Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Súlyos májkárosodás
Kialakulás körülményei:
Kivételesen ritkán beszámoltak súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű májkárosodásról.
Az epilepszia terén szerzett tapasztalat arra utal, hogy a legnagyobb kockázatnak azok a politerápiával kezelt csecsemők és 3 éven aluli gyermekek vannak kitéve, akik súlyos rohamokban szenvednek, különösen agyi károsodás, mentális retardáció, congenitalis metabolikus zavar vagy degeneratív betegség fennállása esetén.
A gyakoriság hároméves kortól jelentősen csökken, és az életkor növekedésével további csökkenés tapasztalható.
A májkárosodás legtöbb esetben a terápia első 6 hónapjában lépett fel.

Ráutaló jelek:
A korai diagnózisban alapvető szerepet játszanak a klinikai tünetek. A veszélyeztetett betegeknél (lásd Kialakulás körülményei) a sárgaságot az alábbi tünetek előzhetik meg:
- hirtelen fellépő nem specifikus tünetek, mint asthenia, anorexia, letargia, szédülés, néha ismétlődő hányással és hasi fájdalommal.
- epilepsziás betegeknél a rohamok visszatérése.

A betegek vagy családtagjaik figyelmét fel kell hívni arra, hogy a fenti tüneteket azonnal jelentsék orvosuknak. Ilyenkor azonnali klinikai és májfunkciós vizsgálatra van szükség.

Észlelés:
A kezelés előtt, majd az első 6 hónapban periodikusan ellenőrizni kell a májfunkciót. A szokásos laboratóriumi vizsgálatok közül a proteinszintézisre utalóaknak van a legnagyobb jelentősége, különösen a prothrombinszintnek. Kórosan alacsony prothrombinszint esetén, különösen, ha egyéb abnormalitások is fennállnak (a fibrinogén vagy más véralvadási faktorok szintjének jelentős csökkenése; bilirubin- és transzamináz-szint emelkedés) a Depakine terápia megszakítását teszi szükségessé. Elővigyázatosságból az esetlegesen együttadott szalicilátokat is le kell állítani, mivel azonos metabolikus utakon mennek keresztül.

Pancreatitis
Igen ritkán súlyos, akár halálos kimenetelű pancreatitist észleltelek. A fiatal gyermekek a legveszélyeztetettebbek, a kockázat az életkor növekedésével csökken. A kockázati tényezők közé tartoznak a súlyos rohamok, a neurológiai károsodás és az antikonvulzív kezelés. A halálos kimenetel kockázata a pancreatitis-szel együttesen fennálló májelégtelenség esetén fokozódik. Akut hasi fájdalom esetén a betegek haladéktalanul forduljanak orvoshoz. Pancreatitis esetén a valproát kezelést meg kell szakítani.

Terhességmegelőző program
A valproát nagy teratogén potenciállal rendelkezik és az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél magas a veleszületett fejlődési rendellenességek és az idegrendszeri fejlődési zavarok kockázata (lásd 4.6 pont).
A Depakine a következő esetekben ellenjavallt:
* terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.3 és 4.6 pont).
* fogamzóképes nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.6 pont).

A Terhességmegelőző program feltételei:
A gyógyszert felíró orvosnak ügyelnie kell arra, hogy:
* minden esetben kellően mérlegelje az egyedi körülményeket, a beteg beleegyezésének biztosítása érdekében bevonja őt a megbeszélésbe, megvitassák a kezelési lehetőségeket, és, hogy a beteg biztosan megértse a kockázatokat, és a kockázatok minimalizálásához szükséges intézkedéseket.
* a terhesség lehetőségét minden nőbetegnél értékelte.
* a beteg megértette és tudomásul vette a veleszületett fejlődési rendellenességek és idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatait, beleértve e kockázatok mértékét is az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekekre nézve.
* a beteg megérti, hogy a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni nála, és a kezelés alatt is, amennyiben szükséges.
* a beteg tanácsadásban részesült a fogamzásgátlással kapcsolatban, és képes betartani, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzon (a további részleteket lásd a bekeretezett figyelmeztetések fogamzásgátlás alpontjában) a valproát-kezelés teljes időtartama alatt, megszakítás nélkül.
* a beteg megérti, hogy szükség van a kezelés rendszeres (legalább évente) felülvizsgálatára egy epilepszia kezelésében jártas szakorvosnál.
* a beteg megérti, hogy szükség van arra, hogy amint terhességet tervez, felkeresse kezelőorvosát, annak érdekében, hogy a fogantatást megelőzően, illetve a fogamzásgátlás abbahagyása előtt kellő idő álljon rendelkezésre az alternatív kezelési lehetőségek megvitatására és az átállásra.
* a beteg megérti annak fontosságát, hogy terhesség esetén azonnal keresse fel kezelőorvosát.
* a beteg megkapta a betegeknek szóló útmutatót.
* a beteg igazolta azt, hogy megértette a valproát alkalmazással kapcsolatos veszélyeket és a szükséges óvintézkedéseket (Éves kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap).

Ezek a feltételek a jelenleg még szexuálisan nem aktív nőkre is vonatkoznak, kivéve, ha a felíró orvos úgy ítéli meg, hogy olyan nyomós okok állnak fenn, amelyek azt jelzik, hogy nem áll fenn a terhesség kockázata.

Leánygyermekek
* A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a leánygyermekek szülei/gondozói megértik azt, hogy amint a valproátot szedő leánygyermek először menstruál, fel kell keresniük egy szakembert.
* A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a már menstruáló leánygyermekek szülei/gondozói átfogó tájékoztatást kapnak a veleszületett fejlődési rendellenességek és idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatairól, beleértve e kockázatok mértékét is az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél.
* A már menstruáló betegeknél, a felíró orvosnak évente újra kell értékelnie a valproát-kezelés szükségességét, és fontolóra kell vennie alternatív kezelési lehetőségeket. Amennyiben a valproát az egyedüli megfelelő kezelés, meg kell beszélniük a hatékony fogamzásgátlás szükségességét, valamint a Terhességmegelőző program összes többi feltételét. A szakembernek mindent meg kell tennie annak érdekében, hogy a leánygyermekeket még a felnőttkor elérése előtt átállítsa alternatív kezelésre.

Terhességi teszt
A terhességet a valproát-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni. Nem kezdhető el a valproát-kezelés fogamzóképes nőknél egészségügyi szakember által igazolt, negatív terhességi teszteredmény nélkül (plazmával végzett terhességi teszt), a terhesség alatti nem kívánt alkalmazás elkerülése érdekében.

Fogamzásgátlás
A fogamzóképes nőknek, akiknek valproátot írtak fel, a valproát-kezelés teljes ideje alatt, megszakítás nélkül, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ezeknek a betegeknek átfogó tájékoztatást kell kapniuk a terhesség megelőzésére vonatkozóan és a fogamzásgátlásra vonatkozó tanáccsal kell ellátni őket, ha nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert (lehetőleg egy felhasználó független módot, mint például méhen belüli eszköz vagy implantátum), vagy a fogamzásgátlás két kiegészítő változatát, ideértve a barrier-módszert is, kell alkalmazniuk. A fogamzásgátló módszer kiválasztásakor, minden esetben figyelembe kell venni az egyedi körülményeket, bevonva a beteget a megbeszélésbe, annak biztosítása érdekében, hogy beleegyezzen és betartsa a választott módszert. Még akkor is követnie kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrheas.

Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek
Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlók együttes alkalmazása valproáttal, potenciálisan csökkentheti a valproát hatásosságát (lásd 4.5 pont). Az ösztrogéntartalmú gyógyszerek felírásakor, illetve az azokkal történő kezelés abbahagyásakor a klinikai választ monitorozni kell (görcsküszöb változása, hangulatingadozás).
Ezzel ellentétben a valproát nem csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát.

A kezelés évenként végzett szakorvosi felülvizsgálata
A szakorvosnak legalább évente egyszeri felül kell vizsgálnia, hogy a valproát-e a legmegfelelőbb kezelés a beteg számára. A szakorvosnak a kezelés megkezdésekor és minden évente elvégzett felülvizsgálat során meg kell beszélnie a beteggel, az Éves kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap tartalmát, és meg kell bizonyosodnia arról, hogy a beteg megértette az űrlapban leírtakat.

Terhesség tervezése
Epilepszia indikáció esetén, ha egy nőbeteg terhességet tervez, egy az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak újra kell értékelnie a valproát-kezelést, és mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a beteget még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt a megfelelő alternatív kezelésre átállítsák (lásd 4.6 pont). Amennyiben az átállítás nem lehetséges, a betegnek további tájékoztatást kell kapnia a valproát magzatra gyakorolt veszélyeiről, hogy segítsen neki megalapozott döntést hozni a családtervezésre vonatkozóan.

Terhesség esetén
Ha egy valproátot szedő nő teherbe esik, azonnal szakorvoshoz kell irányítani a valproát-kezelés újraértékelése és alternatív lehetőségek megfontolása céljából. A terhesség alatt valproát expozíciónak kitett betegeket és partnereiket teratologiában jártas szakorvoshoz kell irányítani az expozíciónak kitett terhesség értékelése és tanácsadás céljából (lásd 4.6 pont).

A gyógyszerésznek gondoskodnia kell arról, hogy
* minden valproát kiadással együtt átadásra kerüljön a betegkártya, és, hogy a betegek megértsék annak tartalmát.
* a betegek azt tanácsot kapják, hogy ne hagyják abba a valproát-kezelést és azonnal keressenek fel egy szakorvost, ha terhességet terveznek, vagy azt gyanítják, hogy terhesek.

Oktatóanyagok
A terhesség alatti valproát expozíció elkerülése érdekében az egészségügyi szakemberek és a beteg támogatására a forgalomba hozatali engedély jogosultja oktatóanyagot készített, a fogamzóképes nőknél történő valproát alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetések nyomatékosabbá tétele és útmutatás nyújtása céljából a terhességmegelőző program részleteit illetően. Minden valproátot alkalmazó fogamzóképes nőt el kell látni egy Betegeknek szóló útmutatóval és Betegkártyával.
A kezelés megkezdésekor és a valproát-kezelés évenként történő felülvizsgálata során a szakorvosnak minden alkalommal használnia kell az Éves, kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlapot.

Öngyilkossági gondolatok és viselkedés
Öngyilkossági gondolatok és viselkedés eseteit jelentették különböző javallatokkal antiepileptikumokkal kezelt betegek esetén. Antiepileptikumok randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak meta-analízis eredménye szintén enyhe emelkedést mutatott az öngyilkossági gondolatok és viselkedés veszélyét illetően. A hatásmechanizmusa a lehetséges mellékhatásnak nem ismert.
A betegeket a leírtak miatt az öngyilkossági gondolatokra és viselkedésre utaló jelek irányában ellenőrizni kell, és a megfelelő kezelés megfontolandó. A betegeket (és gondozóikat) tájékoztatni kell, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés tünetei jelentkeznek.

Ismerten vagy vélhetően mitokondriális betegségben szenvedő betegek
A valproát kiválthatja a fennálló, a mitokondriális DNS, valamint a magban kódolt POLG gén mutációi által okozott mitokondriális betegségek klinikai tüneteit, vagy ezek rosszabbodását okozhatja. Különösen a valproát által kiváltott akut májelégtelenségről és a májjal összefüggő halálesetekről számolnak be gyakrabban azoknál a betegeknél, akik a polimeráz-gamma (POLG) mitokondriális enzim génjének mutációi által okozott örökletes neurometabolikus szindrómákban, például Alpers-Huttenlocher szindrómában szenvednek.
POLG-gal kapcsolatos betegségeket kell vélelmezni olyan betegeknél, akiknek a családi anamnézisében előfordul POLG-gal kapcsolatos betegség, vagy akiknél az e betegségre utaló tünetek - többek között ismeretlen eredetű encephalopathia, refrakter epilepszia (fokális, myoclonusos), status epilepticus a diagnózis felállításkor, visszamaradás a fejlődésben, pszichomotoros regresszió, axonális szenzomotoros neuropathia, myopathia, kisagyi ataxia, ophtalmoplegia vagy komplikált migrén nyakszirti aurával - figyelhetők meg. A POLG mutáció vizsgálatát az ilyen rendellenességek diagnosztikus vizsgálatára vonatkozó korszerű klinikai gyakorlattal összhangban kell elvégezni (lásd 4.3 pont).

Súlyosbodó görcsrohamok
Néhány beteg a görcsrohamok gyakoriságának és súlyosságának (beleértve a status epilepticus kialakulását is) csökkenése helyett azok reverzibilis növekedését vagy a görcsrohamok újabb típusainak előfordulását tapasztalhatja a valproát-kezelés mellett. A görcsrohamok súlyosbodása esetén a betegnek haladéktalanul orvoshoz kell fordulnia.

Karbapenem
A nátrium-valproát és a karbapenem együttes alkalmazása nem javasolt.

Pajzsmirigyhormonok:
Plazmakoncentrációtól függően a valproát leszoríthatja a pajzsmirigyhormonokat a plazmafehérjék kötőhelyeiről és ezáltal fokozza lebomlásukat, amely a hypothyreosis téves diagnózisához vezethet.

Óvintézkedések
- A kezelés megkezdése előtt, majd az első 6 hónapban periodikusan, valamint esetleges sebészeti beavatkozást megelőzően ellenőrizni kell a májfunkciós értékeket, különösen a magas kockázatú betegeken.
A legtöbb antiepileptikumhoz hasonlóan enyhén emelkedett májenzim értékek fordulhatnak elő, különösen a kezelés kezdetén; rendszerint átmeneti, izolált eltérésekről van szó, klinikai tünetek nélkül.
E betegeknél további laboratóriumi vizsgálatok elvégzése ajánlott (beleértve a prothrombin időt); szükség esetén a dózis változtatására, a laboratóriumi vizsgálatok megismétlésére lehet szükség.

- Három éven aluli gyermekeknél monoterápia ajánlott, de a Depakine kezelést a májkárosodás és pancreatitis lehetősége miatt csak az előny/kockázat mérlegelését követően szabad megkezdeni (lásd 4.4 pont Figyelmeztetések részt).

- A szalicilátok együttes adását 3 éven aluli betegeknél a májtoxicitás veszélye miatt kerülni kell.

- A kezelés megkezdése előtt, spontán vérzés vagy haematoma esetén, illetve sebészi beavatkozások előtt ellenőrizni kell a vörösvértest- és thrombocytaszámot, vérzési időt és egyéb véralvadási paramétereket (lásd 4.8 pont).

- Veseelégtelenségben a dózis csökkentése válhat szükségessé. Tekintettel arra, hogy a plazmaszint félrevezető lehet, a dózist a klinikai állapotnak megfelelően kell megállapítani.

- Bár Depakine kezelés során csak kivételesen észleltek immunbetegséget, szisztémás lupus erythematosus esetén a készítmény csak az előny/kockázat mérlegelését követően alkalmazható.

- Az urea ciklus zavarának gyanúja esetén a kezelés megkezdése előtt - valproát okozta hyperammonaemia veszélye miatt - metabolikus vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.3 pont).

- A kezelés kezdetén a beteg figyelmét fel kell hívni a súlygyarapodás veszélyére, és annak minimalizálására megfelelő stratégiát kell alkalmazni.

- Karnitin-palmitoil-transzferáz (CPT) II hiányban szenvedő betegek figyelmét fel kell hívni a rhabdomyolysis kialakulásának magasabb kockázatára a nátrium-valproát kezelés alatt.

- Egyes in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a nátrium-valproát stimulálja a HIV vírus replikációját. Ez a hatás azonban kismértékű, és függ az alkalmazott kísérletes modelltől és/vagy a valproátra in vitro kialakult individuális sejtválasztól. Ezen megfigyelések klinikai konzekvenciái nem ismertek. A fentieket azonban nem szabad figyelmen kívül hagyni, amikor a nátrium-valproát terápiában részesülő HIV-pozitív betegek vírustiterének rendszeres ellenőrzése során kapott eredményeket értékelik.

- Alkalmazásának, ill. hatásának tartama alatt szeszesitalt fogyasztani tilos.

4.7 A készítmény hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kezelés első szakaszában, valamint a pszichomotoros teljesítményt befolyásoló hatásának időtartama alatt járművet vezetni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni tilos. A továbbiakban az orvos egyedileg határozza meg a tilalom mértékét.
A beteg figyelmét fel kell hívni az álmosság veszélyére, különösen antiepileptikum politerápia vagy benzodiazepinek együttes adása esetén.

4.9 Túladagolás

Tünetek
A túladagolás tünetei individuálisan nagyon eltérőek a tünetmentességtől a kómáig.
A masszív túladagolás tünetei kóma, izomhypotonia, hyporeflexia, myosis és károsodott légzési funkciók, metabolikus acidózis, hypotonia és keringési összeomlás/sokk lehetnek.
Halálos kimenetel nagymértékű túladagolást követően alakult ki, mindazonáltal a túladagolás prognózisa általában jó.

A tünetek változhatnak, és igen magas plazmaszintek mellett is észleltek rohamokat.
Agyi oedemával kapcsolatba hozható intracranialis hypertonia eseteit is észlelték.
Túladagolás esetén a nátrium-valproát formula nátriumtartalma hypernatraemiához vezethet.

Kezelés
A túladagolás kórházi kezelése tüneti: a gyomormosás a bevételt követő 10-12 órán belül lehet hatásos, a cardio-respiratoricus működéseket ellenőrizni szükséges.
A vegetatív funkciók ellenőrzése mellett szükségessé válhat a művi lélegeztetés.
Néhány esetben sikerrel alkalmazták a naloxont.