Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb diarrhoea-ellenes szerek
ATC kód: A07XA04

A racekadotril egy előanyag, ún. "prodrug", amelynek aktív metabolitjává, tiorfanná kell hidralizálódnia. A tiorfan az enkefalináz inhibitora, amely enzim egy különböző szövetekben jelen lévő, jelentős mértékben a vékonybél epitheliumában megtalálható sejtmembránpeptidáz.
Ez az enzim működik közre az exogén peptidek emésztésében és az endogén peptidek, mint pl. az enkefalinok lebontásában.
A racekadotril védi az enkefalinokat az enzim általi lebontástól, ily módon megnyújtja hatásukat a vékonybél enkefalinerg szinapszisaiban, és ezáltal csökkenti a hiperszekréciót.

A racekadotril tisztán intesztinális antiszekretoros hatóanyag. Csökkenti a koleratoxin vagy gyulladás által indukált intesztinális víz- és elektrolit-hiperszekréciót, de nincs hatása a szekréciós alapműködésre. A racekadotril gyors diarrhoea-ellenes hatást vált ki, miközben nem befolyásolja az intesztinális tranzit időtartamát.
Gyermekek bevonásával folytatott két klinikai vizsgálat során a racekadotril 40, ill. 46%-kal csökkentette a székletek súlyát az első 48 órában. Megfigyelték a hasmenés időtartamának, továbbá a rehidráció szükségességének jelentős csökkenését is.
Egy egyedi betegek adatait vizsgáló metaanalízis (az adatok 9 randomizált, az orális rehidrációt kiegészítő racekadotril-, ill. placebó-kezelés hatását összehasonlító klinikai vizsgálatból származtak) 1384 különböző súlyosságú hasmenésben szenvedő, kórházban vagy járóbeteg-rendelésen ellátott fiú és leány adatait elemezte. Az életkor mediánja 12 hónap volt (az interkvartilis sáv 6-tól 39 hónapig terjedt). 714 beteg volt 1 évesnél fiatalabb és 670 legalább 1 éves. Az egyes vizsgálatokban regisztrált átlagos testtömeg 7,4 és 12,2 kg között alakult. Az összes vizsgálatra nézve a hasmenésnek a kezelés megkezdése utáni átlagos időtartama 2,81 nap volt a placebó csoportban, míg 1,75 nap a racekadotrillal kezelt csoportban. A gyógyult betegek aránya magasabb volt a racekadotrillal kezelt csoportban, mint a placebó csoportban [Hazard Ration (HR): 2,04; 95%-os konfidenciaintervallum (CI) mellett: 1,85-2,32; p<0,001; Cox Proportional Hazards Regression]. Az eredmények nagyon hasonlóak voltak a csecsemők (1 évesnél fiatalabbak) (HR: 2,01; 95%-os CI: 1,71-2,36; p<0,001) és a kisgyermekek (legalább 1 éves korúak) (HR: 2,16; 95%-os CI: 1,83-2,57; p<0,001) csoportjában. A kórházban kezeltekre kiterjedő vizsgálatokban (n=637 beteg) a racekadotrillal, ill. a placebóval kezeltek csoportjában regisztrált átlagos székletszámok aránya 0,59 volt (95%-os CI: 0,51-0,74; p<0,001). A járóbeteg-ellátásban kezeltek (n=695 beteg) körében a hasmenéses székletek átlagának aránya a racekadotrillal kezelt, ill. a placebó csoport között 0,63 volt (95%-os CI: 0,47-0,85; p<0,001).
A racekadotril nem okoz hasi feszülést. Klinikai vizsgálatokban a racekadotril a placebóhoz hasonló mértékben idézett csak elő szekunder obstipatiót. Orálisan alkalmazva kizárólag perifériásan hat, nincs hatása a központi idegrendszerre.
Egy 56 egészséges önkéntes bevonásával végzett randomizált, crossover vizsgálat során a racekadotril sem terápiás dózisban (1 kapszula), sem szupraterápiás adagban (4 kapszula) nem idézett elő QT/QTc-megnyúlást (szemben a pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacinnal).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Orális alkalmazást követően a racekadotril gyorsan felszívódik.

Egyensúlyi koncentráció esetén az expozíció hasonló az egyszeri adag utáni expozícióhoz.

Eloszlás
C14-gyel jelölt racekadotril orális alkalmazását követően a racekadotril koncentrációja sok nagyságrenddel magasabb volt a plazmában, mint a vérsejtekben és 3-szor magasabb a plazmában, mint a teljes vérben. Ez azt mutatta, hogy a gyógyszer nem kötődik szignifikáns mértékben a vérsejtekhez.
A radioaktív szén eloszlása mérsékelt volt a szervezet többi szöveteiben, mint azt a plazmában mért 66,4 kg-os átlagos eloszlási volumen mutatta.
A racekadotril aktív metabolitjának, a tiorfannak [(RS)-N-(1-oxo-2-(merkaptometil)-3-fenilpropil)-glicinnek] 90%-a kötődik a plazmaproteinekhez, főként az albuminhoz.
A racekadotril hatástartama és hatáserőssége dózisfüggő. A plazma enkefalináz-gátlás maximumának eléréséhez mintegy 2 óra szükséges, és ez 90%-os gátlásnak felel meg 1,5 mg/ttkg adag alkalmazása mellett.
A plazma enkefalináz-gátlás időtartama kb. 8 óra.

Biotranszformáció
A racekadotril plazma enkefalináz-gátlással mért felezési ideje megközelítőleg 3 óra. A racekadotril gyorsan hidrolizálódik tiorfanná [(RS)-N-(1-oxo-2-(merkaptometil)-3-fenilpropil)-glicinné], egy aktív metabolittá, ami viszont inaktív metabolitokká alakul. Ezek az inaktív metabolitok az S-metil-tiorfan szulfoxidja, S-metil-tiorfan, 2-metánszulfinilmetil-propionsav és 2-metilszulfanilmetil-propionsav, melyek mindegyike több mint 10%-át teszi ki az anyavegyületre vonatkozó szisztémás expozíciónak.
További, kisebb jelentőségű metabolitokat is kimutattak a vizeletben és a székletben, amelyek mennyiségét is meghatározták.
In vitro adatok szerint a racekadotril/tiorfan és a négy fő inaktív metabolit nem gátolja klinikailag releváns mértékben a CYP3A4, 2D6, 2C9, 1A2 és 2C19 fontosabb izoenzimeket.
In vitro adatok azt mutatják, hogy a racekadotril/tiorfan és a négy fő inaktív metabolit nem fejt ki klinikailag releváns mértékű enzimindukciós hatást a CYP izoenzimekre (3A család, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A család, 2E1) és az UGT-konjugáló enzimekre.
Gyermekeknél és serdülőknél a farmakokinetikai eredmények hasonlóak a felnőttek körében észleltekhez: a Cmax az alkalmazást követően 2 óra 30 perc múlva alakul ki. A gyógyszer 7 napon át 8 óránként történő adagolása során nem akkumulálódik.

Elimináció
A racekadotril aktív és inaktív metabolitok formájában eliminálódik. A kiürülés főként a vesén keresztül történik (81,4%) és csak sokkal kisebb mértékben a széklettel (kb. 8%). A tüdőn keresztüli kiválasztódás nem jelentős (az adag kevesebb mint 1%-a).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Majmokon és kutyákon 4 hetes krónikus toxicitási vizsgálatot végeztek, ami releváns a humán alkalmazás időtartamára nézve. Ezek a vizsgálatok, melyek során a napi adagot 1250 mg/ttkg-ig, ill 200 mg/ttkg-ig emelték, ami 625, ill. 62 biztonságossági határértéknek felel meg (vs. humán), nem mutattak toxikus hatást. A racekadotril egerek esetében 1 hónapig terjedő adagolást követően sem volt immunotoxikus.
Hosszabb expozíció (1 évig napi 500 mg/ttkg adaggal folytatott kezelés) után majmok esetében generalizált infekciók és az oltásokra adott csökkent antitestválasz volt megfigyelhető, ugyanakkor a 120 mg/ttkg napi adag nem okozott infekciót/immunszuppressziót. Kutyák esetében a 26 héten át 200 mg/ttkg-os napi adaggal folytatott kezelés hasonlóképp néhány infekciós/immunológiai paramétert befolyásolt. Ezek klinikai relevanciája nem ismert (lásd 4.8 pont).
Standard in vitro és in vivo vizsgálatok nem mutattak ki mutagén vagy klasztogén hatást a racekadotrilra vonatkozólag.
Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a racekadotrillal, mivel a gyógyszer csak rövid távú kezelésre szolgál.
A racekadotril (termékenységi és korai embrionális fejlődési, az anyai funkciókra is kiterjedő prenatális és posztnatális fejlődési, valamint embrio-fötális fejlődési vizsgálatok során) nem mutatott specifikus reproduktív, ill. fejlődést befolyásoló toxicitást sem.
Egy fiatal patkányokon végzett toxicitási vizsgálat nem igazolt semmilyen jelentős hatást a racekadotril 160 mg/ttkg/nap adagjáig, ami a gyermekeknél általában alkalmazott adagnak (4,5 mg/ttkg/nap) a 35-szöröse.
Annak ellenére, hogy az egy év alatti gyermekek veseműködése éretlen, nem várható, hogy ebben a korosztályban magasabb expozíciós szint alakul ki.
A preklinikai vizsgálatok során olyan hatások, mint pl. súlyos, legnagyobb valószínűséggel aplasztikus anaemia, fokozott diuresis, ketonuria, diarrhoea, csak a maximális humán expozíciós szintet jelentősen meghaladó expozíció esetén jelentkeztek. Ennek klinikai relevanciája ismeretlen.
Más farmakológiai biztonságossági vizsgálatok tanúsága szerint a racekadotril nem fejtett ki káros hatást sem a központi idegrendszerre, sem a cardiovascularis és légzési funkciókra.
Állatokban a racekadotril fokozta a butil-hioszcinnak a béltranzitra gyakorolt hatását, valamint a fenitoin antikonvulzív hatását.