Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Egiramlon 5 mg/5 mg kemény kapszula: jelöletlen, önzáródó, Coni Snap típusú 2-es méretű kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, mályvaszínű (sötét rózsaszínű) kapszulatesttel és átlátszatlan, mályvaszínű (sötét rózsaszínű) kapszulasapkával, fehér vagy csaknem fehér granulaporral töltve. Egiramlon 5 mg/10 mg kemény kapszula: jelöletlen, önzáródó, Coni Snap típusú 0-ás méretű kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, testszínű (világos rózsaszínű) kapszulatesttel és átlátszatlan, padlizsánszínű kapszulasapkával, fehér vagy csaknem fehér granulaporral töltve. Egiramlon 10 mg/5 mg kemény kapszula: jelöletlen, önzáródó, Coni Snap típusú 0-ás méretű kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, testszínű (világos rózsaszínű) kapszulatesttel és átlátszatlan, mályvaszínű (sötét rózsaszínű) kapszulasapkával, fehér vagy csaknem fehér granulaporral töltve. Egiramlon 10 mg/10 mg kemény kapszula: jelöletlen, önzáródó, Coni Snap típusú 0-ás méretű kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, padlizsánszínű kapszulatesttel és átlátszatlan, padlizsánszínű kapszulasapkával, fehér vagy csaknem fehér granulaporral töltve. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egiramlon 5 mg/5 mg kemény kapszula: 5 mg ramiprilt és 5 mg amlodipint (6,95 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz kemény kapszulánként. Egiramlon 5 mg/10 mg kemény kapszula: 5 mg ramiprilt és 10 mg amlodipint (13,9 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz kemény kapszulánként. Egiramlon 10 mg/5 mg kemény kapszula: 10 mg ramiprilt és 5 mg amlodipint (6,95 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz kemény kapszulánként. Egiramlon 10 mg/10 mg kemény kapszula: 10 mg ramiprilt és 10 mg amlodipint (13,9 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok Egiramlon 5 mg/5 mg kemény kapszula: Az 5 mg/5 mg kemény kapszula tokja alluravörös AC-FD&C Red 40 (E129) festékanyagot tartalmaz a következő mennyiségben: 0,0288 mg /kapszulatest; 0,0192 mg/kapszulasapka. Egiramlon 5 mg/10 mg kemény kapszula: Az 5 mg/10 mg kemény kapszula tokja azorubin, karmazsin (E122) festékanyagot tartalmaz a következő mennyiségben: 0,2542 mg/kapszulasapka. Egiramlon 10 mg/5 mg kemény kapszula: A 10 mg/5 mg kemény kapszula tokja alluravörös AC-FD&C Red 40 (E129) festékanyagot tartalmaz a következő mennyiségben: 0,0384 mg/kapszulasapka. Egiramlon 10 mg/10 mg kemény kapszula: A 10 mg/10 mg kemény kapszula tokja azorubin, karmazsin (E122) festékanyagot tartalmaz a következő mennyiségben: 0,3813 mg/kapszulatest; 0,2542 mg/kapszulasapka. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet kroszpovidon hipromellóz mikrokristályos cellulóz glicerin-dibehenát Egiramlon 5 mg/5 mg kemény kapszula: Kapszulahéj Brillant kék FCF-FD&C Blue 1 (E133) Alluravörös AC-FD&C Red 40 (E129) - 0,0366 mg/test; 0,0244 mg/sapka titán-dioxid (E171) zselatin Egiramlon 5 mg/10 mg kemény kapszula: Kapszulahéj Alsó része vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) zselatin Felső része Azorubin, karmazsin (E122) - 0,2542 mg/sapka Indigotin -FD&C Blue2 (E132) titán-dioxid (E171) zselatin Egiramlon 10 mg/5 mg kemény kapszula: Kapszulahéj Alsó része vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) zselatin Felső része Brillant kék FCF-FD&C Blue 1 (E133) Allura vörös AC-FD&C Red 40 (E129) - 0,0384 mg/sapka titán-dioxid (E171) zselatin Egiramlon 10 mg/10 mg kemény kapszula: Kapszulahéj Azorubin, karmazsin (E122) - 0,3813 mg/test, 0,2542 mg/sapka Indigotin -FD&C Blue2 (E132) titán-dioxid (E171) zselatin Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Egiramlon a hypertonia szubsztitúciós kezelésére javasolt azon felnőtt betegek számára, akiknek a vérnyomása egyensúlyban van az egyes hatóanyagok egyidejű, a kombinációban szereplő dózissal megegyező dózisú, ám külön-külön készítményben történő adagolása során. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Egiramlon kezelés olyan betegeknél javasolt, akiknek a vérnyomása a javasolt fix dózisú kombinációval azonos dózisú, az egyes hatóanyagokat külön tartalmazó készítmények adásával tartható egyensúlyban. Adagja naponta 1 kapszula a megadott hatáserősségből. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára. Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, az kizárólag az egyes összetevőkkel külön történhet, majd a megfelelő dózisok beállítását követően lehetséges váltani az új fix kombinációra. Az Egiramlon csak azoknak a betegeknek javasolt, akiknél a dózistitrálás során az optimális fenntartó adagot ramipril és amlodipin esetén is legalább 5 mg-ra állították be. Felnőttek Diuretikus kezelés alatt álló betegeknél óvatosság ajánlott, mivel ezeknél a betegeknél folyadék és/vagy sóhiány következhet be. A vesefunkciót és a szérum káliumszintjét ellenőrizni kell. Különleges betegcsoportok: Májkárosodás Az enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél pontos adagolási javaslat nincs, ezért a dózist körültekintéssel kell kiválasztani és az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amlodipin adagolást a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni és lassan beállítani. Májkárosodásban szenvedő betegek ramipril-kezelését csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad elkezdeni, és a maximális napi adag 2,5 mg ramipril. Az Egiramlon nem alkalmazható ezen betegeknél, mivel több mint 2,5 mg ramiprilt tartalmaz kapszulánként. Vesekárosodás A károsodott veseműködésű betegek számára az optimális kezdő- és fenntartó dózis megtalálása érdekében a betegek adagját egyedileg, a ramipril és az amlodipin összetevők dózisait külön-külön titrálva kell beállítani (ennek részleteit illetően utalunk a monokomponensű készítmények alkalmazási előírásaira). Károsodott veseműködésű betegeknél nem szükséges az amlodipin dózisának módosítása. Az amlodipin nem dializálható. Az amlodipin fokozott óvatossággal adható olyan betegeknek, akik dialízis kezelés alatt állnak (lásd 4.4 pont). Károsodott veseműködésű betegeknél a ramipril napi adagját a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni: - ha a kreatinin-clearance ? 60 ml/perc, nem szükséges a ramipril kezdő adagjának módosítása, a maximális napi adag 10 mg. - ha a kreatinin-clearance ? 60 ml/perc, ill. hemodializált, hypertoniás betegeknél az Egiramlon csak azoknak a betegeknek javasolt, akiknél a ramipril dózisának titrálása során az optimális fenntartó adagot 5 mg-ra állították be. Hemodializált betegeknél a gyógyszert néhány órával a dialízis után kell bevenni. A vesefunkciót és a szérum káliumszintjét monitorozni kell az Egiramlon kezelés ideje alatt. A veseműködés hanyatlása esetén abba kell hagyni az Egiramlon alkalmazását és helyette az összetevőit kell adni megfelelően beállított dózisban. Idősek Idős betegeknek az amlodipinből a javasolt adagok adhatók, mindazonáltal a dózis emelésekor fokozott óvatossággal tanácsos eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont). A ramiprilből alacsonyabb kezdő adagokat és lassabb adagemelést kell alkalmazni, mivel nagyobb a mellékhatások elfordulásának az esélye. Nagyon idős és elesett betegeknél az Egiramlon alkalmazása nem javasolt. Szakubitril/valzartán kombinált készítménnyel kezelt betegek Az Egiramlon-t nem szabad szakubitril/valzartán kombinált készítménnyel egyidejűleg alkalmazni. Az ACE-gátló szakubitril/valzartán kombinált készítménnyel történő egyidejű alkalmazása során fennáll az angiooedema potenciális kockázata, ezért tilos elkezdeni az Egiramlon alkalmazását a szakubitril/valzartán kezelés abbahagyását követő 36 órán belül (lásd 4.4 és 4.5 pont). Gyermekek és serdülők Az Egiramlon nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Az alkalmazás módja Kemény kapszula szájon át történő alkalmazásra. Az Egiramlon-t naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban, étkezés után vagy étkezés előtt javasolt bevenni. Nem szabad összerágni vagy összetörni. Nem ajánlott grépfrútlével történő bevétele. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A ramiprilhez kapcsolódóan: * korábbi angiooedema [örökletes, idiopátiás, illetve korábbi ACE-gátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA) hatására kialakult angiooedema]; * extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont); * jelentős kétoldali arteria renalis-stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egy működő vese esetén; * terhesség 2. vagy 3. trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok); * a ramiprilt nem szabad alkalmazni hypotoniás vagy hemodinamikailag instabil beteg esetén; * az Egiramlon egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). * szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása ellenjavallt, az angiooedema fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az amlodipinhez kapcsolódóan: * súlyos hypotensio; * sokk (beleértve a cardiogen sokkot); * bal kamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. szignifikáns aortastenosis); * akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség. Az Egiramlonhoz kapcsolódóan: * a készítmény hatóanyagaival, a dihidropiridin származékokkal, vagy ACE (angiotenzin-konvertáló enzim)-gátlókkal, ill. a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A ramiprilhez kapcsolódóan: Különleges betegcsoportok Terhesség Az ACE-gátlókkal terhesség alatt nem szabad a kezelést megkezdeni. Hacsak a folyamatos ACE-gátló-kezelés nem nélkülözhetetlen, a terhességet tervező beteget olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átállítani, amelynek terhesség alatti biztonságossági profilja megalapozott. Amennyiben a terhesség megállapításra kerül, az ACE-gátló-kezelést azonnal le kell állítani és megfelelő, alternatív kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pontok). Hypotensio veszélyének kitett betegek - Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE-gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció károsodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együtt adott diuretikum első adagjának alkalmazásakor vagy az adag első emelésekor. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás ellenőrzését is, szükséges a következő esetekben: * súlyos hypertoniában szenvedő betegek, * dekompenzált kongesztív szívelégtelenségben szenvedő betegek, * hemodinamikailag jelentős balkamra beáramlási vagy kiáramlási nehezítettségben (pl. az aorta- vagy mitrális billentyű-stenosis) szenvedő betegek, * működő második vese esetén egyoldali arteria renalis-stenosisban szenvedő betegeknél, * fennálló vagy potenciális folyadék- és sóhiányban szenvedő betegeknél (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve), * májcirrhosisos és/vagy asciteses betegek, * nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotensiót kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén. Általában ajánlatos a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a korrekciós kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumenterhelés kockázatával szemben). - Myocardialis infarctust követő átmeneti vagy tartós szívelégtelenség - Akut vérnyomásesés következtében kialakuló kardiális vagy cerebrális ischaemia veszélyének kitett betegek. A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges. Idősek Lásd 4.2 pont. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotensio, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Sebészeti beavatkozások Javasolt az angiotenzin-konvertáló-enzim-gátló, így a ramipril kezelést is ahol lehetséges, a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani. Veseműködés ellenőrzése A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben a veseműködést ellenőrizni, és az adagot igazítani kell. Különösen óvatos ellenőrzés szükséges vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 pont). A veseműködés károsodásának kockázata különösen szívelégtelenségben vagy veseátültetésen átesett betegeknél áll fenn. Angiooedema Az angiooedema fokozott kockázata miatt az ACE-gátlók (mint pl. ramipril) és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az Egiramlon kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben az Egiramlon kezelés leállításra kerül, a szakubitril/valzartán kezelés nem kezdhető el az Egiramlon utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont). NEP-gátlók (mint pl. a racekadotril) és ACE-gátlók (mint a ramipril) együttes alkalmazása során szintén fokozódhat az angiooedema kialakulásának kockázata (lásd 4.5 pont). Ezért a ramiprillel kezelt betegek esetében a NEP-gátlóval (pl. racekadotril) történő terápia megkezdése előtt a haszon-kockázat arányt gondosan mérlegelni kell. ACE-gátlókkal - beleértve a ramiprilt is - kezelt betegeknél angiooedemát jelentettek (lásd 4.8 pont). Az angiooedema kialakulásának kockázata fokozódhat azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg mTOR (mammalian target of rapamycin)-gátlókkal (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) vagy vildagliptinnel kezelnek. Angiooedema esetén, a ramipril kezelést meg kell szakítani. Azonnal sürgősségi ellátást kell kezdeni. A beteget legalább 12-24 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el. Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE-gátlókkal - beleértve a ramiprilt - kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, vagy anélkül) jelentkezett. Deszenzibilizáló kezelés során kialakuló anafilaxiás reakciók Az anafilaxiás és anafilaktoid reakciók valószínűsége és súlyossága fokozott a rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni deszenzibilizáló kezelés és ACE-gátlás során. Megfontolandó a ramipril kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt. Hyperkalaemia ACE-gátlókkal - beleértve a ramiprilt - kezelt néhány betegnél előfordult hyperkalaemia. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata veseelégtelenségben, időseknél (> 70 éves), kezeletlen diabetes mellitusban szenvedőknél, a káliumsókat, káliummegtakarító diuretikumokat és egyéb, a szérum káliumszintjét emelő hatóanyagokat szedőknél, vagy olyan állapotokban, mint a dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis jelentkezik. Amennyiben szükséges a fenti szerek egyidejű alkalmazása, javasolt a szérumkáliumszint rendszeres ellenőrzése (lásd 4.5 pont). Hyponatraemia Nem megfelelő antidiuretikus hormon elválasztás szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg néhány ramiprillel kezelt betegnél. A szérum nátriumszintjének rendszeres monitorozása javasolt időseknél és olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata. Neutropenia/agramulocytosis Ritkán tapasztalható neutropenia/agranulocytosis valamint thrombocytopenia és anaemia, emellett beszámoltak csontvelő depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám ellenőrzése a lehetséges leukopénia felismerésére. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, károsodott veseműködés esetén, egyidejű kollagén betegségben (pl. lupus erythematosus, scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 pont). Etnikai különbségek Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrszínű betegekben, mint a nem-fekete bőrszínű betegekben. Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem-fekete betegeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrszínű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony reninszinttel jelentkező magas vérnyomás. Köhögés Jelentettek köhögést az ACE-gátlók szedésekor. A köhögés jellemzően nem produktív, hosszan tartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést, a köhögés differenciáldiagnózisakor figyelembe kell venni. Az amlodipinhez kapcsolódóan: Hipertenzív krízisben az amlodipin biztonságossága és hatékonysága nem bizonyított. Szívelégtelenségben szenvedő betegek A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli kardiovaszkuláris események kockázatát valamint a mortalitást. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC-értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és fokozott ellenőrzésre lehet szükség. Idősek Idős betegekben a dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2. és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesebetegeknek a szokásos adagok adhatók. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása a vesekárosodás mértékével nem hozható összefüggésbe. Az amlodipin nem dializálható. Egyéb Az 5 mg/5 mg kapszula és a 10 mg/5 mg kapszula tokja alluravörös AC-FD&C Red 40 (E129) festékanyagot tartalmaz, míg az 5 mg/10 mg kapszula és a 10 mg/10 mg kapszula tokja azorubin, karmazsin (E122) festékanyagot tartalmaz. Ezen festékanyagok allergiás reakciókat okozhatnak. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Egiramlon kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Javasolt asz elővigyázatosság, elsősorban a kezelés elején. 4.9 Túladagolás A ramiprilhez kapcsolódóan: Az ACE-gátlókkal történő túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhatnak a túlzott mértékű perifériás vazodilatáció (jellemzően hypotensióval, shock-kal) bradycardia, elektrolitzavarok, és veseelégtelenség. A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a haemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa1-adrenerg-agonisták, vagy angiotenzin II (angiotenzin-amid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből. Az amlodipinhez kapcsolódóan: Emberben a szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. Tünetek A rendelkezésre álló adatok azt sugallják, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhatnak. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotensiót, beleértve a végzetes kimenetelű shock-ot, jelentettek. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés Túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotensio jelentkezésekor aktív kardiovaszkuláris támogatás, a szívműködés és légzésfunkció monitorozása, az alsó végtagok magasra helyezése, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges. Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére iv. kalcium-glükonát adása hasznos lehet. Bizonyos esetekben hasznos lehet a gyomormosás. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén szignifikánsan csökkentette az amlodipin felszívódását. Nem dializálható, mivel nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A ramiprilhez kapcsolódóan: A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotensiót, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Ellenjavallt kombinációk Extrakorporális kezelések, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein apheresis, a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása. A szakubitril/valzartán ACE-gátlókkal (pl. ramiprillel) történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a neprilizin (NEP) és az ACE egyidejű gátlása növelheti az angiooedema kockázatát. Az Egiramlon-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A szakubitril/valzartán kezelés nem kezdhető el az Egiramlon-kezelés utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.2 és 4.3 pont). Fokozott óvatossággal alkalmazandó Káliumsók, heparin, káliummegtakarító diuretikumok, és egyéb, a szérum káliumszintjét emelő hatóanyagok (beleértendő az angiotenzin II-receptor-antagonisták, takrolimusz, ciklosporin): előfordulhat hyperkalaemia, ezért a szérum káliumszintjének szoros ellenőrzése szükséges. Trimetoprim és a fix dózisú kombináció szulfametoxazollal (ko-trimoxazol): A hyperkalaemia fokozott előfordulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátlókat és trimetoprimet és fix dózisú kombinációban szulfametoxazolt (ko-trimoxazole) alkalmaztak. Vérnyomáscsökkentők (pl. diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, amelyek csökkentik a vérnyomást (pl. nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hypotensio kockázatának fokozódását figyelembe kell venni (lásd 4.2 pont diuretikumok). Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb hatóanyagok (pl. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin, norepinefrin) amelyek csökkenthetik a ramipril vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése. Allopurinol, immunszupresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot változtathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont). Lítiumsók: Az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítium toxicitását. A lítiumszintet ellenőrizni kell. Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hipoglikémiás reakciók. Ajánlott a vércukorszint ellenőrzése. Nem-szteroid gyulladáscsökkentők és az acetilszalicilsav: figyelembe kell venni a ramipril vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenését. Ezen felül az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők együttadása növeli a vesefunkció károsodásának kockázatát és a káliumszint fokozódását okozhatják. mTOR-gátlók vagy vildagliptin: Az angiooedema fokozott kockázata lehetséges azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, mint például mTOR-gátlókkal (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz), vagy vildagliptinnel kezelnek. Óvatosan kell eljárni a kezelés megkezdésekor (lásd 4.4 pont). Neprilizin (NEP)-gátlók: angiooedema kialakulásának fokozott kockázatát jelentették ACE-gátlók (mint a ramipril) és NEP-gátlók (mint pl. a racekadotril) együttes alkalmazása során (lásd 4.4 pont). Az amlodipinhez kapcsolódóan: Egyéb gyógyszerek hatása az amlodipinre - CYP3A4-inhibitorok: Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteázinhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin expozíciót, ami a hypotensio megnövekedett kockázatához vezet. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség. A klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotensio fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel. - CYP3A4-induktorok: Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén. Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve. Dantrolén (infúzió): Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hypertermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hypertermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell. Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásához. Klinikai interakciós vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját. Takrolimusz Fennáll a kockázata a megnövekedett takrolimuszszintnek a vérben, ha együtt adják amlodipinnel. A takrolimusz toxicitásának elkerüléséhez a takrolimusszal kezelt betegeknél az amlodipin adagolása a vérben a takrolimuszszint monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózisbeállítását igényli. mTOR (mammalian target of rapamycin)-gátlók Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját. Ciklosporin Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. Szimvasztatin 10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin expozícióját, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi adagját 20 mg-ra kell csökkenteni. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Ramipril A ramipril biztonságossági profiljába a tartós, száraz köhögés és a hypotensio okozta tünetek tartoznak. A súlyos mellékhatások közé az angiooedema, hyperkalaemia, vese- vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/agranulocytosis tartoznak. Amlodipin A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitáció, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, oedema és fáradékonyság voltak. A hatóanyagok külön-külön történő alkalmazása során megfigyelt mellékhatásokat az alábbi gyakorisági kategóriákba sorolva adjuk meg: Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka < 1/10 000 Nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján a gyakoriság nem állapítható meg). MedDRA - szervrendszer-adatbázis Gyakoriság Ramipril Amlodipin Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori eosinophilia Ritka csökkent fehérvérsejtszám (neutropenia vagy agranulocytosis), csökkent vörövértestszám, hemoglobin-koncentráció csökkenése, csökkent thrombocytaszám Nagyon ritka leukopenia, thrombocytopenia Nem ismert csontvelő-elégtelenség, pancytopenia, haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka allergiás reakciók Nem ismert anafilaxiás és anafilaktoid reakciók, emelkedett antinukleáris antitest titer Endokrin betegségek és tünetek Nem ismert nem megfelelő antidiuretikus hormon kiválasztási szindróma (SIADH) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori szérum káliumszintjének emelkedése Nem gyakori anorexia, csökkent étvágy Nagyon ritka hyperglykaemia Nem ismert szérum nátriumszintjének csökkenése Pszichiátriai kórképek Nem gyakori nyomott hangulat, szorongás, idegesség, nyugtalanság, alvászavar ideértve az aluszékonyságot is hangulati változások (beleértve a szorongást), insomnia, depresszió Ritka zavart állapot zavartság Nem ismert figyelemzavar Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás, szédülés fejfájás, szédülés, aluszékonyság (különösen a kezelés kezdetén) Nem gyakori vertigo, paraesthesia, aguesia, dysguesia tremor, dysgeusia, ájulás, hypaesthesia, paraesthesia Ritka tremor, egyensúlyi zavar Nagyon ritka hypertonia, perifériás neuropátia Nem ismert agyi ischemia ideértve ischaemiás stroke és tranziens ischaemiás attack, pszichomotoros képességek romlása, égő érzés, fonák szagérzékelés extrapiramidális zavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori látászavar (beleértve a kettőslátást) Nem gyakori látászavar beleértve a homályos látást Ritka conjuctivitis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori fülzúgás Ritka hallászavar, fülzúgás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori palpitatio Nem gyakori myocardialis ischemia beleértve az angina pectoris-t vagy myocardialis infarctust, tachycardia, arrhythmia, palpitatio, perifériás oedema szívritmuszavar (ideértve: bradycardiát, kamrai tachycardiát és pitvarfibrillációt) Nagyon ritka szívinfarktus Érbetegségek és tünetek Gyakori hypotensio, ortosztatikus vérnyomáscsökkenés, syncope arc kipirulása melegség érzéssel Nem gyakori arc kipirulása melegség érzéssel hypotensio Ritka vascularis stenosis, hypoperfusio, vasculitis Nagyon ritka vasculitis Nem ismert Raynaud-jelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori száraz ingerköhögés, bronchitis, sinusitis, nehézlégzés dyspnoe Nem gyakori bronchospasmus beleértve az asthma súlyosbodását, orrdugulás köhögés, rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori gyomor-bél traktus gyulladása, emésztési zavarok, hasi diszkomfort, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás émelygés, hasi fájdalom, dyspepsia, megváltozott székelési habitus (beleértve hasmenést és székrekedést) Nem gyakori pancreatitis (ACE-gátlóval összefüggésben fatális kimenetelű esetekről, nagyon kivételes esetben számoltak be), hasnyálmirigy enzimek emelkedése, vékonybél angiooedema, a has felső részét érintő fájdalom beleértve a gastritist, székrekedés, szájszárazság hányás, szájszárazság Ritka glossitis Nagyon ritka pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia Nem ismert stomatitis aphthosa Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori májenzimek és /vagy a konjugált bilirubin értékek emelkedése Ritka epepangásos sárgaság, hepatocelluláris károsodás Nagyon ritka sárgaság*, hepatitis*, májenzimszint-emelkedés* Nem ismert akut májelégtelenség, pangásos vagy cytolytikus hepatitis (fatális kimenetel nagyon kivételesen) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori kiütés, különösképpen maculo-papulosus Nem gyakori angiooedema, nagyon kivételesen az angiooedema következtében kialakuló légúti obstrukció fatális kimenetelű, pruritus, hyperhydrosis alopecia, purpura, bőr elszíneződés, hyperhydrosis, pruritus, bőrkiütés, exanthema, csalánkiütés Ritka exfoliativ dermatitis, urticaria, onycholysis Nagyon ritka fényérzékenységi reakciók angiooedema, erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Quincke-oedema, fényérzékenység Nem ismert toxikus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, pemphigus, súlyosbodó psoriasis, psoriasiform dermatitis, pemphigoid vagy lichenoid exanthema vagy enanthema, alopecia toxikus epidermalis necrolysis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori izomgörcs, izomfájdalom bokaduzzanat, izomgörcsök Nem gyakori arthralgia arthralgia, myalgia, hátfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori vesekárosodás, ideértve az akut veseelégtelenséget, vizeletmennyiség növekedése, előzetesen fennálló proteinuria romlása, szérum ureaszintjének emelkedése, és a vér kreatininszintjének emelkedése vizeletürítési zavar, nycturia, gyakori vizeletürítési inger A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori átmeneti erectilis dysfunctio, csökkent libidó impotencia, gynecomastia Nem ismert gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori oedema Gyakori mellkasi fájdalom, fáradékonyság fáradtság, asthenia Nem gyakori láz mellkasi fájdalom, fájdalom, rossz közérzet Ritka asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori súlygyarapodás vagy -csökkenés *az esetek többségében cholestasissal Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC-kód: C09BB07 A ramipril hatásmechanizmusa A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz I enzimet (szinonimái: angiotenzin-konvertáló enzim; kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint az értágító hatású bradikinin lebomlását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz. Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron kibocsátást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrszínű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem-fekete bőrszínűeké. A ramipril farmakodinámiás hatásai A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma átáramlásában és a glomeruláris filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívritmus kompenzatorikus emelkedése nélkül. A legtöbb betegben a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 1-2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 3-6 óra múlva alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril-kezelés esetén 3-4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszan tartó, 2 éves kezelés alatt is. A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott vérnyomáskiugrást. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok: Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotensio kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotensio és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban. Gyermekek és serdülők Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet 244, 6-16 év közötti magas vérnyomásos (73%-ban primer magas vérnyomásos) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, a betegek alacsony, közepes, vagy nagy adagban kaptak ramiprilt oly módon, hogy a ramiprilát plazmakoncentrációja a testtömegük alapján az 1,25 mg, 5 mg és 20 mg felnőtt dózistartománynak feleljen meg. 4 hét elmúltával a ramipril a szisztolés vérnyomás csökkentésében hatástalannak bizonyult a végponton, ugyanakkor a legmagasabb adagban alkalmazva csökkentette a diasztolés vérnyomást. Magas vérnyomással diagnosztizált gyermekekben a ramipril közepes, illetve nagy adagokban egyaránt jelentősen csökkentette a szisztolés és a diasztolés vérnyomást. Ezt a hatást nem tapasztalták egy 4 hetes, dózisemeléses, randomizált, kettős vak, megvonásos vizsgálatban, amelyben 218, 6-16 év közötti (75%-ban primer magas vérnyomásos) gyermek és serdülő vett részt. A ramipril testtömegen alapuló, mindhárom tesztelt dózisszintje esetében (alacsony dózis: 0,625 mg - 2,5 mg, közepes dózis: 2,5 mg - 10 mg; magas dózis: 5 mg - 20 mg) a diasztolés és a szisztolés vérnyomás egyaránt mutatott mérsékelt, de statisztikailag jelentéktelen visszatérést az alapvonalhoz. A vizsgált gyermekeknél és serdülőknél a ramiprilnek nem volt lineáris dózisválasza. Az amlodipin hatásmechanizmusa Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalciumion beáramlást gátló (úgynevezett lassú kalciumcsatorna-blokkoló) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki. Az amlodipin anginaellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti: 1. Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ez által, csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét. 2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a koronária-arteriolákat mind az egészséges mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a koronáriák spazmusa esetében (Prinzmetal- vagy variáns angina). Hypertoniás betegekben a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotensio kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző. Angina pectorisban az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta szükségletet. Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthmában, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható. Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél Haemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a bal kamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve nem rontotta. Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxin, diuretikumot és angiotenzin-konvertáz enzim (ACE)-gátlót szedő betegeken végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez. Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebokontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekben ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása az összmortalitásra, illetve a kardiovaszkuláris mortalitásra. Ugyanebben a betegpopulációban az amlodipinnel összefüggésben a pulmonalis ödémáról szóló jelentések száma növekedett. "Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) Az Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű randomizált, dupla vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepes fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiás protokollokat: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) és/vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel. Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (koronária-betegségre hajlamosító) kockázati állapota vagy rizikófaktora volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), II-es típusú diabetes mellitus (36,1%), HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy kardiális UH-gal diagnosztizált bal kamrai hypertrophia (20,9%) ill. dohányzás (21,9%). Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű koronária-betegség vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin alapú, ill. a klórtalidon alapú kezelés között: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett kardiovaszkuláris végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon csoporthoz hasonlítva [10,2% szemben 7,7%, RR 1,38, 95% CI (1,25-1,52) p<0,001]. Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin, ill. a klórtalidon alapú kezelés között. RR 0,96 95%-os CI (0,89-1,02) p=0,20. Gyermekek és serdülők (6 éves és annál idősebb) Egy, 268 túlnyomórészt szekunder hypertoniában szenvedő, 6-17 éves gyermek és serdülő részvételével végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg-os és 5,0 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy minkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésében gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Ramipril: Felszívódás A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%. A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2-4 óra alatt alakul ki. Az egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki. Eloszlás A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73%, amely a ramiprilát esetén kb. 56%. Biotranszformáció A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá, és diketo-piperazin-észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril és ramiprilát-glukoronidokká metabolizálódik. Elimináció A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik. A ramiprilát plazmakoncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kapcsolódása, és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat alacsony koncentrációk mellett. A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát koncentráció hatékony felezési ideje 13-17 óra között volt 5-10 mg-os adagok esetén és az alacsonyabb 1,25-2,5 mg-os adagok esetén ennél hosszabb volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilát kötő képességéből következik. Vesekárosodás (lásd 4.2 pont) A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása károsodott veseműködésű betegekben csökkent és a ramiprilát veseclearance arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, amely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegekben. Májkárosodás (lásd 4.2 pont) Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltetett a ramipril átalakulása ramipriláttá a májészterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramiprilszintek ilyen betegeknél megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegekben nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól. Szoptatás 10 mg ramipril egyszeri orális adagját követően az anyatejben nem lehetett kimutatni a hatóanyagot. A többszöri adagolás hatása nem ismert. Gyermekek és serdülők A ramipril farmakokinetikai profilját 30, 2-16 év közötti, magas vérnyomásos, ? 10 kg súlyú gyermeknél és serdülőnél vizsgálták. A ramipril 0,05-0,2 mg/ttkg adagolást követően gyorsan és nagy mértékben ramipriláttá metabolizálódott. A ramiprilát plazma csúcskoncentrációját 2-3 óra alatt érte el. A ramiprilát-clearance nagymértékben összefügg a testsúllyal (p < 0,01), és a dózissal (p < 0,001). A clearance és a megoszlási térfogat a gyermekek korával arányosan növekedett mindegyik dóziscsoportban. Gyermekeknél a 0,05 mg/ttkg adag azt az expozíciós szintet érte el, amely megfelel az 5 mg ramiprillel kezelt felnőttekének. A 0,2 mg/ttkg adag gyermekekben magasabb expozíciós szintet ért el, mint a felnőtteknél a javasolt maximális napi 10 mg adag. Amlodipin: Felszívódás, eloszlás, plazmafehérje kötődés Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6 - 12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása 64-80%. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel. Biotranszformáció/elimináció A terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki. Májkárosodás Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearance, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez. Idősek A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegeknél az amlodipin-clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt. Gyermekek és serdülők Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74 hypertoniában szenvedő, 1 évestől 17 éves gyermek és serdülő részvételével (34 beteg 6-12 éves és 28 beteg 13-17 éves), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti adagban kaptak amlodipint. 6-tól 12 éves gyermekeknél a jellemző orális clearance (CL/F) fiúkban 22,5 l/óra és lányokban 16,4 l/óra, 13-17 év közötti serdülőkben ez az érték a fiúkban 27,4 l/óra és a lányokban 21,3 l/óra. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. 6 év alatti gyermekekben korlátozott számú adat áll rendelkezésre. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A ramiprilhez kapcsolódóan: Rágcsálókban és a kutyákban szájon át alkalmazott ramipril nem fejt ki akut toxikus hatást. Krónikus toxicitási vizsgálatokat ramiprillal patkányokban, kutyákban és majmokban végeztek. Mindhárom fajnál a plazma elektrolitértékek eltolódására és vérkép-elváltozásra utaló jeleket találtak. A ramipril farmakodinámiás hatásának kifejezéseként kutyában és majomban a juxtaglomerularis apparátus jelentős megnagyobbodását figyelték meg 250 mg/ttkg/nap adagoktól. Patkányok, kutyák és majmok káros hatás nélkül tolerálták a 2,0; 2,5 és 8 mg/ttkg/nap napi adagokat. Nagyon fiatal patkányokban a ramipril egyszeri adagolása után visszafordíthatatlan vesekárosodást figyeltek meg. A patkányokban, nyulakban és majmokban elvégzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki bármiféle teratogén hatást. A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányokban. A vemhes és szoptató nőstény patkányoknak, a ramiprilt napi 50 mg/ttkg, ill. magasabb adagokban alkalmazva irreverzibilis vesekárosodást (a vesemedence tágulatát) okozott az utódokban. A számos, többféle módszerrel elvégzett mutagenitási vizsgálatok szerint a ramipril nem hordoz mutagén vagy genotoxikus jellemzőket. Az amlodipinhez kapcsolódóan: Reprodukciós toxicitás: Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva. Fertilitás károsodása: Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus-stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertoli-sejtek számának csökkenését tapasztalták. Karcinogenitás, mutagenitás Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5; 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem. Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. *50 kg-os testtömeget véve alapul. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Csomagolás: 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 90 db vagy 100 db kemény kapszula OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Egiramlon 5 mg/5 mg kemény kapszula OGYI-T-22016/04 30× OGYI-T-22016/05 60× OGYI-T-22016/06 90× OGYI-T-22016/16 100× (10×10) Egiramlon 5 mg/10 mg kemény kapszula OGYI-T-22016/07 30× OGYI-T-22016/08 60× OGYI-T-22016/09 90× OGYI-T-22016/17 100× (10×10) Egiramlon 10 mg/5 mg kemény kapszula OGYI-T-22016/10 30× OGYI-T-22016/11 60× OGYI-T-22016/12 90× OGYI-T-22016/18 100× (10×10) Egiramlon 10 mg/10 mg kemény kapszula OGYI-T-22016/13 30× OGYI-T-22016/14 60× OGYI-T-22016/15 90× OGYI-T-22016/19 100× (10×10) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. február 15. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2017. február 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. június 23. 20 OGYÉI/40179/2022 OGYÉI/40181/2022 OGYÉI/40183/2022 OGYÉI/40188/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A ramiprilhez kapcsolódóan ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotensio, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák újszülöttjeit fokozottan meg kell figyelni hypotensio kialakulása szempontjából. (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az amlodipinhez kapcsolódóan Terhes nőkben az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára. Szoptatás A ramiprilhez kapcsolódóan Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő adat a szoptatás alatt alkalmazott ramiprillel kapcsolatosan (lásd 5.2 pont), a ramipril-kezelés nem javasolt; előnyösebbek olyan alternatív kezelési lehetőségek, amelyeknek a szoptatás időszakára vonatkozó biztonságossági profilja jobban megalapozott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén. Az amlodipinhez kapcsolódóan Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról vagy az amlodipinnel történő kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntést a szoptatásnak a csecsemőre gyakorolt előnyének és az amlodipin kezelés anyára gyakorolt előnyének figyelembevételével kell meghozni. Termékenység Az amlodipinhez kapcsolódóan Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletekben a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánt hatást tapasztaltak. (lásd 5.3 pont). |