Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Adagolt inhalációs por. Fehér por. A DIMENIO két gyógyszert tartalmaz az Elpenhaler inhalációs eszközben tárolt egyadagos fóliacsík két buborékcsomagolásába csomagolva (két buborékcsomagolású fóliacsík). Minden adag előreadagolt egy két buborékcsomagolású fóliacsíkban. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPANNONPHARMA Gyógyszergyártó Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A DIMENIO minden egyes adagja tartalmaz: 50 mikrogramm szalmeterolt (szalmeterol-xinafoátként) és 250 mikrogramm flutikazon-propionátot. 50 mikrogramm szalmeterolt (szalmeterol-xinafoátként) és 500 mikrogramm flutikazon-propionátot. Ismert hatású segédanyag(ok): A DIMENIO 50 mikrogramm/250 mikrogramm/adag adagolt inhalációs por 24,677 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A DIMENIO 50 mikrogramm/500 mikrogramm/adag adagolt inhalációs por 24,427 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát Javallat4.1. Terápiás javallatok Asztma A DIMENIO az asztma rendszeres kezelésére javallt, ha a kombinált gyógyszerkészítmény (hosszú hatástartamú béta-2-agonista és inhalációs kortikoszteroid) alkalmazására van szükség: - a beteg nem kezelhető megfelelően az inhalációs kortikoszteroidokkal és a szükség szerint adagolt rövid hatástartamú inhalációs béta-2-agonistákkal vagy * a beteget már megfelelően kezelték az inhalációs kortikoszteroidokkal és hosszú hatástartamú béta-2-agonistákkal egyaránt. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) A DIMENIO olyan COPD-s betegek tüneti kezelésére javallt, akiknél a FEV1 < 60% a várható normálértékhez képest (a bronchodilatátor alkalmazása előtt), illetve akiknek az anamnézisében ismételt exacerbációk szerepelnek, és akiknek jelentős tüneteik vannak a rendszeres bronchodilatátor kezelés ellenére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az alkalmazás módja: inhalációs alkalmazásra. A betegekben tudatosítani kell, hogy a DIMENIO-t az optimális hatás érdekében naponta kell alkalmazni, akkor is, ha tünetmentesek. Az orvosnak rendszeresen újra kell értékelnie betegek állapotát, hogy továbbra is az optimális erősségű DIMENIO-t kapják, és csak orvosi javallatra változtassák meg a hatáserősséget. Az adagot arra a legalacsonyabb adagra kell titrálni, amelyen a tünetek hatékony kontrollálása fenntartható. Ha a tünetek kontrollja a naponta kétszer adott legalacsonyabb erősségű kombinációval fenntartható, a következő lépés az inhalációs kortikoszteroid kipróbálása önmagában. Alternatív lehetőségként a hosszú hatású béta-2-agonistát igénylő betegek naponta egyszer adott DIMENIO-ra állíthatók be, ha a gyógyszert felíró orvos szerint az megfelelő a betegség kontrolljának fenntartásához. Napi egyszeri adagolás esetén, ha a beteg éjszakai tüneteket tapasztal, az adagot este; ha pedig a beteg anamnézisében főként napközbeni tünetek szerepelnek, az adagot reggel kell adni. A betegeknek azt az erősségű DIMENIO-t kell kapniuk, amely a betegségük súlyosságához megfelelő flutikazon-propionát adagot tartalmazza. Ha egy betegnek a javasolt adagolási rendtől eltérő adagokra lenne szüksége, a megfelelő béta-agonista és/vagy kortikoszteroid adagokat kell felírni. Javasolt adagok: Asztma Felnőttek: Egy adag 50 mikrogramm szalmeterol és 250 mikrogramm flutikazon-propionát belégzése naponta kétszer vagy Egy adag 50 mikrogramm szalmeterol és 500 mikrogramm flutikazon-propionát belégzése naponta kétszer. Kezdeti fenntartó kezelésre rövid ideig megkísérelhető a DIMENIO középsúlyos, perzisztáló asztmában szenvedő felnőtt betegeknél (olyan betegek, akiknek naponta van tünetük, naponta használnak sürgősségi gyógyszert, és akiknél közepes-súlyos fokú légáramlás-csökkenés áll fenn), akiknél az asztma gyors kontrollálása szükséges. Ezekben az esetekben a javasolt kezdeti adag egy adag 50 mikrogramm szalmeterol és 100 mikrogramm flutikazon-propionát belégzése naponta kétszer. Az asztmakontroll elérésekor a kezelést felül kell vizsgálni, és meg kell fontolni, hogy a beteg gyógyszerelése lecsökkenthető-e csak önmagában adott inhalációs kortikoszteroidra. A kezelés csökkentése során fontos a betegek rendszeres felülvizsgálata. Egy vagy két súlyossági kritérium hiányzása esetén nem vizsgálták az ilyen kezelés egyértelmű hasznát a kezdeti fenntartó kezelésként önmagában alkalmazott inhalációs flutikazon-propionáttal összehasonlítva. Általánosságban a legtöbb beteg számára az első vonalbeli kezelés az inhalációs kortikoszteroid marad. A DIMENIO nem javallt enyhe fokú asztma kezdeti kezelésére. Az 50 mikrogramm/100 mikrogramm erősségű szalmeterol/flutikazon-propionát nem megfelelő a súlyos asztmában szenvedő felnőttek kezelésére. Ajánlatos, hogy a súlyos asztmában szenvedő betegeknél megállapítsák az inhalációs kortikoszteroid megfelelő adagját, mielőtt bármely fix kombináció alkalmazására sor kerülne. COPD Felnőttek: Egy adag 50 mikrogramm szalmeterol és 500 mikrogramm flutikazon-propionát belégzése naponta kétszer. Különleges betegcsoportok Nincs szükség az adag módosítására idős vagy csökkent vesefunkciójú betegek esetében. Nincsenek rendelkezésre álló adatok a szalmeterol/flutikazon-propionát csökkent májfunkciójú betegek esetében történő használatára vonatkozóan. Gyermekek és serdülők A DIMENIO alkalmazása nem javasolt gyermekek és serdülők esetében. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A betegség súlyosbodása A DIMENIO nem alkalmazható az akut asztmás rohamok kezelésére; ilyenkor gyors és rövid hatású bronchodilatátor szükséges. A betegeknek azt kell javasolni, hogy az akut asztmás roham csillapítására alkalmas inhalátorukat mindig tartsák elérhető helyen. Nem szabad elkezdeni a DIMENIO adagolását exacerbáció esetén, vagy amikor a beteg állapota jelentősen rosszabbodik vagy asztmája akutan súlyosbodik. Súlyos, asztmához kapcsolódó mellékhatások és exacerbációk előfordulhatnak a DIMENIO-val folytatott kezelés során. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz, ha az asztma tünetei nem javulnak vagy rosszabbodnak a DIMENIO-kezelés megkezdését követően. A rohamoldó gyógyszerek (rövid hatású bronchodilatátorok) iránti növekvő igény vagy az ezekre adott csökkent válasz az asztmakontroll rosszabbodását jelzi és a beteg állapotának orvosi felülvizsgálata szükséges. Az asztma kontrolljának hirtelen és progresszív rosszabbodása potenciálisan életveszélyes, és a betegnek sürgős orvosi vizsgálatra van szüksége. Megfontolandó a kortikoszteroid-terápia emelése. Amint az asztma tüneteit sikerül kontrollálni, mérlegelni kell a DIMENIO adagjának fokozatos csökkentését. A kezelés csökkentése esetén fontos a betegek rendszeres ellenőrzése. A DIMENIO legalacsonyabb hatásos adagját kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Exacerbációkat mutató COPD esetén jellemzően szisztémás kortikoszteroid-kezelés javallott, ezért a betegeket arra kell utasítani, hogy forduljanak orvoshoz, ha tüneteik romlanak a DIMENIO-kezelés mellett. Asztmás betegek esetében a DIMENIO-kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni az exacerbáció kockázata miatt. A kezelést orvosi felügyelet mellett kell lefelé titrálni. COPD-s betegek esetében a kezelés leállítása szintén társulhat tüneti dekompenzációval, és orvosi felügyeletet igényel. Mint minden kortikoszteroidot tartalmazó inhalációs gyógyszert, a DIMENIO-t is körültekintően kell alkalmazni aktív vagy látens tüdőtuberkulózisban, valamint gombás, vírusos vagy egyéb légúti fertőzésben szenvedő betegek esetében. Szükség esetén azonnal megfelelő kezelést kell kezdeményezni. Cardiovascularis hatások A DIMENIO ritkán okozhat arrhythmiát, például supraventricularis tachycardiát, extrasystolét és pitvarfibrillációt, továbbá magas terápiás adagok esetén a szérum káliumszint enyhe, átmeneti csökkenését. A DIMENIO-t körültekintően kell alkalmazni súlyos cardiovascularis betegségekben, szívritmuszavarok esetén, diabetes mellitusban, thyreotoxicosisban vagy kezeletlen hypokalaemiában szenvedő betegeknél, illetve olyan betegek esetén, akik hajlamosak az alacsony szérum káliumszintre. Hyperglykaemia Nagyon ritkán jelentettek emelkedett vércukorszintet (lásd 4.8 pont); ezt figyelembe kell venni olyan betegek kezelésekor, akiknek az anamnézisében diabetes mellitus szerepel. Paradox bronchospasmus Mint egyéb inhalációs kezeléseknél is, paradox bronchospasmus fordulhat elő az adag belégzése után, azonnal fokozódó zihálással és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál gyors hatású bronchodilatátorra, és azonnal kezelni kell. A DIMENIO adását azonnal abba kell hagyni és a beteget megfigyelés alatt kell tartani, valamint szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni. A béta-2-agonista-kezelés farmakológiai mellékhatásai, mint a tremor, palpitáció és fejfájás észlelhetőek, de ezek rendszerint átmenetiek és a rendszeres alkalmazás során csökkennek. Segédanyagok A DIMENIO laktózt tartalmaz. Ez a mennyiség általában nem okoz problémát laktóz-intolerancia esetén. A laktóz segédanyag kis mennyiségben tejfehérjét tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. Szisztémás kortikoszteroidok hatásai Inhalációs kortikoszteroid alkalmazása során szisztémás hatások előfordulhatnak, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazásakor. E hatások előfordulásának valószínűsége azonban kevésbé gyakori inhalációs kezelés esetén, mint az orálisan adott kortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás mellékhatások közé tartoznak a Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szuppresszió, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta, glaucoma, és ritkábban egy sor pszichológiai vagy viselkedésbeli hatás, többek között pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavarok, szorongás, depresszió vagy agresszió (különösen gyermekek esetén. Ezért fontos, hogy a beteg állapotát rendszeresen ellenőrizzék, és az inhalációs kortikoszteroidot az asztma megfelelő kontrollját biztosító legalacsonyabb adagra állítsák be. A betegek hosszan tartó, nagy adagú inhalációs kortikoszteroid-kezelése mellékvesekéreg-szuppressziót és akut adrenális krízist eredményezhet. A mellékvesekéreg-szuppresszió és akut adrenális krízis nagyon ritka eseteit az 500 és 1000 mikrogramm közötti flutikazon-propionát adagoknál is leírták. Az akut adrenális krízist potenciálisan kiváltó helyzetek közé tartozik a trauma, műtét, fertőzés vagy bármilyen gyors dóziscsökkentés. A jelentkező tünetek jellemzően bizonytalanok, és a következők lehetnek: anorexia, hasi fájdalom, súlycsökkenés, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, hypotensio, csökkent éberségi szint, hypoglykaemia és görcsrohamok. Stresszhelyzetekben vagy elektív műtét idején mérlegelni kell a kiegészítő szisztémás kortikoszteroid adagolást. Az inhalációs flutikazon-propionát-terápia előnye, hogy minimálisra csökkenti az orális szteroidok szükségességét, de az orális szteroidokról átálló betegek esetében a mellékvesekéreg-kapacitás csökkenésének kockázata még számottevő ideig fennállhat. Ezért ezeket a betegeket különös gondossággal kell kezelni és a mellékvesekéreg-funkciót rendszeresen ellenőrizni kell. Azok a betegek, akiknek korábban nagy dózisú sürgősségi kortikoszteroid-kezelésre volt szükségük, szintén veszélyeztetettek lehetnek. A visszamaradó funkciócsökkenés lehetőségére mindig gondolni kell a valószínűsíthetően stresszhatást kiváltó sürgősségi és elektív beavatkozást igénylő helyzetekben, és meg kell fontolni a megfelelő kortikoszteroid-kezelést. A mellékvesekéreg-károsodás mértékétől függően szakember tanácsára is szükség lehet az elektív beavatkozások előtt. A ritonavir jelentősen megnövelheti a flutikazon-propionát plazmakoncentrációját. Ezért egyidejű alkalmazásuk kerülendő, kivéve, ha a lehetséges előny nagyobb a beteg számára, mint a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások kockázata, amely esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid mellékhatások. Akkor is megnő a szisztémás mellékhatások kockázata, ha a flutikazon-propionátot más erős CYP 3A-inhibitorokkal kombinálják, beleértve a kobicisztát-tartalmú készítményeket (lásd 4.5 pont). Pneumonia COPD-s betegeknél Az inhalációs kortikoszteroid-kezelésben részesülő COPD-s betegeknél a pneumonia, beleértve a kórházi kezelést igénylő eseteket, incidenciájának növekedését figyelték meg. Néhány bizonyíték a pneumonia megnövekedett kockázatára utal nagyobb szteroid adagokat alkalmazó betegeknél, de ezt nem támasztotta alá egyértelműen az összes vizsgálat. Nincsen egyértelmű klinikai bizonyíték arra, hogy az inhalációs kortikoszteroidokat tartalmazó gyógyszerek között különbség van a pneumonia kockázatának mértékében. Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk a pneumonia lehetséges kialakulását COPD-s betegeknél, mert az ilyen fertőzések klinikai tüneteit a COPD exacerbációi elfedhetik. A pneumonia kockázati tényezői COPD-s betegeknél a dohányzás, előrehaladott életkor, alacsony testtömegindex (BMI) és súlyos COPD. CYP3A4-inhibitorokkal való kölcsönhatás Szisztémás ketokonazol egyidejű alkalmazása jelentősen fokozza a szalmeterol szisztémás expozícióját. Ez a szisztémás mellékhatások előfordulásának növekedéséhez vezethet (például a QTc-intervallum megnyúlása, palpitációk). A ketokonazollal vagy más hatásos CYP 3A4-inhibitorral végzett egyidejű kezelés ezért kerülendő, kivéve, ha a szalmeterol-kezelés előnye felülmúlja a szisztémás mellékhatásainak potenciálisan megnövekedett kockázatát (lásd 4.5 pont). Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centralis serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. Gyermekek és serdülők A DIMENIO alkalmazása nem javallt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szalmeterol/flutikazon-propionát kombináció nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálatokból származó adatok a DIMENIO-túladagolásra vonatkozóan, ennek ellenére a két hatóanyag túladagolásával kapcsolatban a következő adatok állnak rendelkezésre: A szalmeterol túladagolásának tünetei a szédülés, a szisztolés vérnyomás fokozódása, tremor, fejfájás és tachycardia. Ha a DIMENIO-terápiát a gyógyszer béta-agonista komponensének túladagolása miatt kell leállítani, gondolni kell a megfelelő szteroid-terápia pótlására. Emellett hypokalaemia fordulhat elő, ezért a káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell. Megfontolandó a káliumpótlás. Akut túladagolás: Az ajánlottnál nagyobb flutikazon-propionát adagok akut belégzése a mellékvesekéreg működésének átmeneti szuppressziójához vezethet. Ez nem igényel sürgősségi beavatkozást, mert a mellékvesekéreg működése néhány nap alatt helyreáll, amit a plazma kortizolszintek mérésével igazoltak. Az inhalációs flutikazon-propionát krónikus túladagolása: A mellékvesekéreg-kapacitás monitorozására és szisztémás kortikoszteroid-kezelésre lehet szükség. Mihelyt a beteg állapota stabilizálódott, egy inhalációs kortikoszteroid javallott adagjával kell folytatni a kezelést. Lásd 4.4 pont: a mellékvesekéreg-szuppresszió veszélye. A flutikazon-propionát akut, illetve krónikus túladagolása esetén a DIMENIO-terápiát a tünetek enyhítését biztosító adagolással kell folytatni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A béta-adrenerg blokkolók gyengíthetik vagy antagonizálhatják a szalmeterol hatását. A nem-szelektív és a szelektív béta-blokkolók egyaránt kerülendők, hacsak nincs kényszerítő ok az alkalmazásukra. A béta-2-agonista-kezelés potenciálisan súlyos hypokalaemiát eredményezhet. Fokozott óvatosság ajánlott akut, súlyos asztmában, mert ezt a hatást potencírozhatja a xantin-származékokkal, szteroidokkal és diuretikumokkal végzett egyidejű kezelés. Egyéb béta-adrenerg készítmények egyidejű alkalmazásának potenciálisan additív hatása lehet. Flutikazon-propionát Szokásos körülmények között, belégzés után a flutikazon-propionát plazmakoncentrációja alacsony, a bélben és epében a citokróm CYP3A4 enzimen történő nagymértékű first-pass metabolizmus és a magas szisztémás clearance miatt. Ezért nem valószínű, hogy a flutikazon-propionát klinikailag szignifikáns gyógyszer-interakciókat okozna. Egészséges alanyokon intranasalisan adott flutikazon-propionáttal végzett interakciós vizsgálatban kimutatták, hogy a napi kétszer 100 mg ritonavir (mely nagyon erős citokróm CYP3A4-inhibitor) több százszorosára emelte a flutikazon-propionát plazmakoncentrációját, ami a szérum kortizol koncentrációjának jelentősen csökkenését eredményezte. Erről az interakcióról az inhalációs flutikazon-propionáttal kapcsolatban nincs információ, de a flutikazon-propionát plazmaszintjének jelentős emelkedése várható. Cushing-szindróma és a mellékvesekéreg-szuppresszió esetenként előfordult. A kombináció kerülendő, kivéve, ha az előnye nagyobb, mint a szisztémás glükokortikoid-mellékhatások megnövekedett kockázata. Egészséges önkénteseken végzett kisebb vizsgálatban, a kissé gyengébb CYP 3A-inhibitor ketokonazol mellett, 150%-kal emelkedett a flutikazon-propionát-expozíció egyetlen belélegzés után. Ez a plazma kortizol nagyobb mértékű csökkenését eredményezte az önmagában adott flutikazon-propionáttal összehasonlítva. Egyéb erős CYP 3A-inhibitorokkal, például itrakonazollal és kobicisztáttartalmú termékekkel és közepesen erős CYP 3A-inhibitorokkal, mint pl. az eritromicinnel történő egyidejű kezelés várhatóan szintén megemeli a szisztémás flutikazon-propionát-expozíciót és a szisztémás mellékhatások kockázatát. Kerülni kell ezeket a kombinációkat, kivéve, ha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid mellékhatások. Szalmeterol Erős CYP 3A4-inhibitorok Ketokonazol (naponta egyszer 400 mg orálisan) és a szalmeterol (50 mikrogramm naponta kétszer inhalálva) együttes alkalmazása 7 napon keresztül, 15 egészséges önkéntesnél a plazma szalmeterol-expozíció jelentős emelkedését eredményezte (1,4-szeres Cmax és 15-szörös AUC). Ennek következtében nagyobb gyakorisággal jelentkezhetnek a szalmeterol-kezelés egyéb szisztémás mellékhatásai (például a QTc-intevallum megnyúlása és papitatiók), mint az önmagában alkalmazott szalmeterol- vagy ketokonazol-terápia esetében (lásd 4.4 pont). Nem tapasztaltak klinikailag szignifikáns hatásokat a vérnyomásra, pulzusra, vércukor- és a szérum káliumszintekre. A ketokonazollal történő együttes alkalmazás nem emelte a szalmeterol eliminációs felezési idejét, és nem növelte a szalmeterol akkumulációját ismételt adagolás esetén. Ketokonazol egyidejű alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a kezelés előnye nagyobb, mint a szalmeterol-kezelés szisztémás mellékhatásainak potenciálisan megemelkedett kockázata. A gyógyszerkölcsönhatás más erős CYP 3A4-inhibitorokkal (például itrakonazol, telitromicin, ritonavir) valószínűleg hasonló kockázattal jár. Közepesen erős CYP 3A4-inhibitorok Eritromicin (naponta háromszor 500 mg orálisan) és a szalmeterol (naponta kétszer 50 mikrogramm inhalálva) együttes alkalmazása 6 napon keresztül, 15 egészséges önkéntesnél a szalmeterol-expozíció kismértékű, de statisztikailag nem szignifikáns emelkedését eredményezte (1,4-szeres Cmax és 1,2-szeres AUC). Az eritromicinnel történő együttadás nem társult súlyos mellékhatásokkal. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mivel a DIMENIO szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz, az ezekre jellemző típusú és súlyosságú mellékhatások várhatók. A két vegyület egyidejű alkalmazását követő további mellékhatások nem fordultak elő. A szalmeterol/flutikazon-propionáthoz kapcsolódó mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A gyakoriság megállapítása klinikai vizsgálati adatokból származik. A nagyon ritka események a forgalomba hozatalt követő spontán adatokból származnak. A placebocsoportban történt előfordulásokat nem vették figyelembe. Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések A száj és a torok candidiasisa Pneumonia (COPD-s betegeknél) Bronchitis Nyelőcső-candidiasis Gyakori Gyakori1, 3, 5 Gyakori1, 3 Ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók a következő megnyilvánulási formákban: Túlérzékenységi bőrreakciók Angiooedema (főként facialis és oropharyngealis oedema) Légúti tünetek (dyspnoea) Légúti tünetek (bronchospasmus) Anaphylaxiás reakciók, beleértve az anaphylaxiás shockot Nem gyakori Ritka Nem gyakori Ritka Ritka Endokrin betegségek és tünetek Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szuppresszió, gyermekek és serdülők esetén a növekedés visszamaradása, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése Ritka4 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia Hyperglycaemia Gyakori3 Ritka4 Pszichiátriai kórképek Szorongás Alvászavarok Magatartás-változások beleértve a hiperaktivitást és irritábilitást (elsősorban gyermekeknél). Depresszió, agresszió (túlnyomóan gyermekkorban Nem gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Tremor Nagyon gyakori1 Nem gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek Cataracta Glaucoma Homályos látás Nem gyakori Ritka4 Nem ismert4 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitációk Tachycardia Arrhythmiák (beleértve pitvarfibrillációt, supraventricularis tachycardiát, extrasystolét) Pitvarfibrilláció Angina pectoris Nem gyakori Nem gyakori Ritka Nem gyakori Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nasopharyngitis Torokirritáció Rekedtség/dysphonia Sinusitis Paradox bronchospasmus Nagyon gyakori2,3 Gyakori Gyakori Gyakori1, 3 Ritka4 A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Contusiók Gyakori1,3 A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Traumás törések Arthralgia Myalgia Gyakori Gyakori1,3 Gyakori Gyakori 1 Gyakran jelentették placebóval 2 Nagyon gyakran jelentették placebóval 3 3 év alatt jelentették egy COPD vizsgálatban 4 Lásd 4.4 pont 5 Lásd 5.1 pont Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A béta-2-agonista-kezelés farmakológiai mellékhatásai, például tremor, palpitáció és fejfájás előfordultak, de ezek inkább átmenetiek voltak, és enyhültek a rendszeres gyógyszerszedés során. Mint más inhalációs terápia esetében is, paradox bronchospasmus fordulhat elő az adag belégzése után, azonnal fokozódó zihálással és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál gyors hatású bronchodilatátorra, és azonnal kezelni kell. A DIMENIO alkalmazását azonnal abba kell hagyni és a beteget megfigyelés alatt kell tartani, valamint szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni. A flutikazon-propionát összetevő miatt rekedtség és a száj és torok és ritkán a nyelőcső candidiasisa (soor) néhány betegnél előfordulhat. Mind a rekedtség, mind a száj- és torok-candidiasis előfordulása csökkenthető a száj vízzel történő kiöblítésével és/vagy fogmosással a gyógyszer alkalmazását követően. A szimptómás száj- és torok-candidiasis lokális antifungális szerekkel kezelhető a DIMENIO-terápia folytatása mellett. Gyermekek és serdülők A lehetséges szisztémás mellékhatások többek között a Cushing-szindróma, cushingoid tünetek, mellékvesekéreg-szuppresszió és a növekedés visszamaradása gyermekek és serdülők esetén (lásd 4.4 pont). Gyermekeknél emellett előfordulhat szorongás, alvászavarok és magatartásváltozások, beleértve a hiperaktivitást, irritábilitást, depressziót vagy agressziót. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Adrenerg szerek kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, kivéve az antikolinerg szereket. ATC kód: R03AK06 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A DIMENIO szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz, amelyeknek különböző a hatásmechanizmusa. A két gyógyszerre vonatkozó hatásmechanizmus a következő: Szalmeterol: A szalmeterol szelektív, hosszú hatású (12 óra) béta-2-adrenoceptor-agonista, melynek hosszú oldallánca a receptor külső feléhez kötődik. A szalmeterol tartósabb (legalább 12 órás) bronchodilatációt biztosít, mint a rövid hatású béta-2-agonisták ajánlott adagja. Flutikazon-propionát: A javasolt adagban, inhalációval adott flutikazon-propionátnak glükokortikoid gyulladáscsökkentő hatása van a tüdőben, amely az asztma tüneteinek és exacerbációjának csökkenését eredményezi, a szisztémásan alkalmazott kortikoszteroidoknál megfigyelt mellékhatások nélkül. Klinikai hatásosság és biztonságosság Szalmeterol/Flutikazon-propionát klinikai vizsgálatok asztmában Egy, 3416 perzisztáló asztmában szenvedő felnőtt és serdülő beteggel végzett, tizenkét hónapos vizsgálat (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) összehasonlította a DIMENIO és az önmagában adott inhalációs kortikoszteroid (ICS, flutikazon-propionát) biztonságosságát és hatássoságát annak meghatározása érdekében, hogy az asztma kezelésének céljai elérhetőek voltak-e. A kezelés során 12 hetenként emelték az adagot, amíg a **teljes kontrollt, vagy a vizsgálati gyógyszer legmagasabb adagját el nem érték. A GOAL vizsgálat azt mutatta, hogy a szalmeterol/flutikazon-propionát-kezeléssel több beteg érte el az asztmakontrollt, mint a csak ICS-kezeléssel, és ezt a kontrollt alacsonyabb kortikoszteroid adaggal érték el. * A jó asztmakontrollt (Well Controlled asthma) gyorsabban érték el szalmeterol/flutikazon-propionáttal, mint az önmagában adott ICS-sel. Az első egyéni jól kontrollált hét eléréséhez szükséges kezelési idő a betegek 50%-ánál 16 nap volt szalmeterol/flutikazon-propionát esetén, összehasonlítva az ICS-csoport 37 napjával. A szteroiddal még nem kezelt asztmások esetén az egyéni jól kontrollált hét eléréséhez 16 napra volt szükség a szalmeterol/flutikazon-propionát kezelésben, összehasonlítva az ICS-sel végzett terápia 23 napjával. A vizsgálat összegzett eredményei a következők: A *jó asztmakontrollt (Well Controlled, WC) és a **teljes asztmakontrollt (Totally Controlled, TC) elérő betegek százalékos aránya 12 hónap alatt Vizsgálat előtti terápia Szalmeterol/ Flutikazon-propionát Flutikazon-propionát WC TC WC TC ICS nélkül (csak SABA) 78% 50% 70% 40% Alacsony dózisú ICS (napi ? 500 mikrogramm (BDP) vagy azzal egyenértékű) 75% 44% 60% 28% Közepes dózisú ICS (napi 500-1000 mikro-gramm (BDP) vagy azzal egyenértékű) 62% 29% 47% 16% A három kezelési szint összesített eredményei 71% 41% 59% 28% * Jó asztmakontroll: legfeljebb két nap az 1-nél nagyobb tüneti pontszámmal (az 1 tüneti pontszám definíciója: "egy nap alatt egyetlen rövid időszakon át jelentkező tünetek"), rövid hatású béta-agonista- (SABA) használat legfeljebb 2 napon és legfeljebb heti 4 alkalommal, 80% vagy nagyobb várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbációk és mellékhatások, amelyek szükségessé tennék a terápia megváltoztatását. ** Teljes asztmakontroll: nincsenek tünetek, nincs SABA-használat, 80%-ot elérő vagy azt meghaladó várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések; nincs exacerbáció és mellékhatás, amely a terápia megváltoztatását szükségessé tenné. A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a szalmeterol/flutikazon-propionát napi kétszeri 50/100 mikrogrammos adagja megfontolandó lehet olyan, középsúlyos perzisztáló asztmában szenvedő betegek kezdeti fenntartó terápiájaként, akiknél fontos az asztma gyors kontrollja (lásd 4.2 pont). Egy kettős vak, randomizált, parallelcsoportos vizsgálatban, melyben 318, perzisztáló asztmában szenvedő 18 éves vagy idősebb beteget vontak be, a két héten keresztül naponta kétszer két belégzéssel alkalmazott (kétszeres adag) szalmeterol/flutikazon-propionát biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelték. A vizsgálat azt mutatta, hogy ha a belélegzett szalmeterol/flutikazon-propionát dózisát mindkét hatáserősség esetén legfeljebb 14 napig kétszeresére emelték, a béta-agonistákra jellemző nemkívánatos hatások gyakorisága kismértékben emelkedett, összehasonlítva a szokásos napi kétszer egy belégzéssel (tremor 1 beteg [1%] vs. 0, palpitációk 6 [3%] vs. 1 [< 1%], izomgörcsök 6 [3%] vs. 1 [< 1%]), az inhalációs kortikoszteroidhoz kötődő mellékhatások előfordulása pedig hasonló volt (például oralis candidiasis 6 [6%] vs. 16 [8%], rekedtség 2 [2%] vs. 4 [2%]). A béta-agonistákhoz kapcsolódó mellékhatások kismértékű emelkedését figyelembe kell venni, ha az orvos a szalmeterol/flutikazon-propionát adagjának megduplázását tervezi olyan felnőtt beteg esetén, akinek rövid távú (legfeljebb 14 napos) kiegészítő inhalációs kortikoszteroid-terápiára van szüksége. Szalmeterol/Flutikazon-propionát klinikai vizsgálatok COPD-ben A TORCH egy három éves vizsgálat volt, melyben naponta 2×50/500 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát, naponta 2×50 mikrogramm szalmeterol, naponta 2×500 mikrogramm flutikazon-propionát (FP) vagy a placebo-kezelés hatását vizsgálták COPD-s betegeknél, az összes okra visszavezethető mortalitásra. A kettős-vak vizsgálatba olyan COPD-ben szenvedő betegeket randomizáltak, akiknél a kiindulási (bronchodilatátor alkalmazása előtti) FEV1 kevesebb volt a várható érték 60%-ánál. A vizsgálat során a betegek használhatták a szokásos COPD gyógyszereiket, az egyéb inhalációs kortikoszteroidok, hosszú hatású bronchodilatátorok és a tartósan adagolt szisztémás kortikoszteroidok kivételével. A 3 éves túlélési helyzetet határozták meg valamennyi betegre vonatkozóan, függetlenül a vizsgálati gyógyszer szedésének abbahagyásától. Az elsődleges végpont az összes okra visszavezethető mortalitás csökkenése volt a 3. év végén szalmeterol/flutikazon-propionát vs. placebo esetén. Placebo N = 1524 Szalmeterol 50 N = 1521 FP 500 N = 1534 Szalmeterol/FP 50/500 N = 1533 Összes okra visszavezethető mortalitás a 3. év végén Halálesetek száma (%) 231 (15,2%) 205 (13,5%) 246 (16,0%) 193 (12,6%) Kockázati arány vs. placebo (CIs) p-érték N/A 0,879 (0,73, 1,06) 0,180 1,060 (0,89, 1,27) 0,525 0,825 (0,68, 1,00) 0,0521 Kockázati arány Szalmeterol/FP 50/500 vs. komponensek (CIs) p-érték N/A 0,932 (0,77, 1,13) 0,481 0,774 (0,64, 0,93) 0,007 N/A 1 Nem szignifikáns p-érték két interim analízis figyelembe vétele után, melyekben a primer hatásosságot hasonlították össze egy dohányzás szerint csoportosított log-rank analízis adataiból. A szalmeterol/flutikazon-propionáttal kezelt betegek esetén jobb túlélési tendencia volt megfigyelhető a 3 év során a placebo-csoporttal összehasonlítva, bár ez nem érte el a statisztikailag szignifikáns p ? 0,05 értéket. Azoknak a betegeknek az aránya, akik a COPD-hez kapcsolódó okokból meghaltak a 3 éven belül, 6,0% volt a placebo, 6,1% a szalmeterol, 6,9% a FP és 4,7% a szalmeterol/flutikazon-propionát esetén. A szalmeterol/flutikazon-propionát szignifikánsan csökkentette az évente előforduló közepesen súlyos és súlyos exacerbációk átlagos számát, összehasonlítva a szalmeterollal, FP-vel és placebóval végzett kezeléssel (az átlagos arány a szalmeterol/flutikazon-propionát-csoportban 0,85, a szalmeterolcsoportban 0,97, a FP-csoportban 0,93, a placebocsoportban pedig 1,13). Ez a közepesen súlyos és súlyos exacerbációk arányának 25%-os csökkenését jelenti (95% CI: 19%-31%, p < 0,001) a placebóhoz viszonyítva, 12%-os csökkenést a szalmeterollal összehasonlítva (95% CI: 5%-19%, p = 0,002) és 9%-os csökkenést a FP-vel összehasonlítva (95% CI: 1%-16%, p = 0,024). A szalmeterol és a FP szignifikánsan csökkentette az exacerbációk arányát a placebóval összehasonlítva: a szalmeterol 15%-kal (95% CI: 7%-22%, p < 0,001), a FP 18%-kal (95% CI: 11%-24%, p < 0,001). Az egészséghez kapcsolódó életminőség, amelyet a Szent György életminőségi kérdőív (St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) mér, valamennyi aktív kezelés során javult a placebóval összehasonlítva. Három év alatt az átlagos javulás a szalmeterol/flutikazon-propionát esetén a placebóval összehasonlítva -3,1 egység volt (95% CI: -4,1 - -2,1, p < 0,001), szalmeterollal összehasonlítva -2,2 egység (p < 0,001), FP-vel összehasonlítva pedig 1,2 egység volt (p = 0,017). A 4 egységnyi csökkenés klinikailag relevánsnak tekinthető. A pneumonia, mint mellékhatás előfordulásának a 3 év alatti becsült valószínűsége placebo esetén 12,3%, szalmeterol esetén 13,3%, FP esetén 18,3%, szalmeterol/flutikazon-propionát esetén pedig 19,6% volt (kockázati arány a szalmeterol/flutikazon-propionát esetén a placebóval összehasonlítva: 1,64, 95% CI: 1,33-2,01, p < 0,001). Nem emelkedett a pneumoniával kapcsolatos halálesetek száma. A kezelés során az elsősorban a pneumoniával összefüggésbe hozott halálesetek száma a placebónál 7, a szalmeterolnál 9, a FP-nél 13 és a szalmeterol/flutikazon-propionátnál 8 volt. Nem volt szignifikáns különbség a csonttörések valószínűségében (placebo: 5,1%, szalmeterol: 5,1%, FP: 5,4% és szalmeterol/flutikazon-propionát: 6,3%; kockázati arány a szalmeterol/flutikazon-propionát esetén a placebóval összehasonlítva: 1,22, 95% CI: 0,87-1,72, p = 0,248). 6 és 12 hónapon át tartó placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy 50/500 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát rendszeres alkalmazása javítja a légzésfunkciót, csökkenti a légszomjat és a tüneti kezelés alkalmazásának szükségességét. Az SCO40043 és az SCO100250 vizsgálatok randomizált, kettős vak, parallelcsoportos, replikációs vizsgálatok voltak, melyek a naponta kétszer adagolt 50/250 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionátot (ezt a dózist az Európai Unióban nem engedélyezik a COPD kezelésére) hasonlította össze a naponta kétszer adagolt 50 mikrogramm szalmeterollal a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk éves gyakoriságát tekintve, olyan COPD-s betegeknél, akiknek a FEV1 értéke várhatóan kevesebb mint 50%, és akiknek korábban már voltak exacerbációik. A közepesen súlyos/súlyos exacerbációkat olyan súlyosbodó tünetekként definiálták, melyek orális kortikoszteroidok és/vagy antibiotikumok alkalmazását vagy kórházi kezelést tettek szükségessé. A vizsgálatoknak 4 hetes bevezető szakasza volt, amikor minden beteg a kezelőorvos által ismerten 50/250 mikrogramm szalmeterol/FP-t kapott a COPD gyógyszeres terápiájának standardizálása és a betegség stabilizálása érdekében, mielőtt randomizálták volna őket a kezelőorvos által sem ismerten a vizsgálati gyógyszerre, 52 hétig. A betegeket 1:1 arányban randomizálták az 50/250 mikrogramm szalmeterol/FP-re (teljes ITT n = 776) vagy szalmeterolra (teljes ITT n = 778). A bevezető szakasz előtt, a betegek abbahagyták korábbi COPD gyógyszereik szedését, kivéve a rövid hatású hörgőtágítókat. A kezelés alatt, a hosszú hatású inhalációs hörgőtágítók (béta-2-agonisták és antikolinergek), ipratropium/szalbutamol kombinációs termékek, orális béta2-agonisták, és teofillin-készítmények egyidejű alkalmazása nem volt megengedett. Az orális kortikoszteroidokat és antibiotikumokat engedték a COPD-exacerbációk akut kezelésére az alkalmazásukra vonatkozó speciális irányelvekkel. A betegek a vizsgálat során a szalbutamolt szükség szerint használták. Mindkét vizsgálat eredményéből az látható, hogy az 50/250 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát-kezeléssel a közepesen súlyos/súlyos COPD-exacerbációk éves gyakorisága jelentősen alacsonyabb volt, mint a szalmeterollal (SCO40043: 1,06 és 1,53 alanyonként, évenként, gyakorisági arány 0,70; 95% CI: 0,58-0,83; p < 0,001; SCO100250: 1,10 és 1,59 alanyonként, évenként, gyakorisági arány 0,70; 95% CI: 0,58-0,83; p < 0,001). A másodlagos hatásossági végpontok (az első közepesen súlyos/súlyos exacerbációig eltelt idő, orális kortikoszteroidok használatát igénylő exacerbációk éves gyakorisága és a dózis előtti reggeli FEV1 értéke) szignifikánsan a napi kétszeri 50/250 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát előnyét mutatták a szalmeterolhoz képest. A mellékhatásprofilok hasonlóak voltak, kivéve a pneumonia és az ismert lokális mellékhatások (candidiasis és dysphonia) gyakoribb előfordulását a napi kétszeri 50/250 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát-csoportban a szalmeterollal összehasonlítva. Pneumoniával kapcsolatos eseményekről 55 (7%) betegnél számoltak a napi kétszeri 50/250 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát-csoportban és 25 (3%) betegnél a szalmeterolcsoportban. A pneumonia nagyobb gyakorisága a napi kétszeri 50/250 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát mellett hasonló mértékű, mint a TORCH vizsgálatban a napi kétszeri 50/500 mikrogram szalmeterol/flutikazon-propionáttal történt kezelés utáni incidencia. Asztma Szalmeterollal végzett multicentrikus klinikai vizsgálat asztmával: A Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) A Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) egy 28 hetes, USA-ban végzett vizsgálat volt, amely felnőtt és serdülő betegeken, placebóval összehasonlítva értékelte a szalmeterol biztonságosságát, a szokásos kezeléshez hozzáadva. Bár nem találtak szignifikáns különbségeket a légzőszervi eredetű halálozások és a légzőszervi eredetű életveszélyes események kombinált számának elsődleges végpontjában, a vizsgálat szignifikáns emelkedést mutatott a szalmeterolt kapó betegeknél az asztmával kapcsolatos halálozások számában (13 176 szalmeterollal kezelt beteg körében 13, míg 13 179 placebót kapó beteg körében 3 haláleset). A vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy értékelje az inhalációs kortikoszteroidok egyidejű alkalmazásának hatását, és a vizsgálat indulásakor csak a betegek 47%-ánál jegyezték fel az ICS-használatot. A szalmeterol-FP és FP-monoterápia biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítása asztmában Két multicentrikus, 26 hetes vizsgálatot végeztek a szalmeterol-FP és az FP-monoterápia biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítására; az egyiket felnőtt és serdülő betegeken (AUSTRI vizsgálat), míg a másikat 4-11 éves gyermek betegeken (VESTRI vizsgálat). Mindkét vizsgálatban a beválogatott betegek közepesen súlyos, illetve súlyos, perzisztáló asztmában szenvedtek, és kórtörténetükben az előző évben asztmával összefüggő hospitalizáció, illetve az asztma exacerbációja szerepelt. Mindkét vizsgálat elsődleges célja annak meghatározása volt, hogy a LABA ICS-kezeléshez (szalmeterol-FP) történő hozzáadása non-inferior ("nem rosszabb, mint") volt-e az ICS (FP) monoterápiához képest a súlyos, asztmával összefüggő nemkívánatos események (asztmával kapcsolatos hospitalizáció, endotrachealis intubáció és halál) kockázatának vonatkozásában. E vizsgálatok másodlagos hatásossági célkitűzése annak értékelése volt, hogy az ICS/LABA (szalmeterol-FP)-kezelés jobb volt-e az ICS (FP)-monoterápiához képest a súlyos asztma exacerbációk (definíció: az asztma legalább 3 napon át tartó szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő romlása, vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő asztma miatti kórházi kezelés, illetve sürgősségi osztályra történő beszállítás) vonatkozásában. Összesen 11 679 beteget randomizáltak és kezeltek az AUSTRI, illetve 6208 beteget a VESTRI vizsgálatban. Az elsődleges biztonságossági végpont vonatkozásában non-inferioritást értek el mindkét vizsgálatban (lásd az alábbi táblázatot). Asztmával összefüggő súlyos nemkívánatos események a 26 hetes AUSTRI és VESTRI vizsgálatban AUSTRI VESTRI Szalmeterol-FP (n = 5834) FP-monoterápia (n = 5845) Szalmeterol-FP (n = 3107) FP-monoterápia (n = 3101) Összetett végpont (asztmával kapcsolatos hospitalizáció, endotrachealis intubáció vagy halál) 34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%) Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95% CI) 1029 (0,638-1,662)a 1285 (0,726-2,272)b Halál 0 0 0 0 Asztmával kapcsolatos hospitalizáció 34 33 27 21 Endotrachealis intubáció 0 2 0 0 a Ha a relatív kockázat becslésére használt 95% CI felső határérték kisebb volt, mint 2,0, ez esetben non-inferioritást állapítottak meg. b Ha a relatív kockázat becslésére használt 95% CI felső határérték kisebb volt, mint 2,675, ez esetben non-inferioritást állapítottak meg. A másodlagos hatásossági végpont esetében, mindkét vizsgálatban az első asztma exacerbációig terjedő időtartam csökkenését észlelték a szalmeterol-FP esetében az FP-monoterápiával való összehasonlításban, amely azonban, csak az AUSTRI vizsgálat esetében volt statisztikailag szignifikáns: AUSTRI VESTRI Szalmeterol-FP (n = 5834) FP-monoterápia (n = 5845) Szalmeterol-FP (n = 3107) FP-monoterápia (n = 3101) Asztma-exacerbatiót elszenvedett betegek száma 480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%) Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95% CI) 0,787 (0,698-0,888) 0,859 (0,729-1,012) A flutikazon-propionát-tartalmú gyógyszerek alkalmazása asztmában a terhesség során Egy obszervációs, retrospektív, epidemiológiai kohorsz vizsgálatot végeztek, az Egyesült Királyságból származó elektronikus egészségügyi dokumentáció felhasználásával, az első trimeszterben történt inhalációs FP-monoterápiás vagy szalmeterol-FP-expozíciót követő, súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatának értékelésére, az FP-t nem tartalmazó ICS-kezelésekkel összehasonlítva. Ebben a vizsgálatban komparátorként nem alkalmaztak placebót. Az 5362 első trimeszterben ICS-expozícióban részesülő asztmás beteg kohorszában 131 diagnosztizált súlyos veleszületett fejlődési rendellenességet azonosítottak; 1612 (30%) esetben FP- vagy szalmeterol-FP-expozíció történt, ezekből 42 esetben diagnosztizáltak súlyos veleszületett fejlődési rendellenességet. Az 1 éves életkorig diagnosztizált súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek korrigált esélyhányadosa 1,1 (95% CI: 0,5-2,3) volt az FP-expozícióban részesült közepesen súlyos asztmás nőknél az FP-t nem tartalmazó ICS-expozícióban részesülőkhöz képest; ugyanez 1,2 (95% CI: 0,7-2,0) volt a jelentős vagy súlyos asztmában szenvedő nők esetében. Az első trimeszterben történt expozíciót követő súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatában nem mutattak ki eltérést az FP-monoterápia és a szalmeterol-FP-kezelés között. A súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek abszolút kockázata az asztma súlyossági csoportokban összesítve 2,0-2,9/100 FP-expozíción átesett terhesség értéket mutatott, amely összevethető egy 15 840, asztmaellenes kezelésben nem részesült terhest magában foglaló, a General Practice Research Database (Háziorvosi Kutatási Adatbázis) adatai alapján végzett vizsgálat eredményeivel (2,8 súlyos veleszületett fejlődési rendellenesség/100 terhesség). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Farmakokinetikai szempontból a két komponens külön-külön értékelhető. Szalmeterol: A szalmeterol lokálisan hat a tüdőben, ezért a plazmaszintek nem megfelelő mutatói a terápiás hatásnak. Emellett csupán korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a szalmeterol farmakokinetikájára vonatkozóan, mert a terápiás dózisok inhalációs adagolása után kialakuló alacsony plazmakoncentrációk (körülbelül 200 pikogramm/ml vagy alacsonyabb) mérése technikailag nehezen kivitelezhető. Flutikazon-propionát: Egyetlen adag inhalációs flutikazon-propionát abszolút biohasznosulása egészséges emberekben a névleges dózis kb. 5-11%-a között változik a használt inhalációs eszköztől függően. Asztmában vagy COPD-ben szenvedő betegek esetén, a megfigyelések szerint alacsonyabb az inhalációs flutikazon-propionát szisztémás expozíciója. A szisztémás felszívódás főként a tüdőn keresztül történik, kezdetben gyors, majd elhúzódó. Az inhalált adag maradékát lenyelheti a beteg, de csekély vízoldékonysága és preszisztémás metabolizmusa miatt ez csak minimálisan járul hozzá a szisztémás expozícióhoz, így az orális hasznosulás kevesebb, mint 1%. A szisztémás expozíció lineárisan nő az inhalációs adag növekedésével. A flutikazon-propionátra jellemző a magas plazmaclearance (1150 ml/perc), a steady-state nagy megoszlási térfogat (körülbelül 300 l) és a körülbelül 8 órás terminális felezési idő. 91%-ban kötődik plazma proteinekhez. A flutikazon-propionát nagyon gyorsan távozik a szisztémás keringésből. Ennek fő módja a metabolizmus, melyet a citokróm P450 CYP 3A4 enzimje végez, és amelynek során inaktív karboxilsav-metabolit keletkezik. A székletben más azonosítatlan metabolitokat is kimutattak. A flutikazon-propionát renalis clearance-e elhanyagolható. A dózis kevesebb, mint 5%-a választódik ki a vizelettel, főleg metabolitok formájában. Az adag nagy része a széklettel választódik ki metabolitok és változatlan hatóanyag formájában. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A külön alkalmazott szalmeterol és a flutikazon-propionáttal végzett állatkísérletekben a humán felhasználást érintő biztonsági megfontolások kizárólag a felfokozott farmakológiai hatásokkal függött össze. Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a glükokortikoszteroidok malformatiókat idéznek elő (szájpadhasadék, csontozatdeformitások). Mindamellett ezek az állatkísérleti eredmények nem vonatkoztathatók emberre az ajánlott adagolás esetén. A szalmeterol végzett állatkísérletekben csak magas expozíciós szint mellett jelentkezett embryofoetalis toxicitás. Együttes alkalmazást követően patkányokban növekedett a transzponált umbilicalis artéria és az elégtelen nyakszirtcsonti csontosodás előfordulása olyan adagok esetén, amelyek a glükokortikoidok okozta rendellenességek kialakulásához vezetnek. Sem a szalmeterol, sem a flutikazon-propionát nem mutatott genetikai toxicitásra utaló potenciált. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A DIMENIO két gyógyszert tartalmaz az Elpenhaler inhalációs eszközben tárolt egyadagos fóliacsík két alu-alu buborékcsomagolásába csomagolva (két buborékcsomagolású fóliacsík). A fólia megvédi az inhalációs port a levegő hatásaitól. Minden adag előreadagolt egy két buborékcsomagolású fóliacsíkban. Minden dobozban egy Elpenhaler inhalációs eszköz van, mely 30 darab két buborékcsomagolású fóliacsíkot tartalmaz (mintacsomag). Csomagolásonként 30 adag. Minden dobozban egy Elpenhaler inhalációs eszköz, mely 30 darab két buborékcsomagolású fóliacsíkot tartalmaz és egy tartalék doboz van, utóbbiban további 30 darab két buborékcsomagolású fóliacsík található. Csomagolásonként 60 adag. Minden dobozban Elpenhaler inhalációs eszköz van, mely 60 darab két buborékcsomagolású fóliacsíkot tartalmaz. Csomagolásonként 60 adag. Minden dobozban három Elpenhaler inhalációs eszköz van, mely egenként 30 darab két buborékcsomagolású fóliacsíkot tartalmaz. Csomagolásonként 180 adag. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A gyógyszer megfelelő alkalmazásának biztosítása érdekében orvosnak vagy más egészségügyi szakembernek meg kell mutatnia az inhalációs eszköz használatát a betegnek. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). ALKALMAZÁSI UTASÍTÁSOK ÉS AZ ELPHENHALER KEZELÉSE Az alábbiak a betegnek szóló utasítások az Elpenhaler készülékben tárolt egyadagos fóliacsík két buborékcsomagolásába (két buborékcsomagolású fóliacsík) csomagolt két gyógyszer megfelelő inhalálásához. LEÍRÁS Az Elpenhaler olyan eszköz, amely két por formájú gyógyszer egyidejű belélegzésére szolgál. A két gyógyszer egy gyógyszerkombinációt alkot. Mindkét gyógyszer egymástól külön van csomagolva a speciálisan kialakított két buborékcsomagolású fóliacsík egy-egy buborékcsomagolásába. A két buborékcsomagolású fóliacsík a gyógyszerkombináció egy (1) adagját tartalmazza. Az Elpenhaler készülék három részből áll: - szájfeltét és kupakja (1). - A felület (2), amelyen a két buborékcsomagolású fóliacsík elhelyezkedik (gyógyszertámasztó felület). - A tárolódoboz (3), amelyben a két buborékcsomagolású fóliacsík található. A három rész egymáshoz csatlakozik, és egymástól külön nyithatóak. A gyógyszertámasztó felület tartalma: - A csatlakozási pont (2A), ahová a két buborékcsomagolású fóliacsík csatlakozik. - Két üreg (2B), amely igazodik a fóliacsík két buborékcsomagolásához. - Két fóliacsík-vezető (2C), amely a megfelelő pozícióba erősen rögzíti a két buborékcsomagolású fóliacsíkot a gyógyszertámasztó felületen. A két buborékcsomagolású fóliacsík tartalma: - Két alumínium lap (4). - Két buborékcsomagolás (5), amelyből az egyik szalmeterolt, a másik flutikazon-propionátot tartalmaz. - Egy lyuk (6). HOGYAN KELL ALKALMAZNI AZ ELPHENHALER eszközt? A. Az eszköz előkészítése Nyissa ki a tárolódobozt úgy, hogy az ábrán látható módon megnyomja, vegyen ki egy fóliacsíkot, majd csukja be újra a tárolódobozt. Csomagolja ki teljesen a szájfeltétet a fóliacsík területét enyhén megnyomva. Nyissa ki és tolja a szájfeltétet hátra úgy, hogy a gyógyszertámasztó felület látszódjon. Tartsa a két buborékcsomagolású fóliacsíkot a fényes felületével felfelé úgy, hogy a kék vonal látható legyen az ábrán a nyíl által mutatott módon. A fóliacsík feliratozott felének lefelé kell néznie. Helyezze a fóliacsík nyílását a gyógyszertámasztó felület csatlakozási pontjára. Könnyű nyomás alkalmazásával győződjön meg arról, hogy a fóliacsík biztosan rögzült a csatlakozási pontra. A fóliacsík két buborékcsomagolása a gyógyszertámasztó felület üregeibe illeszkedik, és a vezetők rögzítik a fóliacsíkot a megfelelő pozícióban. Csukja be a szájfeltétet, és vízszintesen húzza el a leválasztandó fóliacsík benyomattal ellátott kiálló végét. Az adag most készen áll az inhalálásra. B. Az adag inhalálása Tartsa el az eszközt a szájától. Teljesen fújja ki a levegőt. Vigyázzon, ne fújja a levegőt az eszköz szájfeltétére. Vigye az Elpenhaler-t a szájához, és helyezze az ajkait szorosan a szájfeltét köré. Lassan és mélyen lélegezzen be a száján keresztül (és ne az orrán keresztül), amíg a tüdeje meg nem telik levegővel. Tartsa benn a levegőt körülbelül öt másodpercig, vagy addig, amíg kényelmes, és ezzel egyidőben vegye ki az eszközt a szájából. Lélegezzen ki, majd lélegezzen tovább normálisan. Nyissa ki a szájfeltétet. Azt látja majd, hogy belélegezte az összes port, és a fóliacsík buborékcsomagolásai üresek. Vegye ki az üres fóliacsíkot, és folytassa a C. lépéssel. C. Az eszköz tisztítása Minden használat után törölje meg a szájfeltétet és a gyógyszertámasztó felületet egy száraz ruhával vagy száraz papír zsebkendővel. Ne használjon vizet az eszköz tisztításához. Csukja be a szájfeltétet és a kupakját. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA PannonPharma Kft. 7720 Pécsvárad Pannonpharma út 1. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22078/01 DIMENIO 50 mikrogramm/250 mikrogramm / adag 60× (30+30) OGYI-T-22078/02 DIMENIO 50 mikrogramm/500 mikrogramm / adag 60× (30+30) OGYI-T-22078/03 DIMENIO 50 mikrogramm/250 mikrogramm / adag 30× OGYI-T-22078/04 DIMENIO 50 mikrogramm/500 mikrogramm / adag 30× OGYI-T-22078/05 DIMENIO 50 mikrogramm/250 mikrogramm / adag 60× OGYI-T-22078/06 DIMENIO 50 mikrogramm/500 mikrogramm / adag 60× OGYI-T-22078/07 DIMENIO 50 mikrogramm/250 mikrogramm / adag 180× OGYI-T-22078/08 DIMENIO 50 mikrogramm/500 mikrogramm / adag 180× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. július 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. szeptember. 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. december 18. 20 OGYÉI/77864/2019 OGYÉI/77865/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló humán adatok. Mindamellett állatkísérletek során nem igazoltak termékenységre gyakorolt hatást a szalmeterol vagy a flutikazon-propionát vonatkozásában. Terhesség A terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy a szalmeterolnak és a flutikazon-propionátnak nincs malformatív vagy foeto-/neonatalis toxikus hatása. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak béta-2-adrenoreceptor-agonisták és glükokortikoszteroidok adása után (lásd 5.3 pont). A DIMENIO adását terhes nők esetén csak akkor mérlegelhető, ha az anya számára várható előnyök nagyobbak, mint a magzatot érintő bármely lehetséges kockázat. Terhes nők kezelésében az asztmakontroll fenntartásához szükséges legalacsonyabb hatásos flutikazon-propionát adag alkalmazandó. Szoptatás Nem ismert, hogy a szalmeterol és a flutikazon-propionát valamint metabolitjaik kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A vizsgálatok azt igazolták, hogy a szalmeterol és a flutikazon-propionát, valamint metabolitjaik kiválasztódnak a patkány anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a szalmeterol/flutikazon-propionát-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. | 
