüggő, emelkedett gyakoriságát figyelték meg. Ezen daganatok kialakulása vélhetőleg az ösztrogénszintézis farmakológiai gátlásának, és a csökkent, keringő ösztrogén miatt megemelkedett LH-szint eredménye.
A klinikai dózisoknak megfelelő per os letrozol adagolását követően vemhes patkányoknál és nyulaknál embriotoxikusnak és foetotoxikusnak bizonyult. Azoknál a patkányoknál, amelyeknél a foetus életben maradt, emelkedett a magzati malformációk előfordulási gyakorisága, beleértve ebbe a vízfejűséget és a cervicalis/vertebra centrum fúziót is. Nyulaknál nem volt tapasztalható a magzati malformációk fokozott előfordulási gyakorisága. Nem ismert, hogy mindez a farmakológiai tulajdonságok (ösztrogén bioszintézis gátlása) indirekt következménye, vagy közvetlen gyógyszerhatás (lásd 4.3 és 4.6 pont).
A preklinikai megfigyelések az ismert farmakológiai hatásra korlátozódtak, amely az egyetlen, állatkísérletekben megfigyelt, emberi alkalmazás szempontjából releváns gyógyszerbiztonsági terület.
