Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Gyomorsavval kapcsolatos betegségek kezelésére szolgáló szerek; Protonpumpa-gátlók,
ATC kód: A02B C05

Az ezomeprazol, az omeprazol S-izomerje specifikus, célzott hatásmechanizmussal csökkenti a gyomorsósav-szekréciót. Az ezomeprazol a parietális sejtekben lévő protonpumpa specifikus inhibitora. Az omeprazol R- és S-izomerjeinek farmakodinámiás aktivitása hasonló.

Hatásmechanizmus
Az ezomeprazol gyenge bázis, mely a parietalis sejt intracellularis canaliculusának savas környezetében koncentrálódik és aktiválódik, ahol a H+K+-ATP-áz enzimet, azaz a protonpumpa működését gátolja. Mivel a sósavképződés utolsó lépcsőjét gátolja, ezért mind a bazális, mind az inger hatására képződött sósavtermelést egyaránt hatásosan csökkenti.

Farmakodinámiás hatások
Az ezomeprazol 20 mg illetve 40mg-os adagjának orális bevétele után a hatás egy órán belül jelentkezik. 20 mg ezomeprazol 5 napon át, napi egyszeri ismételt adására a pentagastrin-stimulált csúcs-savtermelés az ötödik napon, 6-7 órával a bevétel után mérve 90%-kal csökken.

5 napos, 20 mg, illetve 40 mg ezomeprazollal végzett per os kezelés után a tünetekkel bíró GERD-es betegeknél 24 órás időszakban, az intragastricus pH érték átlagban 13, illetve 17 órán át pH 4 fölött volt. Ezomeprazol adagolás esetén azon betegek aránya, akiknél az intragastricus pH értéket sikerült 4 fölött tartani, legalább 8, 12, illetve 16 órán át, 20 mg-os adag esetén 76%, 54% és 24% volt. A 40 mg-os ezomeprazol adag esetén a megfelelő adatok 97%, 92% és 56% voltak.

A plazmakoncentrációt illetően az AUC-t, mint kiegészítő paramétert használva, a sósav-szekréció gátlása, illetve az expozíció közötti összefüggés kimutatható volt.

A reflux oesophagitis gyógyulása 40 mg ezomeprazol adásakor a betegek kb. 78%-ában 4 hét után, 93%-ában 8 hét után következik be.

Egy héten keresztül 2-szer 20 mg/nap ezomeprazollal és megfelelő antibiotikummal végzett kezelés a betegek kb. 90%-ában a H. pylori sikeres eradikációját eredményezi.

Egy hetes eradikációs kezelést követően, szövődménymentes nyombélfekélyben nincs szükség szekréció-gátló monoterápiára a hatásos fekélygyógyuláshoz és a tünetek megszűnéséhez.

Egy randomizált, kettősvak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat endoszkópiával igazolt peptikus fekélyből eredő, Forrest Ia, Ib, IIa vagy IIb osztályozású vérzéstől szenvedő résztvevőit (sorrendben: 9%, 43%, 38% és 10%) random besorolás alapján ezomeprazol oldatos infúzióval (n=375) vagy placebóval (n=389) kezelték. Az endoszkópos vérzéscsillapítás után a betegek vagy 30 perc alatt 80 mg, majd 72 órán keresztül 8 mg/óra ezomeprazolt vagy pedig placebót kaptak intravénás infúzióban. A kezdeti, 72 órás időszak letelte után az összes beteg nyílt vizsgálati feltételek között 40 mg/nap ezomeprazolt szedett szájon át, 27 napon keresztül, a savelválasztás gátlása céljából. A vérzés 3 napon belüli ismétlődése az ezomeprazollal kezelt csoportban a betegek 5,9%-ában, míg a placebo csoportban 10,3%-ában fordult elő. A kezelés után 30 nappal a vérzés ismétlődésének gyakorisága 7,7%, ill. 13,6% volt az ezomeprazollal, ill. a placebóval kezelt csoportban.

A szekréciót gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a savszekréció csökkenésére adott válaszként a szérum gasztrin szint emelkedik. A gyomor csökkent aciditása miatt a CgA is emelkedik. A megnövekedett CgA-szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait.
A rendelkezésre álló, publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a proton pumpa gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI kezelést követően esetleg hamisan emelkedett CgA-szint visszatérjen a referencia tartományba.

Hosszan tartó ezomeprazol-kezelés során az ECL sejtszám növekedését figyelték meg gyermekeknél és felnőtteknél egyaránt, amelynek oka lehet a szérumban megnövekedett gasztrin mennyiség. Az eredményeknek megítélés szerint nincs klinikai jelentőségük.
Tartós kezelés során a gyomorsav szekréciógátlásának következményeként gyakrabban fordultak elő glandularis cysták a gyomorban, amelyek jóindulatú és reverzibilis elváltozások.

A bármely okból bekövetkező gyomorsavcsökkenés, beleértve a protonpumpa-gátlók alkalmazását is, azt eredményezi, hogy a gastrointestinalis traktusban normál körülmények között is jelenlévő baktériumok száma megnövekszik a gyomorban. A protonpumpa-gátlókkal történő kezelés kismértékben növelheti bizonyos gastrointestinalis fertőzések, mint pl. a Salmonella és a Campylobacter fertőzés kialakulásának kockázatát, és a kórházi ellátásban részesülő betegeknél esetleg a Clostridium difficile fertőzés kockázatát is.

Klinikai hatásosság
Két, aktív komparátorként ranitidint alkalmazó vizsgálatban az ezomeprazol jobb hatású volt a (többek között COX-2 szelektív) NSAID-okat szedő betegek gyomorfekélyének gyógyításában.

Két, komparátorként placebót alkalmazó vizsgálatban az ezomeprazol bizonyult jobb hatásúnak a NSAID-okat - szelektív COX-2 gátlókat is beleértve - szedő (60 évesnél idősebb és/vagy korábbi fekély) betegekben kialakuló gyomor- és nyombélfekélyek megelőzésében.

Gyermekek és serdülők
Egy hosszú távú PPI kezelésben részesülő, gyermekkorú GERD-es betegekkel (<1-17 éves) végzett vizsgálatban a gyermekek 61%-ánál alakult ki kismértékű ECL-sejt hyperplasia, nem ismert klinikai szignifikanciával és atrophiás gastritis vagy karcinoid tumorok kialakulása nélkül.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az ezomeprazol savas környezetben instabil, szájon át bélben oldódó pelletek formájában kerül alkalmazásra. In vivo az R-izomerré való alakulása elhanyagolható. Az ezomeprazol felszívódása gyors, bevételét követően a plazma csúcs-koncentráció mintegy 1-2 óra múlva kialakul. Abszolút biohasznosíthatósága 40 mg egyszeri adag után 64%, ismételt, napi egyszeri alkalmazása után 89%. 20 mg ezomeprazol esetén ezek az értékek 50% és 68%.

Az étkezés szignifikánsan nem befolyásolja az ezomeprazolnak a gyomor sósav termelésére kifejtett hatását, habár késlelteti és csökkenti is az ezomeprazol abszorpcióját.

Eloszlás
A látszólagos megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban, egészséges egyénekben körülbelül 0,22 l/kg. Az ezomeprazol 97%-ban fehérjéhez kötött.

Biotranszformáció
Az ezomeprazolt teljesen metabolizálja a citokróm P450 rendszer (CYP). Metabolizmusa nagyobb részben a polimorf CYP2C19 enzimtől függ, ami az ezomeprazol hidroxi- és dezmetil metabolitjainak képződéséért felelős. A fennmaradó rész egy másik specifikus izoenzim, a CYP3A4 függvénye, mely a plazmában található legfőbb metabolit, az ezomeprazol-szulfát létrejöttéért felelős.

Elimináció
Az alábbi paraméterek elsősorban a működőképes CYP2C19 enzimmel rendelkező, ún. "extenzív metabolizálókban" uralkodó farmakokinetikai viszonyokat tükrözik.

A teljes plazma clearance egyetlen adag után mintegy 17 l/óra és mintegy 9 l/óra ismételt alkalmazás után. A plazma-eliminációs félidő mintegy 1,3 óra ismételt napi egyszeri alkalmazás után. Az ezomeprazol teljesen kiürül a plazmából az adagok között, és napi egyszeri alkalmazás mellett nem mutat hajlamot akkumulációra.

Az ezomeprazol főbb metabolitjainak nincs hatása a gyomorsósav elválasztásra.
Az ezomeprazol egyszeri orális adagjának majdnem 80%-a metabolitként választódik ki a vizeletben, a maradék pedig a székletben. Az eredeti gyógyszer kevesebb, mint 1%-a található meg a vizeletben.

Linearitás/nem-linearitás
Az ezomeprazol farmakokinetikáját napi kétszer 40 mg dózisig vizsgálták. A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület az ezomeprazol ismételt alkalmazásával megnövekedik. Ez a növekedés dózisfüggő és ismételt adagolás után a dózisarányosnál nagyobb emelkedést eredményez az AUC-ben. Ez az idő- és dózisfüggőség a first pass metabolizmus és a szisztémás clearance csökkenésének tulajdonítható, melyet valószínűleg az ezomeprazol és/vagy annak szulfon metabolitja okozhat a CYP2C19 enzim gátlásával.

Különleges betegcsoportok

Gyenge metabolizálók
A populáció mintegy 2,9ą1,5%-ában hiányzik a funkcionáló CYP2C19 enzim, ők a gyenge metabolizálók. Ezekben az egyénekben az ezomeprazol metabolizmusát valószínűleg elsősorban a CYP3A4 katalizálja. Napi egyszeri 40 mg ezomeprazol ismételt adása után az átlagos plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület körülbelül 100%-kal volt magasabb a gyenge metabolizálókban, mint a funkcionáló CYP2C19 enzimmel rendelkező egyénekben (erőteljes metabolizálók). Az átlagos plazma csúcs-koncentrációk mintegy 60%-kal megnövekedtek. Ezek az eredmények nincsenek következménnyel az ezomeprazol adagolására.

Nemek
40 mg ezomeprazol egyszeri adagolását követően nőkben a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület középértéke 30%-kal magasabb, mint férfiakban. A nemek közötti különbség nem volt észlelhető napi egyszeri ismételt adagolás után. Ezek az eredmények nincsenek következménnyel az ezomeprazol adagolására.

Májkárosodás
Az ezomeprazol metabolizmusa a májműködés enyhe-közepesen súlyos zavarában károsodhat. A metabolikus ráta csökken súlyos májműködési zavarban szenvedőkben - ennek eredményeként az ezomeprazol plazmakoncentráció-idő görbéje alatti terület a kétszeresére nő. Ezért súlyos működési zavar esetén nem szabad túllépni a 20 mg-os maximális adagot.

Az ezomeprazol, illetve metabolitjai napi egyszeri alkalmazás mellett nem mutatnak akkumulációra való hajlamot.

Vesekárosodás
Csökkent veseműködésű betegeken nem végeztek vizsgálatokat. Tekintve, hogy az ezomeprazol-metabolitok kiválasztását a vese végzi, ugyanakkor a natív vegyület eliminációjáért nem felelős, károsodott veseműködésű betegekben várhatóan nem változik az ezomeprazol metabolizmusa.

Idősek
Az ezomeprazol metabolizmusa szignifikánsan nem változik idős betegekben (71-80 évesekben).

Gyermekek és serdülők
12-18 éves serdülők
Az ezomeprazol 20 mg-os illetve 40 mg-os ismételt adagjának bevételét követően, az ezomeprazol plazmakoncentráció-idő görbe alatti területét (AUC) és a maximális plazma koncentráció eléréséhez szükséges időt (tmax), 12-18 éves korosztályban és felnőttekben mérve hasonló értékeket kaptak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A klinikai vizsgálatok során mellékhatásokat nem tapasztaltak, de állatoknál a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél és klinikai alkalmazás során esetleges relevanciával a következőket figyelték meg:
A racém vegyület patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatai gastricus ECL-sejt hyperplasiát és karcinoidok megjelenését mutatták. Ezek a patkányokban észlelt gastricus hatások a savelválasztás csökkenése következtében létrejött, hosszantartó, kifejezett hypergastrinaemia következményei, és patkányokban a hosszú ideig tartó, savszekréciót gátló készítménnyel való kezelés után figyelhetők meg.