Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok
ATC kód: C10AA05

Hatásmechanizmus

Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL-receptorok révén bomlik le.

Farmakodinámiás hatások

Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját és emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL-receptor-aktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre.

Egy dózis-hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%-46%), az LDL-koleszterin-szintet (41%-61%), az apolipoprotein-B-t (34%-50%) és a trigliceridszintet (14%-33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában - beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is - szenvedő betegre.

Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és apolipoprotein-B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt, kivételes körülmények által indokolt alkalmazást értékelő ("compassionate use") vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-C-szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták.

Atherosclerosis

A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering - Atherosclerosis Folyamatának Visszafordítása Agresszív Lipid Csökkentéssel) vizsgálatban a 80 mg atorvasztatinnal végzett intenzív lipidcsökkentés és a 40 mg pravasztatinnal végzett standard lipidcsökkentés hatását a coronaria-atherosclerosisra, az angiográfia során készített intravascularis ultrahanggal (IVUS) határozták meg coronaria-betegségben szenvedőknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatin csoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált.

Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatincsoportban -0,4% (p = 0,98), a pravasztatincsoportban (n = 249) +2,7% (p = 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés cardiovascularis végpontokra (pédául a revaszkularizáció szükségessége, nem fatális kimenetelű szívinfarktus, coronaria-eredetű halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták.

Az atorvasztatinnal kezelt csoportban az LDL-C-szint a kiindulási 3,89 mmol/l ą 0,7 (150 mg/dl ą 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ą 0,8 (78,9 mg/dl ą 30) értékre csökkent. A pravasztatincsoportban az LDL-C-szint a kiindulási 3,89 mmol/l ą 0,7 (150 mg/dl ą 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ą 0,7 (110 mg/dl ą 26) értékre csökkent (p < 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos TC-szintet (pravasztatin: -18,4%, p < 0,0001), 20%-kal az átlagos TG-szintet (pravasztatin: -6,8%, p < 0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein-B-szintet (pravasztatin: -22,0%, p < 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-C-szintet (pravasztatin: +5,6%, p = NS). Az atorvasztatincsoportban a C-reaktív proteinszint (CRP) átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatincsoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p < 0,0001).

A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.

A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.

Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert.

Akut coronaria szindróma

A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548) akut coronaria szindrómában (non Q-hullám MI és instabil angina) szenvedő betegben. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin-kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%-os (p =0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. A kombinált elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 fejezetben leírttal.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos coronaria-betegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) vizsgálták. A 40-79 év közötti betegek magas vérnyomás betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük ? 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 állt fenn az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor ? 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúér-betegség előfordulása első fokú rokonnál, TC/HDL > 6, perifériás érbetegség, balkamra-hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden a vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata.

A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin- vagy atenolol-alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

Esemény
Relatív kockázat-csökkenés (%)
Események száma
(atorvasztatin vs. placebo)
Abszolút kockázat-csökkenés1
p-érték
Halálos kimenetelű coronaria-betegség + nem halálos kimenetelű AMI
36%
100 vs. 154
1,1%
0,0005
Összes cardiovascularis esemény és revaszkularizáció
20%
389 vs. 483
1,9%
0,0008
Összes coronaria-esemény
29%
178 vs. 247
1,4%
0,0006
1 a medián 3,3 évig tartó utánkövetés során előforduló események arányának különbsége alapján
AMI = akut myocardialis infarctus

Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, illetve 212 esemény, p = 0,17 és 74, illetve 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerinti alcsoport-elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában - talán az események alacsony aránya miatt - ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38, illetve 30 és 17, illetve 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér-betegség plusz nem végzetes szívinfarktus) az amlodipinnel kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,47 [0,32-0,69], p = 0,00008), de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,83 [0,59-1,17], p = 0,287).

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), azaz "Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes" vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték, 40-75 év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL-C értékük ? 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG értékük ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.

A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n =1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

Esemény
Relatív kockázat csökkenés
(%)
Események száma
(Atorvasztatin
vs. placebo)
Abszolút kockázat csökkenés1
(%)
p-érték
Jelentős cardiovascularis események (halálos és nem halálos kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revaszkularizáció, stroke
37%
83 vs. 127
3,2%
0,0010
MI (halálos és nem halálos AMI, silent MI)
42%
38 vs. 64
1,9%
0,0070
Stroke (halálos és nem halálos)
48%
21 vs. 39
1,3%
0,0163
1 a medián 3,9 évig tartó utánkövetési során előforduló események arányának különbsége alapján
AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica

Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL-C-szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irány figyeltek meg (82 haláleset a placebo-csoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatincsoportban, p = 0,0592).

Rekurráló stroke

A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a "A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel" elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (tranziens ischaemiás attack - TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21-92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL-szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-C-szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/l). Az utánkövetési periódus medián 4,9 év volt.

80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd 0,85; 95%-os CI: 0,72-1,00; p = 0,05 illetve 0,84; 95%-os CI: 0,71-0,99; p= 0,03). Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366).

Egy post-hoc értékelésben 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placebóval összehasonlítva.

* A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; relatív hazárd: 4,06; 95%-os CI: 0,84-19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány: 1,64; 95%-os CI: 0,27-9,82).

* A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris stroke fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd: 4,99; 95%-os CI: 1,71-14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd: 0,76; 95%-os CI: 0,57-1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infactuson átesettek körében.

A korábban haemorhagiás stroke-on átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/08) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesettek körében.

Gyermekek és serdülők

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6-17 éves gyermekgyógyászati betegeknél

Egy 8 hetes, nyílt, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerábilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazoltan heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL-koleszterin-szintje ? 4 mmol/l volt. Összesen 39, 6-17 éves gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1-es stádiumú, 6-12 éves gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ? 2-es stádiumú 10-17 éves gyermek volt.

Az atorvasztatin kezdő adagja az A kohorszban napi 5 mg volt filmtabletta, a B kohorszban napi 10 mg volt, tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére történő emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL-koleszterin-célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta.

A második hétre az LDL-koleszterin-, a triglicerid-, a VLDL-koleszterin- és az Apo-B-szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták-e. A 8. héten az LDL-koleszterin-szint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása a teljes expozíciós tartományban sorrendben megközelítőleg 40%, illetve 30% volt.

Egy második nyílt, egykarú vizsgálatba 271, 6-15 éves heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő fiú és lány beteget vontak be és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb 3 évig. A vizsgálatba való beválasztás feltétele az igazolt heterozygota familiaris hypercholesterinaemia és a ? 4 mmol/liter kiindulási LDL-koleszterin-szint voltak. A vizsgálatba 139, Tanner 1 stádiumban lévő beteget vontak be (általában 6-10 éves kor közöttieket). Az atorvasztatin kezdő adagja (naponta egyszer) 5 mg volt a 10 éven aluli gyermekeknél. A 10 éves kor feleltti gyermekek és serdülők kezdő adagja 10 mg atorvasztatin volt (naponta egyszer). Minden gyermek és serdülő adagját titrálni lehetett magasabb dózisok felé a < 3,35 mmol/liter LDL-koleszterin-célérték eléréséhez. A testtömeg-kilogrammra számított átlagos dózis a 6-9 éves kor közötti gyermekeknél 19,6 mg volt, míg a 10 éves kor feletti gyermekeknél és serdülőknél 23,9 mg.

Az átlagos kiidnulási LDL-koleszterin érték (+/- SD) 6,12 (1,26) mmol/liter volt, ami körülbelül 233 (48) mg/dl. A végső eredményeket lásd a 3. táblázatban.

Az adatok összhangban voltak azzal, hogy a 3 éves tanulmány szerint a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, atorvasztatin-kezelésben részesülő gyermekek és serdülők esetében a növekedés és a fejlődés bármely paraméterére (testmagasság, testtömeg, BMI-index, Tanner-stádium, a vizsgáló értékelése a teljes nemi érésről és a fejlődésről) nézve nincs gyógyszerhatás. A vizsgáló a vizitek alkalmával korcsoportonként vagy nemenként nem értékelt olyan gyógyszerhatásokat, amelyek a testmagassággal, a testtömeggel, a BMI-vel kapcsolatosak.

3. táblázat: Az atorvasztatin lipidcsökkentő hatása heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő serdülő fiúknál és lányoknál (mmol/liter)
Időpont
N
TC (egyszeri adag)
LDL-C (egyszeri adag)
HDL-C (egyszeri adag)
TG (egyszeri adag)
Apo-B (egyszeri adag)#M
Alapérték
271
7,86 (1,30)
6,12 (1,26)
1,314 (0,2663)
0,93 (0,47)
1,42 (0,28)**
30. hónap
206
4,95 (0,77)*
3,25 (0,67)
1,327 (0,2796)
0,79 (0,38)*
0,90 (0,17)*
36. hónap/ végpont
240
5,12 (0,86)
3,45 (0,81)
1,308 (0,2739)
0,78 (0,41)
0,93 (0,20)***
TC = összkoleszterin (total cholesterol); LDL-C = alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (low density cholesterol-C); HDL-C = nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin (high density cholesterol-C); TG = trigliceridek; Apo-B = apolipoprotein-B;
A "36. hónap/végpont" magába foglalja az utolsó vizit adatait azoktól a betegektől, akik az ütemezett 36. hónap előtt vettek részt az utolsó viziten, valamint azoknak is a teljes 36 hónapra vonatkozó adatait, akik teljesítették a 36 hónapos részvételt; "*" = 30. hónapban a résztvevők száma erre a paraméterre 207 fő volt; "**" = Az alapérték résztvevőinek száma erre a paraméterre 270 fő volt; "***" = A 36. hónap/végpont résztvevőinek száma erre a paraméterre 243 fő volt; "#M" = g/l az Apo-B-re vonatkozóan.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10-17 éves gyermekeknél és serdülőknél

Egy nyílt fázist követő kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amit 187, 10-17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiúval és az első havivérzésén átesett 10-17 éves (átlagéletkor 14,1 év) lánnyal végeztek, a résztvevőket 26 hetes atorvasztatin- (n = 140) vagy placebo-kezelésre (n = 47) randomizálták, majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg-ra emeltek, ha az LDL-koleszterin-szint > 3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26 hetes kettős vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, triglicerid- és apolipoprotein-B-szintjét. A 26 hetes kettős vak fázis alatt az atorvasztatincsoportban elért átlagos LDL-koleszterin-érték 3,38 mmol/l (szélső értékek: 1,81-6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebocsoportban 5,91 mmol/l (szélső értékek: 3,93-9,96 mmol/l) volt.

Egy kiegészítő, 10-18 éves hypercholesterinaemiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (n = 25) a kolesztipolhoz ( n= 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL-koleszterin-szintet (p < 0,05).

Egy súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozygota hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, a kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (úgynevezett "compassionate use") vizsgálatba 46 gyermekgyógyászati beteget vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt mennyiségben alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL-koleszterin-szint 36%-kal csökkent.

A gyermekkorban végzett atorvasztatin-kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitás-csökkentő hosszú távú hatásosságát nem állapították meg.

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 0-tól 6 éves kor alatti gyermekeknél a heterozygota hypercholesterinaemia, illetve a 0-tól 18 éves kor alatti gyermekeknél a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, primaer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1-2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95-99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható.

Eloszlás

Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ? 98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez.

Biotranszformáció

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta-oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20-30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.

Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét.

Különleges betegcsoportok

Idősek: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyénekben tapasztaltakkal.

Gyermekek és serdülők: Egy nyílt, 8 hetes, Tanner 1-es stádiumú (n = 15) és Tanner ? 2-es stádiumú (n= 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekgyógyászati beteggel (6-17 éves) végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL-koleszterin-szintje ? 4 mmol/l volt, naponta egyszer egyenként 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával kezeltek. Az atorvasztatin-populáció PK-modelljé