Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 13,5 vagy 12,7 mm átmérőjű és 6,3-6,9 mm vagy 7,7-8,2 mm magas filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz (ami megfelel 662,9 mg metformin bázisnak) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: povidon K 30 magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz Javallat4.1 Terápiás javallatok A 2-es típusú diabetes mellitus kezelése, különös tekintettel a túlsúlyos betegekre, amikor a diéta, illetve a testmozgás önmagában nem biztosítja a vércukorszint megfelelő szabályozását. * Felnőtteknél a Merckformin alkalmazható monoterápia formájában, illetve más orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kombinálva. * 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél a Merckformin monoterápiában vagy inzulinnal kombinálva adható. A diabéteszes szövődmények csökkenését mutatták ki felnőtt, túlsúlyos, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél, akik a diéta sikertelenségét követően elsővonalbeli kezelésként metformin-terápiában részesültek (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Monoterápiaként vagy egyéb orális antidiabetikumokkal kombinálva Szokásos kezdő dózisa naponta 2-3-szor 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid étkezés közben vagy után. 10-15 nap után a dózist a vércukorszint mérések alapján kell módosítani. A dózis lassú emelése javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát. A metformin-hidroklorid javasolt maximális dózisa naponta 3 g, 3 adagra elosztva. Ha egy másik orális antidiabetikumról történő átállítást tervezünk, akkor a másik gyógyszert el kell hagyni, és el kell kezdeni a metformin szedését a fent leírt dózisban. Inzulinnal együtt történő alkalmazás A metformin és az inzulin alkalmazható kombinációban, a jobb vércukorszint-kontroll elérése céljából. A metformin-hidroklorid szokásos kezdő dózisa naponta 2-3-szor 500 mg vagy 850 mg, míg az inzulin dózisát a vércukorszint mérések alapján nem módosítják. Idősek Idős betegek esetén a vesekárosodás lehetősége miatt a metformin adagolását a vesefunkció alapján kell meghatározni. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. GFR ml/perc Maximális napi összdózis (2-3 részre elosztva) További megfontolások 60-89 3000 mg A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése. 45-59 2000 mg A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. 30-44 1000 mg < 30 - A metformin ellenjavallt. Gyermekek és serdülők Monoterápiaként vagy inzulinnal kombinálva * A Merckformin 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknek, illetve serdülőknek adható. * A szokásos kezdő dózis 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid naponta egyszer, étkezés közben vagy után. 10-15 nap után a dózist a vércukorszint mérések alapján kell módosítani. A dózis lassú emelése javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát. A javasolt maximális dózis naponta 2 g metformin-hidroklorid, 2-3 részre elosztva. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis). * Diabéteszes prekóma. * Súlyos vesekárosodás ( GFR < 30 ml/perc). * Akut állapotok, melyek a veseműködést megváltoztathatják, úgymint: dehidráció, súlyos infekció, sokk. * Olyan betegségek, melyek szöveti hypoxiát eredményezhetnek (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség rosszabbodása), mint például dekompenzált szívelégtelenség, légzési elégtelenség, közelmúltban lezajlott miokardiális infarktus, sokk. * Májelégtelenség, akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban akut vesekárosodás esetén, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. Akut vesekárosodás esetén a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy a gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Veseműködés A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Szívműködés Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hypoxia és az elégtelen veseműködés fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin rendszeres szív- és vesefunkció ellenőrzés mellett adható. Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Gyermekek és serdülők A 2-es típusú diabetes mellitus diagnózisát a metformin-kezelés megkezdése előtt igazolni kell. A metformin az egy évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok alapján a növekedésre és a pubertásra nem gyakorolt hatást, de erre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hosszú távú vizsgálati adatok. Ebből következően a metforminnal kezelt gyermekeknél - különösen prepubertáskort megelőzően - a gyógyszer ilyen jellegű hatásának nyomonkövetése indokolt. 10 és 12 év közötti gyermekek A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó kontrollos klinikai vizsgálatokba mindössze 15 főt vontak be, akik 10 és 12 év közöttiek voltak. Habár a metformin hatásossága és biztonságossága ezen gyermekek esetében nem különbözött az idősebb gyermekekéhez, serdülőkéhez képest, a készítmény 10 és 12 év közötti gyermekeknek történő felírásakor különös óvatosság ajánlott. Egyéb óvintézkedések Minden betegnek folytatnia kell a nap során szabályosan elosztott szénhidráttartalmú diétáját. A túlsúlyos betegeknek energiaszegény diétát kell tartaniuk. A diabétesz monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi teszteket rendszeresen el kell végezni. A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin-hiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia) ellenőrizni kell a B12-vitamin szérumszintjét. A B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeres B12-vitamin-ellenőrzésre lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően. A metformin önmagában nem okoz hypoglykaemiát; ugyanakkor óvatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (például szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metformin monoterápia formájában alkalmazva nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteget figyelmeztetni kell azonban a hypoglykaemia veszélyére, ha a metformint más antidiabetikummal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban kapja. 4.9 Túladagolás Hypoglykaemia nem volt észlelhető a metformin-hidroklorid 85 g-os dózisáig, habár ilyen esetben laktátacidózis megjelent. A metformin jelentős túladagolása, vagy az együtt járó rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot, és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin leghatékonyabb eltávolítási módja a hemodialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Elővigyázatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. Intrinszik hyperglykaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek (például glükokortikoidok [szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett] és szimpatomimetikumok) Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés elvégzésére lehet szükség, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell ezen gyógyszerrel folytatott terápia alatt és annak abbahagyása esetén. Organikus kationtranszporterek (OCT) A metformin az OCT1 és OCT2 transzporternek is szubsztrátja. Együttadása metforminnal: - Az OCT1 inhibitorok (mint például a verapamil) csökkenthetik a metformin hatékonyságát. - Az OCT1 induktorok (mint például a rifampicin) fokozhatják a metformin tápcsatornából történő felszívódását és hatékonyságát. - Az OCT2 inhibitorok (mint például a cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin vesén keresztül történő kiválasztását és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. - Az OCT1 és OCT2 inhibitorok (mint például a krizotinib és olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját. Ezért óvatossággal kell eljárni, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózismódosítása, mivel az OCT inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatékonyságát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kezelés kezdetekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság, amelyek később a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. Ennek elkerülésére ajánlatos a metformin napi dózisát 2-3 részre elosztani, és lassan emelni a dózisokat. A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin-terápia mellett. Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori ?1/10; gyakori ?1/100 - <1/10; nem gyakori ?1/1000 - <1/100; ritka ?1/10 000 - <1/1000; nagyon ritka <1/10 000. nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági kategórián belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori * csökkent B12-vitamin-szint vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont). Nagyon ritka * laktátacidózis (lásd 4.4 pont) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori * megváltozott ízérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori * gyomor-bélrendszeri zavarok, mint a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság. Ezek a mellékhatások a leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán oldódnak. A megelőzésükhöz a metformint napi 2-3 részre elosztott adagokban, étkezés közben vagy után javasolt bevenni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gasztrointesztinális tolerálhatóságot. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka * májfunkciós eltérések, valamint hepatitisz izolált esetei, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka * bőrreakciók, mint eritéma, pruritusz, urtikária Gyermekek és serdülők A szakirodalmi és a forgalomba hozatalt követő adatok, valamint a kontrollos klinikai vizsgálatok alapján, amelyek a 10-16 év közötti, 1 évig kezelt gyermekekre korlátozódtak, a mellékhatások természetükben és súlyosságukban hasonlóak voltak a felnőtteknél leírtakéhoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszintet csökkentő gyógyszerek. Biguanidok ATC kód: A10BA02 Hatásmechanizmus A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid mind a bazális, mind a posztprandiális hyperglykaemiára hat. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért önmagában nem okoz hypoglykaemiát. A metformin csökkenti a bazális hyperinsulinaemiát, és inzulinnal kombinálva csökkenti az inzulinszükségletet. A metformin több módon fejtheti ki antihyperglykaemiás hatását: * A metformin csökkenti a máj glükóztermelését. * A metformin elősegíti a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást, részben az inzulinhatás fokozása révén. * A metformin megváltoztatja a glükóz metabolizmusát a bélben: megnő a keringésből történő felvétel, és csökken a táplálékból történő felszívódás. A bélnek tulajdonítható további mechanizmusok közé tartozik a glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) felszabadulásának növekedése és az epesav-visszaszívódás csökkenése. A metformin megváltoztatja a bél mikrobiomját. A metformin javíthatja a lipidprofilt hiperlipidémiás egyénekben. Klinikai vizsgálatokban a metformin adását testtömeg-stabilizálódás vagy kismértékű testtömegvesztés kísérte. A metformin egy adenozin-monofoszfát-protein-kináz (AMPK) aktivátor, és fokozza a membrán glükóz transzporterek (GLUT) valamennyi típusának transzportkapacitását. Klinikai hatásosság Egy prospektív, randomizált vizsgálatban (UKPDS) megállapították a 2-es típusú diabéteszben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukorkontrolljának hosszú távú kedvező hatását. Olyan túlsúlyos betegeknél, akiket a diéta eredménytelenségét követően metforminnal kezeltek, az eredmények elemzése a következőket mutatta: * Bármilyen, diabétesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p=0,0034. * Szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: a metformin-csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p=0,017. * Szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: a metformin-csoportban 13,5 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011). A szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p=0,021). * Szignifikáns csökkenés volt látható a miokardiális infarktus abszolút rizikójában: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01). Szulfonilureához másodvonalbeli terápiaként kombinációként adott metformin esetén nem volt kimutatható előnyös hatás. Az 1-es típusú diabéteszben a metformin és az inzulin kombinációját alkalmazták egyes esetekben, de a kombináció klinikai előnyei hivatalosan nem igazolódtak. Gyermekek és serdülők Korlátozott létszámú, 10-16 év közötti gyermekeknél végzett kontrollos klinikai vizsgálatok, egy éves kezelés után a felnőttekéhez hasonló szénhidrát-anyagcsereválaszt mutattak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metformin-hidroklorid tabletta orális alkalmazását követően a maximum plazmakoncentrációt (Cmax) 2,5 órán belül éri el (tmax). Egészséges egyéneknél az abszolút biohasznosulás 500 mg-os vagy 850 mg-os metformin-hidroklorid tablettánál megközelítőleg 50-60%. Egyszeri orális dózis bevételét követően a nem abszorbeálódott rész a székletben 20-30% volt. Orális alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A javasolt metformin dózisoknál és adagolási rend mellett a steady state plazmakoncentrációk 24-48 órán belül érhetők el, és ezek rendszerint kevesebbek 1 µg/ml-nél. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a maximális metformin plazmaszintek (Cmax) nem haladták meg az 5 µg/ml-t, még maximális dózisnál sem. A táplálék enyhén elnyújtja a metformin felszívódását, és csökkenti annak mennyiségét. A 850 mg-os tabletta bevételét követően 40%-kal alacsonyabb plazmakoncentrációt, 25%-os AUC- (görbe alatti terület) csökkenést, és a csúcs plazmakoncentráció 35 perces meghosszabbodását lehetett észlelni. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az eritrocitákba. A vérben észlelt csúcskoncentráció kisebb, mint a plazmacsúcs és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvértestek leginkább másodlagos megoszlási teret jelentenek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63 és 276 l közé esik. Metabolizmus A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél metabolit nem volt kimutatható. Elimináció A metformin vese-clearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri orális dózist követően, a látszólagos terminális eliminációs felezési idő mintegy 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a metformin vese-clearance-e a kreatininével arányosan csökken, így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a plazma metforminszintjének emelkedéséhez vezet. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A rendelkezésre álló adatok közepesen súlyos vesekárosodásra vonatkozóan ritkák, és nem adnak megbízható becslést a metformin szisztémás expozíciójára ezen betegcsoport esetében, összehasonlítva a normál veseműködéssel. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell megtenni (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Egyszeri dózisú vizsgálat: egyszeri dózisú 500 mg metformin-hidroklorid adását követően gyermekeknél hasonló farmakokinetikai profil észlelhető, mint egészséges felnőtteknél. Többszöri dózisokkal végzett vizsgálat: Az adatok egy vizsgálatra korlátozódnak. 7 napon át, naponta kétszer 500 mg-os dózisok alkalmazása beteg gyermekeknél 33%, illetve 40%-kal kisebb plazmakoncentrációt (Cmax) és szisztémás felszívódást (AUC0-t) eredményezett, a 14 napig, napi kétszer 500 mg-os dózist szedő diabéteszes felnőtteknél észlelt értékekhez viszonyítva. Tekintettel arra, hogy a dózisokat egyedileg, a vércukorszint alakulásához kell igazítani, a fentiek klinikai jelentősége korlátozott. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 (x100) db, 8 db, 9 db, 10 db, 14 db, 20 db, 21 db, 30 db, 40 db, 50 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 100 db, 120 db, 300 db, 600 db vagy 1000 db filmtabletta PVC//alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 30 db, 60 db, 200 db, 300 db vagy 600 db filmtabletta gyermekbiztos (polipropilén) kupakkal lezárt HDPE tartályban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármely fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck Kft. 1117 Budapest, Október huszonharmadika utca 6-10. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-5157/01 (30 × buborékcsomagolásban) OGYI-T-5157/02 (60 × buborékcsomagolásban) OGYI-T-5157/03 (20×5 buborékcsomagolásban) OGYI-T-5157/17 (25×4 buborékcsomagolásban) OGYI-T-5157/18 (15×4 buborékcsomagolásban) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. július 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. február 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. február 14. 2 OGYÉI/18998/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A nem kontrollált hyperglykaemia a fogamzás időszakában (perikoncepciós fázis) és a terhesség alatt, a veleszületett rendellenességeknek, a terhesség elvesztésének, a terhességi magas vérnyomásnak, a preeklampsziának, és a perinatális mortalitásnak a fokozott kockázatával jár. Fontos, hogy a vércukorszintet szorosan a normál értékhez közelre állítsuk be a terhesség alatt, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anya és gyermeke számára. A metformin átjut a placentán, akár az anyai szintekkel azonos koncentrációkat elérve. Egy regiszter alapú kohorszvizsgálat és terhes nőkről (több mint 1000 kitett kimenetel) közzétett nagy mennyiségű adat (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) nem jelezte veleszületett rendellenességek, sem magzati/újszülött toxicitás előfordulásának megnövekedett kockázatát perikoncepciós fázisban és/vagy a terhesség alatt történő metformin-expozíciót követően. Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a méhen belül metformin-expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásról. Úgy tűnik, hogy a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést 4 éves korig a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak. Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában. Szoptatás A metformin kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem figyeltek meg mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülöttek, illetve csecsemők esetében. Mindazonáltal, mivel csak korlátozott adat áll rendelkezésre, az anyatejjel való táplálás nem javasolt metforminnal való kezelés ideje alatt. Meg kell fontolni a szoptatás befejezését, számításba véve a szoptatás előnyeit és a gyermeknél előforduló mellékhatás lehetséges kockázatát. Termékenység Hím és nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolja metformin adása még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem, amely megközelítőleg háromszorosa a javasolt, testfelülethez viszonyított maximális humán dózisnak. | 
