Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Peramlonorm 4 mg/5 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű tabletta, az egyik oldalán U1 jelű bevéséssel. Átmérője kb.: 7 mm. Peramlonorm 4 mg/10 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kapszula alakú, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel. A tabletták egyik oldalán U jelzésű bevésés, a bemetszést tartalmazó másik oldalon pedig 2-es jelzés szerepel. Mérete kb.: 12,5 mm x 5,5 mm. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Peramlonorm 8 mg/5 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű tabletta, az egyik oldalán U3 jelű bevéséssel. Átmérője kb.: 9 mm. Peramlonorm 8 mg/10 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel. A tabletták egyik oldalán U jelzésű bevésés, a bemetszést tartalmazó másik oldalon pedig 4-es jelzés szerepel. Átmérője kb.: 9 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Peramlonorm 4 mg/5 mg tabletta 4 mg perindopril-terc-butil-amint (megfelel 3,34 mg perindoprilnek) és 5 mg amlodipin-bezilátot tartalmaz tablettánként. Peramlonorm 4 mg/10 mg tabletta 4 mg perindopril-terc-butil-amint (megfelel 3,34 mg perindoprilnek) és 10 mg amlodipin-bezilátot tartalmaz tablettánként. Peramlonorm 8 mg/5 mg tabletta 8 mg perindopril-terc-butil-amint (megfelel 6,68 mg perindoprilnek) és 5 mg amlodipin-bezilátot tartalmaz tablettánként. Peramlonorm 8 mg/10 mg tabletta 8 mg perindopril-terc-butil-amint (megfelel 6,68 mg perindoprilnek) és 10 mg amlodipin-bezilátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-hidrogén-karbonát Mikrokristályos cellulóz (E460) Hidegen duzzadó kukoricakeményítő Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát (E572) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Peramlonorm esszenciális hypertonia és/vagy stabil koronária-betegség helyettesítő kezelésére javasolt olyan betegek esetében, akik azonos dózisú perindopril és amlodipin szedése mellett már egyensúlyban vannak. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára. Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, azt a szabad kombináció összetevőinek egyéni titrálásával kell elvégezni. Vesekárosodásban szenvedő és idős betegek. (lásd 4.4 és 5.2 pont) Időskorúak és veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a perindoprilát eliminációja csökken, ezért a szokásos orvosi ellenőrzés része lesz a kreatinin- és a káliumszint gyakori ellenőrzése. A Peramlonorm olyan betegek esetében alkalmazható, akiknél a kreatinin-clearance ? 60 ml/perc. Nem alkalmas olyan betegeknek, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/perc. Ezeknél a betegeknél egyénre szabott dózistitrálás javasolt az egyes összetevőkkel külön-külön. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem korrelál a vesekárosodás mértékével. Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.4 és 5.2 pont) Nincs adagolási rend megállapítva a májkárosodásban szenvedő betegek részére. Ennek következtében a Peramlonorm alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél adagolási ajánlást nem állapítottak meg, ezért a dózis meghatározásánál óvatosnak kell lenni és az adagolási tartomány alsó határán kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegek optimális kezdő dózisának és fenntartó dózisának megállapításához egyedileg kell titrálni a betegeket az amlodipin és a peridopril szabad kombinációjával. Az amlodipin farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban nem vizsgálták. Az amlodipint a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni és lassan titrálni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A Peramlonorm nem javasolt gyermekek és serdülők számára, mivel a külön-külön vagy kombinációban adott perindopril és amlodipin hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg gyermekeknél és serdülőknél. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Egy tabletta naponta egyszer, lehetőleg reggel, étkezés előtt bevéve. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Perindoprilhez kapcsolódóan - A perindoprillel vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység. - Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema a kórelőzményben. - Hereditaer vagy idiopathiás angiooedema. - Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). - Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Peramlonorm-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont). - Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont). - Jelentős kétoldali veseartéria-szűkület vagy veseartéria-szűkület egyetlen működő vesében (lásd 4.4 pont). Amlodipinhez kapcsolódóan - Súlyos hypotonia. - Az amlodipinnel vagy bármely más dihidropiridinnel szembeni túlérzékenység. - Shock, ideértve a cardiogen shockot is - A balkamra kiáramlási pályájának obstrukciója (pl. súlyos aortastenosis). - Akut myocardialis infarctust követő haemodinamikailag instabil szívelégtelenség. Peramlonormhoz kapcsolódóan Az egyes monokomponensekhez köthető összes fentebb részletezett ellenjavallat vonatkozik a Peramlonorm fix kombinációra is. - A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - A Peramlonorm egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az egyes monokomponensekhez köthető összes alább részletezett figyelmeztetés vonatkozik a Peramlonorm fix kombinációra is. Perindoprilhez kapcsolódóan Különleges figyelmeztetések Túlérzékenység/Angiooedema: Ritkán az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be ACE-gátlót (beleértve a perindoprilt) szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Ez bármikor előfordulhat a terápia során. Ilyen esetekben a Peramlonorm szedését azonnal fel kell függeszteni, valamint megfelelő ellenőrzést kell kezdeni és azt mindaddig fenn kell tartani, ameddig a tünetek teljesen meg nem szűnnek. Azok az esetek, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, általában kezelés nélkül rendeződtek, bár a tünetek enyhítésére hasznosnak bizonyultak az antihisztaminok. A gégeödémával társult angiooedema fatális kimenetelű lehet. Amikor a folyamat kiterjed a nyelvre, a hangrésre vagy a gégére, valószínűleg légúti obstrukciót okozva, azonnal sürgősségi terápiát kell alkalmazni. Ez magába foglalhatja adrenalin adását és/vagy a légútbiztosítást. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani mindaddig, amíg a tünetek teljesen és tartósan meg nem szűnnek. Azon betegek, akiknél ACE-gátlóhoz nem köthető angiooedema szerepel az anamnézisben, fokozott rizikójúak lehetnek ACE-gátló szedése kapcsán kialakuló angiooedema szempontjából (lásd 4.3 pont). ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán intestinalis angiooedemát jelentettek. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel, hányással vagy anélkül) jelentkezett; néhány esetben nem volt előzőleg az arcon angiooedema és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedemát hasi CT vagy ultrahang vizsgálattal, vagy sebészeti beavatkozás során diagnosztizálták, és a tünetek az ACE-gátló felfüggesztése után megszűntek. Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (pl. racekadotril), mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. ACE-gátlót szedő betegek hasi fájdalmának differenciál diagnózisakor intestinalis angiooedemára is gondolni kell (lásd 4.8 pont). Anaphylactoid reakciók low density lipoprotein (LDL)-aferezis során: Ritkán életveszélyes anaphylactoid reakciókat tapasztaltak, amikor dextrán-szulfáttal végzett LDL-aferezisben részesülő betegek kaptak ACE-gátlót. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak az ACE-gátló-terápia minden egyes aferezis előtti átmeneti felfüggesztésével. Anaphylactoid reakciók deszenzibilizáció során: ACE-gátlót szedő betegek deszenzibilizációs kezelése során (pl. hymenoptera venom) anaphylactoid reakciókat tapasztaltak. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetők voltak az ACE-gátló-terápia átmeneti felfüggesztésével, ám ismét megjelentek, amint - figyelmetlenség miatt - újra szedni kezdték a gyógyszert. Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia: Neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopeniáról és anaemiáról számoltak be ACE-gátlót szedő betegeknél. Normális vesefunkciójú betegeknél, egyéb súlyosbító tényező hiányában neutropenia ritkán fordul elő. A perindoprilt különös elővigyázatossággal kell alkalmazni kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszív kezelésben részesülő, allopurinolt vagy prokainamidot szedő betegeknél, valamint ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, kiváltképp ha már meglévő vesefunkció-károsodás áll fenn. Ezen betegek némelyikénél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek néhány esetben nem reagáltak intenzív antibiotikus kezelésre. Amennyiben ilyen betegeknél perindoprilt alkalmaznak, a fehérvérsejtszám időszakos ellenőrzése javasolt és a beteget utasítani kell arra, hogy a fertőzés bármely jeléről számoljon be (például torokfájás, láz). Terhesség: ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Amennyiben az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem feltétlenül szükséges, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Renovascularis hypertonia: Olyan betegekben, akikben kétoldali arteria renalis szűkület, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete áll fenn, az ACE-gátlóval történő kezelés fokozza a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség rizikóját (lásd 4.3 pont). Diuretikus kezelés súlyosbító tényező lehet. Akár egyoldali veseartéria-szűkület esetén is csökkenhet a vesefunkció, a szérum kreatinin kisebb eltérése mellett. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Primaer aldosteronismus: A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ennek megfelelően,a gyógyszer használata nem javasolt. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: Hypotonia: Az ACE-gátlók hirtelen vérnyomásesést okozhatnak. Tüneteket okozó hypotonia ritkán látható komplikáció nélküli hypertoniás betegeknél, kialakulása olyan betegek esetében valószínűbb, akiknél diuretikus terápia, étrendi sómegszorítás, dialíziskezelés, hasmenés vagy hányás következtében volumenhiány áll fenn, vagy ha a beteg súlyos renin-dependens hypertoniában szenved (lásd 4.5 és 4.8 pontok). Tüneteket okozó hypotonia szempontjából fokozott rizikóval bíró betegeknél a vérnyomás, a vesefunkció, a szérum káliumszint szoros ellenőrzése szükséges a Peramlonorm-terápia alatt. Hasonló megfontolások vonatkoznak ischaemiás szív- vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekre, akiknél egy túlzott vérnyomásesés myocardialis infarktust vagy cerebrovascularis történést okozhat. Amennyiben hypotonia jelentkezik, a beteget fekvő helyzetbe kell hozni, és szükség szerint 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) intravénás nátrium-klorid infúziót kell adni. Átmeneti hypotonia nem ellenjavallata a további dózisoknak, melyeket általában problémamentesen lehet adni, miután a volumenpótlást követően a vérnyomás emelkedett. Aorta- és mitrális billentyű-stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia: Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril csak óvatosan adható olyan betegnek, akinél mitrális billentyű-stenosis és a balkamra kiáramlási pálya obstrukciója (mint pl. aortastenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia) áll fenn. Vesekárosodás: Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance <60 ml/perc) egyénre szabott dózistitrálás javasolt az egyes hatóanyagokkal (lásd 4.2 pont). A kálium- és a kreatininszint rutin ellenőrzése része a vesekárosodásban szenvedő betegek szokásos orvosi felügyeletének (lásd 4.8 pont). Egyes betegeknél, akiknél kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete állt fenn és ACE-gátló-terápiában részesültek, megfigyelték a szérum karbamid- és kreatininszint emelkedését, amely a terápia megszakítását követően általában reverzibilisnek bizonyult. Ez különösen valószínű veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében. Ha egyidejűleg renovascularis hypertonia is fennáll, nagyobb a kockázata súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának. Egyes hypertoniás betegeknél ismert veseérbetegség fennállása nélkül is - általában enyhén és átmenetileg - emelkedett szérum karbamid- és kreatinin-értékek jelentkeztek, kiváltképp, ha a perindoprilt egyidejűleg szedték diuretikummal. Valószínűbb ennek kialakulása olyan betegeknél, akiknél már vesekárosodás áll fenn. Májkárosodás: Ritkán összefüggést találtak ACE-gátlók szedése és egy olyan tünetegyüttes között, amely cholestaticus sárgasággal kezdődik és fulmináns májnekrózist és (néha) halált okoz. Ezen szindróma mechanizmusa nem tisztázott. Az ACE-gátló-kezelés azonnali leállítása és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátló szedése mellett sárgaság és kifejezett májenzimszint-emelkedés jelentkezik (lásd 4.8 pont). Etnikai különbségek: Az ACE-gátlók nagyobb arányban okoznak angiooedemát feketebőrű betegeknél, mint nem-feketebőrűek esetében. Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást feketebőrű betegek esetében, mint nem-feketebőrű betegek esetében. Ennek feltételezhető oka az alacsony reninszint gyakoribb előfordulása a feketebőrű hypertoniás populációban. Köhögés: ACE-gátlók szedésével összefüggésben beszámoltak köhögésről. A köhögés jellemzően improduktív, tartósan fennáll és a terápia felfüggesztése után megszűnik. A köhögés differenciáldiagnózisa során gondolni kell az ACE-gátló által kiváltott köhögésre. Sebészi beavatkozás/anesztézia: Major sebészeti beavatkozások és hypotoniát okozó szerekkel végzett anesztézia során a Peramlonorm blokkolhatja a kompenzatórikus reninkiáramlás által másodlagosan előidézett angiotenzin II-képződést. A kezelést a sebészeti beavatkozás előtt egy nappal fel kell függeszteni. Amennyiben előfordul hypotonia és vélhetően ezen mechanizmussal magyarázható, volumenpótlással rendezhető. Szérum káliumszint Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél, 70 éves kor felett, diabetes mellitusban, incurrens események, különösen dehydratio, acut cardialis decompensatio, metabolicus acidosis következtében és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, illetve a szérum káliumszint emelkedését előidéző egyéb gyógyszerek (pl. heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén. A hyperkalaemia súlyos, esetenként fatális kimenetelű arrhythmiákat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). Diabeteses betegek Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegeknél a szénhidrát-anyagcsere szoros ellenőrzése szükséges az ACE-gátló-kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont). Amlodipinhez kapcsolódóan Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje megnyúlik, és az AUC-értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni, és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és fokozott ellenőrzésre lehet szükség. Szívelégtelenségben szenvedő betegek Szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor óvatosság szükséges. Egy NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban az amlodipin kezelési csoportban gyakrabban számoltak be tüdőödéma kialakulásáról a placebocsoporthoz képest. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert fokozhatják a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást. Vesekárosodásban szenvedő betegek Az ilyen betegeknek az amlodipin a szokásos adagolásban adható. Károsodott veseműködésű betegeknél az amlodipin plazmakoncentráció változásai és a vesekárosodás mértéke között nincs összefüggés. Az amlodipin nem dializálható. Idősek Idős betegek esetén a dózisnövelést óvatosan kell végezni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Peramlonormhoz kapcsolódóan Az egyes monokomponensekre vonatkozó fent felsorolt összes figyelmeztetést a Peramlonorm fix kombinációjára is alkalmazni kell. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: Kölcsönhatások: Nem javasolt a Peramlonorm egyidejű alkalmazása lítiummal, káliummegtakarító diuretikumokkal vagy káliumpótló szerekkel (lásd 4.5 pont). Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, vagyis alapvetően "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Peramlonormnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy alkalmanként szédülés és fáradtság előfordulhat. 4.9 Túladagolás Peramlonormmal történő humán túladagolásról nincs adat. Amlodipinhez kapcsolódóan kevés tapasztalat áll rendelkezésre humán túladagolást illetően. A súlyos túladagolás kifejezett perifériás vasodilatatiót és következményes esetleg elnyújtott hypotoniát eredményezhet. Amlodipin túladagolás okozta hypotonia esetén kardiológiai intenzív osztályon történő monitorozás szükséges. Az értónus és vérnyomás normalizálásában vazokonstriktor alkalmazása segíthet, amennyiben használata nem kontraindikált. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás antagonizálására intravénásan adott kalcium-glükonát előnyösen alkalmazható. Az amlodipin nem dializálható. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Perindoprillel történő humán túladagolással kapcsolatos tapasztalat korlátozottan áll rendelkezésre. ACE-gátló-túladagolással kapcsolatos tünetek közé tartozik: hypotonia, keringési sokk, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. Túladagolás esetén az ajánlott kezelés fiziológiás sóoldat intravénás infúziója. Amennyiben hypotonia jelentkezik, a beteget Trendelenburg helyzetbe kell hozni. Ha rendelkezésre áll, angiotenzin II-infúzió és/vagy intravénás katekolaminok adása mérlegelendő. A perindopril dialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés javasolt. A vitális paraméterek, szérum elektrolitok és a kreatininkoncentrációk folyamatos ellenőrzése szükséges. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Perindoprilhez kapcsolódóan A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek: Bizonyos gyógyszerek vagy terápiás csoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: ilyenek az aliszkirén, a káliumsók, a káliummegtakarító diuretikumok, az ACE-gátlók, az angiotenzin II-receptor-gátlók, a NSAID-ok, a heparinok, az immunszuppresszív szerek, mint például a ciklosporin vagy a takrolimusz, a trimetoprim és annak a fix dózisú kombinációja szulfametoxazollal (Ko-trimoxazol). Ezen gyógyszerek kombinációja növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont): Aliszkirén: Diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél megnő a hyperkalaemia kialalkulásának, a vesefunkció romlásának és a cardiovasculáris mortalitásnak és morbiditásnak a kockázata. Extrakorporális kezelések: Olyan extrakorporális kezelések elvégzése, ahol a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik, mint például bizonyos "high-flux" membránnal végzett dialízis vagy hemofiltráció (pl.: poliakrilonitril membrán) és dextrán-szulfáttal végzett LDL-aferezis, a súlyos anaphylaxiás reakció megnövekedett kockázata miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ha mégis ilyen kezelésre lenne szükség megfontolandó egy másik típusú dialízáló membrán használata vagy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazása. Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek: Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A neprilizin (NEP) és az ACE egyidejú gátlása növelheti az angiooedema kockázatát. Egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd 4.4 pont): Aliszkirén: Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy veseműködésük nem károsodott megnő a hyperkalaemia kialakulásának, a vesefunkció romlásának és a cardiovascularis mortalitásnak és morbiditásnak a kockázata. Egyidejű alkalmazása ACE-gátlóval és angiotenzin-receptor-blokkolóval: Atheroscleroticus betegségben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó cukorbetegségben szenvedő betegeknél, az ACE-gátló és az angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása esetén, a szakirodalomban nagyobb gyakorisággal számoltak be hypotensio, syncope, hyperkalaemia és a vesefunkció rosszabbodásának (beleértve az akut veseelégtelenséget) előfordulásáról, mint a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszeren ható egyetlen szer alkalmazása esetén. A kettős blokád (például egy ACE-inhibitor és egy angiotenzin II-receptor-antagonista kombinációja) alkalmazását egyedileg meghatározott esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett. Esztramusztin: Mellékhatások, mint pl. angioneuroticus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata megnő. Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol): Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont). Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók: Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillel kezelt betegeknél (potenciálisan halálos) hyperkalaemia fordulhat elő, különösen vesekárosodással összefüggésben (additív hyperkalaemiás hatás). A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább. Ciklosporin: Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Heparin: Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Lítium: ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének és toxicitásának reverzibilis fokozódásáról számoltak be. A perindopril és a lítium együttes alkalmazása nem javallt, ám ha mégis elkerülhetetlen, akkor gondosan monitorozni kell a lítium szérumszintjét (lásd 4.4 pont). Az egyidejű alkalmazás megfontolást igényel: Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok): Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint-csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben fordulhat elő, főként veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Nem-káliummegtakarító diuretikumok: Diuretikus terápiában részesülő betegeknél - különösen azoknál, akiknél volumen- és/vagy sóhiányos állapot áll fenn - kifejezett vérnyomáscsökkenést tapasztalhatunk az ACE-gátló-kezelés megkezdését követően. A hipotenzív hatás kialakulásának esélyét mérsékelni lehet a diuretikus kezelés felfüggesztésével, a perindopril-kezelés alacsony és fokozatosan emelkedő dózisokkal történő megkezdése előtt a volumen- vagy sóbevitel fokozásával. Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia só-/volumenhiányos állapotot idézhet elő, az ACE-gátló-terápia megkezdése előtt a diuretikus kezelést le kell állítani, ebben az esetben nem káliummegtakarító diuretikummal lehet a kezelést újraindítani vagy az ACE-gátlót kell alacsony dózissal kezdeni és fokozatosan növelni. A diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenségben az ACE-gátlót nagyon alacsony dózisban kell elkezdeni, lehetőleg a nem-káliummegtakarító diuretikum adagjának csökkentése után. A vesefunkciót (kreatininszint) minden esetben ellenőrizni kell az ACE-gátló-terápia első néhány hetében. Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton): Napi 12,5 mg és 50 mg dózis közötti eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátló esetén: A < 40% ejekciós frakcióval rendelkező, II-IV. stádiumú szívelégtelenségben (NYHA) szenvedő, korábban ACE-gátlóval és kacsdiuretikummal kezelt betegeknél megnövekedhet a potenciálisan letális hyperkalaemia kialakulásának gyakorisága, különösen azokban az esetekben, ahol ennek a kombinációnak az előírás szerinti javaslatait figyelmen kívül hagyták. A kombináció alkalmazása előtt a hyperkalaemiát és a veseelégtelenséget ki kell zárni. Ajánlott a kálium- és kreatininszint szoros monitorozása a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta. Racekadotril: Az ACE-gátlók (pl. a perindopril) igazoltan angiooedemát okoznak. Ez a kockázat fokozott mértékű lehet racekadotrillel (akut hasmenés ellen alkalmazott gyógyszer) egyidejű alkalmazásakor. mTOR-gátlók (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz): Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg mTOR-gátló-terápiát is kapnak, fokozott lehet az angiooedema kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont). Nemszteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), ideértve az acetilszalicilsavat ? 3 g/nap dózisban alkalmazva: Az ACE-gátlók és nemszteroid gyulladáscsökkentők (például gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nemszelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazásakor az antihipertenzív hatás csökkenhet. A nemszteroid gyulladáscsökkentő szerek alkalmazása a vesefunkció rosszabbodásának fokozott kockázatával járhat együtt, beleértve akut veseelégtelenség kialakulását és a szérum káliumszint emelkedését, különösen a már előzetesen beszűkült vesefunkciójú betegeknél. A kombináció adása óvatosságot igényel, különösen idős betegek esetében. A betegek megfelelő hidráltsági állapotáról gondoskodni kell, és mérlegelni kell a vesefunkció ellenőrzését az egyidejű terápia megkezdését követően, majd később rendszeres időközönként. Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin): A gliptinek dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV) aktivitást csökkentő hatása miatt megnő az angiooedema kockázata azoknál a betegeknél, akiket ACE-gátlóval együtt kezelnek. Szimpatomimetikumok: A szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását. Arany: Ritkán nitritoid reakciókról (tünetei: arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotonia) számoltak be olyan betegeknél, akik injekciós formában kaptak aranyat (nátrium-auro-tiomaltát) egyidejű ACE-gátló-terápia (perindopril is) mellett. Amlodipinhez kapcsolódóan Egyidejű alkalmazása nem javasolt: Dantrolén (infúzió): Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók csoportjába tartozó amlodipin alkalmazását kerülni kell. Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel: CYP3A4-inhibitorok: Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és dózismódosításra lehet szükség. CYP3A4-induktorok: Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását mind az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után, különösen az erős CYP3A4-induktorok (például rifampicin, hypericum perforatum) esetén. Az egyidejű alkalmazása megfontolást igényel: Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásához. Takrolimusz: Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a takrolimusz vérszint emelkedésének a kockázata, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechanizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell. Klaritromicin: A klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel. mTOR (Rapamicin-gátlók mechanikus célpontja): Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz, CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin egy gyenge CYP3A-inhibitor, így az mTOR-gátlók egyidejű alkalmazása esetén az amlodipin növelheti az mTOR-gátlók expozícióját. Ciklosporin: Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó mértékű növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. Szimvasztatin: 10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin-expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi adagját 20 mg-ra kell csökkenteni. Egyéb kombinációk: Klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatok szerint az amlodipin nem befolyásolja az atorvasztatin, a digoxin és a warfarin farmakokinetikáját. Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegekben az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve. Peramlonormhoz kapcsolódóan: Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel: Baklofén: Az antihipertenzív hatást fokozza. A vérnyomás és a vesefunkció ellenőrzése, valamint szükség esetén a vérnyomáscsökkentő kezelés módosítása javasolt. Az egyidejű alkalmazás megfontolást igényel: - Vérnyomáscsökkentő szerek (mint pl. béta-blokkolók) és vazodilatátorok: Ezen gyógyszerek együttes adása fokozhatja a perindopril és az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását. - Nitroglicerinnel és egyéb nitrátokkal vagy más vazodilatátorokkal történő együttadása további vérnyomáscsökkenést eredményezhet, ezért ilyenkor óvatosság szükséges. - Kortikoszteroidok, tetrakozaktid: antihipertenzív hatás csökkenése (kortikoszteroidok miatt só- és vízretenció). - Alfa-blokkolók (prazozin, alfuzozin, doxazozin, tamszulozin, terazozin): fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és orthostaticus hypotonia fokozott kockázata. - Amifosztin: potenciálhatja az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását. - Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok: fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és orthostaticus hypotonia fokozott kockázata. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összegzése: A perindopril és az amlodipin külön-külön történő alkalmazása során a következő mellékhatásokat jelentették a leggyakrabban: ödéma, álmosság, szédülés, fejfájás (főleg a kezelés kezdetén), ízérzészavar, paraesthesia, látászavar (beleértve a kettőslátást), fülcsengés, vertigo, szívdobogásérzés, kipirulás, hypotensio (és a hypotensióhoz kapcsolódó hatások), nehézlégzés, köhögés, hasi fájdalom, hányinger, hányás, dyspepsia, a széklethabitus változása, hasmenés, székrekedés, viszketés, bőrkiütés, exanthema, ízületi duzzanat (bokaduzzanat), izomgörcsök, fáradtság, asthenia. b. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Perindopril- vagy amlodipin-kezelés során az alábbi, külön-külön megadott mellékhatásokat figyelték meg, a MedDRA klasszifikáció szerint szervrendszerenként és az alábbi gyakorisági kategóriák szerint csoportosítva: - nagyon gyakori (? 1/10); - gyakori (? 1/100 - < 1/10); - nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); - ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); - nagyon ritka (< 1/10 000); - nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. MedDRA szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Amlodipin Perindopril Fertőző betegségek és parazitafertőzések Rhinitis Nem gyakori Nagyon ritka Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Eosinophilia - Nem gyakori* Leukopenia/neutropenia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nagyon ritka Agranulocytosis vagy pancytopenia (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nagyon ritka Haemolyticus anaemia congenitalis G-6PDH-hiányban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka A hemoglobin- és hematokritszint csökkenése - Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Hiperszenzitivitás Nagyon ritka Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont) - Nem gyakori* Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után reverzibilis (lásd 4.4 pont) - Nem gyakori* Hyponatraemia Nem gyakori* Hyperglykaemia Nagyon ritka - Endokrin betegségek és tünetek Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindróma (SIADH) - Ritka Pszichiátriai kórképek Insomnia Nem gyakori - Hangulatváltozások Nem gyakori Nem gyakori Depresszió Nem gyakori Nem gyakori Alvászavarok - Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Somnolentia (különösen a kezelés kezdetén) Gyakori - Szédülés (különösen a kezelés kezdetén) Gyakori Gyakori Fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) Gyakori Gyakori Ízérzészavar Nem gyakori Gyakori Tremor Nem gyakori - Hypaesthesia Nem gyakori - Paraesthesia Nem gyakori Gyakori Syncope Nem gyakori Nem gyakori Zavart állapot Ritka Nagyon ritka Hypertonia Nagyon ritka - Perifériás neuropathia Nagyon ritka - Cerebrovascularis esemény, a magas kockázatú betegeknél, feltehetően a túlzott mértékű hypotonia következtében, (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka Extrapyramidalis zavar Nem ismert - Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok Gyakori Gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Nem gyakori Gyakori Vertigo - Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Gyakori Nem gyakori* Tachycardia - Nem gyakori* Angina pectoris (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka Myocardialis infarctus, fokozott rizikójú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nagyon ritka Arrhythmia (beleértve: bradycardia, ventricularis tachycardia és pitvarfibrillatio) Nem gyakori Nagyon ritka Érbetegségek és tünetek Kipirulás Gyakori Ritka Hypotonia (és hypotoniával kapcsolatos tünetek) Nem gyakori Gyakori Stroke, fokozott rizikójú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka Vasculitis Nagyon ritka Nem gyakori* Raynaud-jelenség - Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe Gyakori Gyakori Köhögés Nem gyakori Gyakori Bronchospasmus - Nem gyakori Eosinophil pneumonia - Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gingiva hyperplasia Nagyon ritka - Hasi fájdalom, Gyakori Gyakori Hányinger Gyakori Gyakori Hányás Nem gyakori Gyakori Dyspepsia gyakori gyakori A széklethabitus megváltozása gyakori - Szájszárazság Nem gyakori Nem gyakori Hasmenés Gyakori Gyakori Pancreatitis Nagyon ritka Nagyon ritka Gastritis Nagyon ritka - Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitis, sáragság Nagyon ritka - Hepatitis (cytolyticus vagy cholestaticus) (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka Megnövekedett májenzimek (többnyire a cholestasissal összhangban) Nagyon ritka - A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Quincke-ödéma Nagyon ritka - Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, a hangrés és/vagy a gége angiooedemája (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nem gyakori Erythema multiforme Nagyon ritka Nagyon ritka Alopecia Nem gyakori - Purpura Nem gyakori - A bőr elszíneződése Nem gyakori - Fokozott verejtékezés Nem gyakori Nem gyakori Exfoliatív dermatitis Nagyon ritka - Pruritus Nem gyakori Gyakori Exanthema, bőrkiütés Nem gyakori Gyakori Urticaria (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Nem gyakori Fényérzékenység Nagyon ritka Nem gyakori* Pemphigoid - Nem gyakori* Stevens-Johnson-szindróma Nagyon ritka - A psoriasis súlyosbodása - Ritka Toxicus epidermalis necrolysis Nem ismert - A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi duzzanat (boka duzzanat) Gyakori - Arthralgia, Nem gyakori Nem gyakori* Myalgia Nem gyakori Nem gyakori* Izomgörcsök Gyakori Gyakori Hátfájdalom Nem gyakori - Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizeletürítési zavar, nocturia, gyakori vizeletürítés Nem gyakori - Vesekárosodás - Nem gyakori Heveny veseelégtelenség - Ritka Anuria/Oliguria - Ritka A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erektilis diszfunkció Nem gyakori Nem gyakori Gynaecomastia Nem gyakori - Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ödéma Nagyon gyakori - Perifériás ödéma -. Nem gyakori* Fáradtság Gyakori - Mellkasi fájdalom Nem gyakori Nem gyakori* Asthenia Gyakori Gyakori Fájdalom Nem gyakori - Rossz közérzet Nem gyakori Nem gyakori* Láz - Nem gyakori* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-gyarapodás, ill.-csökkenés Nem gyakori - A vér urea szintjének emelkedése - Nem gyakori* A vér kreatinin szintjének emelkedése Nem gyakori* A vér bilirubin szintjének emelkedése - Ritka Májenzimszint-emelkedés - Ritka Csökkent hemoglobin- és hematokrit-értékek - Nagyon ritka Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsola-tos szövődmé-nyek Elesés - - Nem gyakori* * A a spontán jelentésekből származó mellékhatások gyakoriságát a klinikai vizsgálatok alapján számolták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók ATC kód: C09BB04 Perindopril A perindopril annak az enzimnek az egyik gátlószere, amelyik az angiotenzin I-et átalakítja angiotenzin II-vé (angiotenzin-konvertáló enzim - ACE). A konvertáló enzim - vagy kináz - egy exopeptidáz, amely lehetővé teszi az angiotenzin I átalakulását a vazokonstriktor angiotenzin II-vé, valamint elősegíti a vazodilatátor bradikinin lebontását inaktív heptapeptiddé. Az ACE gátlása a plazma angiotenzin II-tartalmának csökkenését eredményezi, amely fokozott plazma reninaktivitáshoz (a renin-felszabadulás negatív feedbackjének gátlása révén) és csökkent aldoszteronszekrécióhoz vezet. Tekintettel arra, hogy az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE gátlása fokozza a keringő és lokális kallikrein-kinin rendszerek működését is (aktiválva ezáltal a prosztaglandin rendszert is). Lehetséges, hogy ezen mechanizmus hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, és részben felelős bizonyos mellékhatások (pl. köhögés) kialakulásáért. A perindopril aktív metabolitja (perindoprilát) révén fejti ki hatását. A többi metabolit in vitro nem mutat ACE-gátló aktivitást. Hypertonia: A perindopril a hypertonia valamennyi fokozatában (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) hatékony; mind fekvő, mind pedig álló helyzetben csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást. A perindopril csökkenti a perifériás vaszkuláris ellenállást, ami vérnyomáscsökkenéshez vezet. Következésképpen a perifériás véráramlás növekszik, a szívfrekvenciára viszont nincs hatással. A vese vérátáramlása rendszerint növekszik, míg a glomerulus filtrációs ráta (GFR) általában változatlan marad. Antihipertenzív hatásának maximuma az egyszeri dózis bevételét követő 4 és 6 óra között van, és fennmarad legalább 24 óráig: a maradékhatás kb. 87-100%-a a csúcshatásnak. A vérnyomáscsökkenés gyorsan kialakul. Kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik és ez az állapot tachyphylaxis előfordulása nélkül fennmarad. A kezelés megszakítása nem vezet rebound hatáshoz. A perindopril csökkenti a balkamra-hypertrophiát. A perindopril vazodilatátor hatása igazolódott férfiaknál. Javítja a nagy artériák elaszticitását és csökkenti a kisartértiák media/lumen arányát. Egyensúlyban lévő koronáriabetegek: Az EUROPA vizsgálat egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt. Tizenkétezer-kétszáztizennyolc (12 218) 18 éven felüli beteget randomizáltak a 8 mg perindopril-terc-butil-amin (megfelel 10 mg perindopril-argininnek) (n =6 110) vagy a placebo (n =6 108) csoportba. A vizsgált populáció igazolt koronáriabeteg volt, akik szívelégtelenség klinikai jeleit nem mutatták. Összességében a betegek 90%-ának szerepelt myocardialis infarctus és/vagy koronária-revaszkularizáció az anamnézisében. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerrel egyidejűleg más, ilyenkor szokásos gyógyszereket (thrombocyta-aggregáció-gátló, lipidcsökkentő, béta-blokkoló) is szedett. A hatékonyság legfőbb kritériuma az alábbiakból tevődött össze: cardiovascularis mortalitás, nemfatális myocardialis infarctus és/vagy szívmegállás sikeres reszuszcitációval. A napi egyszeri 8 mg perindopril-terc-butil-amin (10 mg perindopril-argininnel egyenértékű) az elsődleges végpont tekintetében 1,9%-os szignifikáns abszolút csökkenést eredményezett (20%-os relatív rizikócsökkenés, 95% CI [9,4; 28,6] - p < 0,001). Azon betegek körében, akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus és/vagy revaszkularizáció szerepelt, az elsődleges végpont tekintetében 2,2%-os abszolút csökkenést eredményezett, amely 22,4%-os relatív rizikócsökkenésnek felel meg a placebocsoporthoz képest (95% CI [12,0; 31,6] - p < 0,001). Két nagy randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. Amlodipin Az amlodipin egy kalcium-antagonista, gátolja a kalciumionok bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának a következménye. Anginát oldó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de a teljes ischaemiás terhelés csökkentése két hatásra vezethető vissza: 1. Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amellyel szemben a szív dolgozik. A szívnek ily módon történő tehermentesítése csökkenti a myocardiums energia-felhasználást és az oxigénigényt. 2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzájárul a fő koszorúerek és koronária-arteriolák dilatációja is. Ez a dilatáció növeli a szívizom oxigénellátását koronáriaspazmusban szenvedő betegeknél (Prinzmetal vagy variáns angina). Hypertoniás betegeknél napi egyszeri adagolás klinikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind pedig álló helyzetben a nap 24 órájában. Anginás betegeknél napi egyszeri adagolás mellett nő a betegek terhelhetőségi ideje, nő a terhelés megkezdésétől az angina, ill. az 1 mm-es ST-depresszió bekövetkeztéig eltelt idő, csökken az anginák gyakorisága és csökken a nitroglicerin tablettahasználat. Az amlodipin nincs hatással a metabolikus utakra, nem befolyásolja a plazma lipidszinteket és asztmás, diabeteses vagy köszvényes betegek kezelésére is alkalmazható. Az ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) vizsgálat során az enyhe és közepesen súlyos hypertoniában használható újabb gyógyszeres terápiákat (amlodipin vagy ACE-gátlók, mint első vonalbeli szerek) hasonlították össze a tiazid diuretikum-kezeléssel. A cardiovascularis események tekintetében szignifikáns különbséget nem tapasztaltak az amlodipin-alapú terápia és a tiazid diuretikum-alapú terápia között. Gyermekek és serdülők Az amlodipin 2,5 mg-os és 5,0 mg-os dózisainak placebóval szembeni vizsgálatába 268 (6-17 éves), túlnyomórészt másodlagos hypertoniában szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be. A placebóval szemben mindkét dózis szisztolés vérnyomáscsökkentő hatása szignifikánsan jobbnak mutatkozott, ugyanakkor a két dózis között a különbség nem volt szignifikáns. Az amlodipin hosszú távú hatásait a növekedésre, a pubertáskori és általános fejlődésre nem vizsgálták. Az amlodipin hosszú távú hatásai sem gyermekkori cardiovascularis morbiditás, sem felnőttkori mortalitás tekintetében nem igazoltak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A perindopril és az amlodipin felszívódásának sebessége és mértéke a Peramlonorm esetében nem különbözik jelentősen az egyes hatóanyagokat önállóan tartalmazó tablettákból történő perindopril- és amlodipin-felszívódás sebességétől és mértékétől. Perindopril Felszívódás A perindopril szájon át történő alkalmazás esetén gyorsan felszívódik és kb. 1 órán belül éri el a csúcskoncentrációt. A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra. A perindopril egy "prodrug". Az alkalmazott perindopril dózis 27%-a éri el a vérkeringést az aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilnek öt további metabolitja van - mindegyik inaktív. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki. Az étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, ennél fogva a biohasznosulást. A perindoprilt szájon át, napi egyszeri dózisban, reggel étkezés előtt kell adagolni. A perindopril dózisa és plazmaexpozíciója között lineáris összefüggést igazoltak. Eloszlás A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata 0,2 l/kg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin-konvertáló enzimhez, ám ez koncentrációfüggő. Elimináció A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, steady-state állapot 4 napon belül alakul ki. Idősek, Szívelégtelenség, Veseelégtelenség A perindoprilát eliminációja idős korban, szív- vagy veseelégtelenségben csökken (lásd 4.2 pont). Ennek következtében a szokásos orvosi utánkövetésnek magában kell foglalnia a kreatinin- és káliumszint gyakori ellenőrzését is. Májkárosodosás A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc. Májcirrózisban szenvedő betegeknél a perindopril kinetikája módosul: az anyavegyület hepatikus clearance-e a felére csökken. Mindazonáltal a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2. és 4.4 pont). Amlodipin Felszívódás, eloszlás, plazmafehérjékhez való kötődés A terápiás dózisok orális adagolását követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális vérszint az adagolást követően 6-12 óra múlva alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64-80% közötti értékre becsülhető. Megoszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy a keringő amlodipin kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Biohasznosulását a táplálékbevitel nem befolyásolja. Biotranszformáció/Elimináció A terminális felezési idő kb. 35-50 óra, és napi egyszeri adagolásnál állandó. Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká, az anyavegyület 10%-a és a metabolitok 60%-a a vizelettel ürül. Idősek A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idősebb és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegeknél az amlodipin-clearance kissé csökken, növekedést eredményezve ezáltal az AUC és az eliminációs felezési idő tekintetében. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az AUC és az eliminációs felelzési idő növekedése várható volt a vizsgált betegcsoportban. Mákárosodás Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökkent az amlodipin-clearance, hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC értéket eredményezve. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Perindopril Krónikus orális toxicitási vizsgálatokban (patkányok, majmok) a célszervnek a vese bizonyult, itt reverzibilis károsodást tapasztaltak. Mutagenitást nem figyeltek meg az in vitro vagy az in vivo vizsgálatokban. A reprodukciós toxikológiai vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) nem mutattak embriotoxicitást vagy teratogenitást. Mindazonáltal az angiotenzin-konvertáló enzimgátlókról, mint csoportról kimutatták, hogy károsan befolyásolják a magzati fejlődés késői szakaszát magzati halálozást és congenitalis rendellenességeket előidézve rágcsálóknál és nyulaknál: veseléziókat és a peri- és postnatalis mortalitás növekedését figyelték meg. Hosszú távú vizsgálatok során egereken és patkányokon karcinogenitást nem észleltek. A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányokban. Amlodipin Karcinogén, mutagén, a termékenységre gyakorolt hatás Patkányok és egerek két évig tartó amlodipin-kezelését követően (napi dózisszintek: 0,5 mg/ttkg/nap; 1,25 mg/ttkg/nap és 2,5 mg/ttkg/nap) karcinogenitás nem volt megfigyelhető. A legmagasabb dózis (egereknek és patkányoknak is, az 1 mg/m2 alapján számított, 10 mg-os ajánlott maximális klinikai dózis kétszerese*) csak egerek esetén - patkányoknál nem - közelítette meg a maximális tolerálható dózist. A mutagenitási vizsgálatok során nem találtak összefüggést a gyógyszer hatásaival sem gén, sem kromoszóma szinten. A reprodukciós vizsgálatok során kimutatták, hogy a kalcium-antagonisták embriotoxicitást és/vagy teratogén hatást indukálnak számos faj esetében, amely főként disztális csontdeformáció formájában jelentkezik. A maximum 10 mg/ttkg/nap dózisú amlodipinnel (az 1 mg/m2 alapján számított, 10 mg-os ajánlott maximális humán dózis nyolcszorosa*) kezelt patkányok (hímeket 64 napig, nőstényeket 14 napig a párzást megelőzően) esetében nem mutatkozott hatás a termékenységet illetően. Egy másik patkányokon végzett tanulmány során - ahol a hím egyedeket 30 napon át kezelték a mg/ttkg alapján számított humán dózissal összevethető adagolású amlodipin-beziláttal - csökkent plazma FSH- és tesztoszteronszinteket mutattak ki, valamint csökkenés volt tapasztalható a spermadenzitás tekintetében, továbbá az érett spermatidák és a Sertoli-sejtek számában is. Az 1 mg/ttkg alapján megállapított ajánlott maximális humán dózis körülbelül ötvenszeresének alkalmazása mellett, egereken és patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatok alapján a születés késleltetését és a vajúdási idő meghosszabítását tapasztalták, valamint csökkent a kicsinyek túlélési aránya. *50 kg-os testtömeg alapján Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC//Al fólia): 5 db, 7 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 60 db, 90 db, 100 db tabletta dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egykeresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Peramlonorm 4 mg/5 mg tabletta OGYI-T-22129/01 28× OGYI-T-22129/02 30× OGYI-T-22129/03 60× OGYI-T-22129/04 90× Peramlonorm 4 mg/10 mg tabletta OGYI-T-22129/05 28× OGYI-T-22129/06 30× OGYI-T-22129/07 60× OGYI-T-22129/08 90× Peramlonorm 8 mg/5 mg tabletta OGYI-T-22129/09 28× OGYI-T-22129/10 30× OGYI-T-22129/11 60× OGYI-T-22129/12 90× Peramlonorm 8 mg/10 mg tabletta OGYI-T-22129/13 28× OGYI-T-22129/14 30× OGYI-T-22129/15 60× OGYI-T-22129/16 90× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. április 25. A forgalomba hozatali engedély utolsó megújításának dátuma: 2018. június 06. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 23. 22 OGYÉI/43158/2022 OGYÉI/43171/2022 OGYÉI/43172/2022 OGYÉI/43174/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Tekintettel a kombinált termék egyes összetevőinek terhességre, illetve szoptatásra kifejtett hatásaira, a Peramlonorm alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem ajánlott, a második és a harmadik trimeszterben pedig ellenjavallt. A Peramlonorm alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. Dönteni kell vagy a szoptatás, vagy a Peramlonorm-kezelés felfüggesztéséről, figyelembe véve a kezelés fontosságát az anya szempontjából. Terhesség Perindoprilhez kapcsolódóan Az ACE-gátlók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem | 
