Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGenzyme Europe B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy ampulla 25,0 mg humán timocita ellenes nyúl immunglobulint tartalmaz. 5 ml injekcióhoz való vízzel végzett feloldást követően az oldat milliliterenként 5 mg nyúl ATG-t tartalmaz (koncentrátum). Ismert hatású segédanyagok: 10 ml-es ampullánként 0,171 mmol nátriumot tartalmaz, ami 4 mg nátriumnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Glicin Nátrium-klorid Mannit. Javallat4.1 Terápiás javallatok * Szervátültetés során alkalmazott immunszupresszió: a graftkilökődés megelőzése és kezelése * Hematopoetikus őssejt-transzplantációt követően az akut és krónikus graft versus host betegség megelőzése * Szteroid rezisztens akut graft versus host betegség kezelése * Aplasztikus anaemia kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagolás a javallattól, az alkalmazási sémától, valamint az egyéb immunszupresszáns szerekkel való esetleges kombinációtól függ. Az alábbiakban ajánlott dózisok referenciaként használhatók. A kezelés fokozatos dóziscsökkentés nélkül megszakítható. Szervátültetés során alkalmazott immunszupresszió * Az akut graftkilökődés megelőzése: 1-1,5 mg/ttkg/nap 2-9 napon keresztül vese-, hasnyálmirigy- vagy májtranszplantációt követően, illetve 2-5 napon keresztül szívtranszplantációt követően, ami szívtranszplantáció esetén 2-7,5 mg/ttkg kumulatív dózisnak, más szervek esetén pedig 2-13,5 mg/ttkg kumulatív dózisnak felel meg. * Akut graftkilökődés kezelése: 1,5 mg/ttkg/nap 3-14 napon keresztül, ami 4,5-21 mg/ttkg kumulatív dózisnak felel meg. Hematopoetikus őssejt-transzplantációt követően az akut és krónikus graft versus host betegség megelőzése Rokontól származó nem HLA azonos, vagy nem rokontól származó HLA azonos graftok (csontvelő, vagy perifériás vérből származó hematopoetikus őssejtek) transzplantációja esetén felnőttekben a Thymoglobulint ajánlott megelőző kezelés formájában alkalmazni 2,5 mg/ttkg/napos dózisban a -4. naptól a -2. vagy -1. napig, ami 7,5-10 mg/ttkg kumulatív dózisnak felel meg. Szteroid rezisztens akut graft versus host betegség kezelése Az adagolást egyénileg kell meghatározni. A szokásos dózis 2-5 mg/ttkg/nap 5 napon keresztül. Aplasztikus anémia 2,5-3,75 mg/ttkg/nap 5 egymást követő napon keresztül, ami 12,5-18,75 mg/ttkg kumulatív dózisnak felel meg. A készítmény aplasztikus anaemia kezelésében történő alkalmazását kontrollált klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Dózismódosítások Beszámoltak trombocitopéniáról és/vagy leukopéniáról (beleértve a limfopéniát és a neutropéniát), amelyek a dózis módosítását követően reverzibilisek. Ha a trombocitopénia és/vagy leukopénia nem része az alapbetegségnek, vagy nem társul ahhoz a betegséghez, amely kezelésére a Thymoglobulint alkalmazzák, a következő dóziscsökkentések ajánlottak: * Ha a trombocitaszám 50000-75000 sejt/mm3, vagy a fehérvérsejtszám 2000-3000 sejt/mm3 meg kell fontolni a dózis csökkentését. * Ha állandó és súlyos mértékű trombocitopénia (< 50000 sejt/mm3) lép fel, vagy ha leukopénia (< 2000 sejt/mm3) alakul ki meg kell fontolni a Thymoglobulin kezelés leállítását. Gyermekek A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs javaslat az adagolásra vonatkozóan. A rendelkezésre álló információk arra utalnak, hogy gyermekbetegeknél nem szükséges a felnőttekétől eltérő adagolást alkalmazni. Az alkalmazás módja A humán timocita ellenes nyúl immunglobulint általában több immunszupresszív szert kombinációban tartalmazó kezelési séma részeként alkalmazzák. A humán timocita ellenes nyúl immunglobulin infúziója előtt adja be az intravénás kortikoszteroidok és antihisztaminok szükséges adagját. Az elkészített oldat áttetsző vagy enyhén opaleszkáló. Az infúziót lassan adja be egy nagy vénába. Az infúzió sebességét úgy állítsa be, hogy az infúzió teljes időtartama legalább 4 óra legyen. Az oldat elkészítését és hígítását lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - Aktív akut vagy krónikus fertőzések, amelyek bármely további immunszupresszió ellenjavallatát képeznék - Nyúlfehérjékkel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetések Immunológiai reakciók A Thymoglobulin alkalmazása során ritkán beszámoltak súlyos immunológiai reakciókról, amelyek magukban foglalják az anafilaxiát, vagy a súlyos citokin felszabadulási szindrómát (CRS). Nagyon ritkán beszámoltak halálos anafilaxiáról (lásd a 4.8 pontban). Ha anafilaxiás reakció lép fel, az infúziót azonnal le kell állítani és meg kell kezdeni a megfelelő sürgősségi ellátást. A Thymoglobulin további alkalmazására olyan betegnél, akinek kórelőzményében a Thymoglobulinnal szembeni anafilaxiás reakció szerepel, kizárólag komoly megfontolás után kerülhet sor. A súlyos, akut infúzióval kapcsolatos reakciók (IAR) megfelelnek az aktivált monociták és limfociták által termelt citokineknek tulajdonított citokin felszabadulási szindrómának. Ezek a jelentett reakciók ritkán súlyos kardiorespiratorikus eseményekhez és/vagy halálhoz társultak (lásd az "Óvintézkedések" és a 4.8 pontban). Fertőzés A Thymoglobulint rutinszerűen egyéb immunszupresszív szerekkel kombinációban alkalmazzák. A Thymoglobulin immunszupresszív szerekkel többszörös kombinációban való alkalmazását követően beszámoltak fertőzésekről (bakteriális, gombás, virális és protozoális), fertőzés reaktivációról (különösen cytomegalovírus [CMV]), és szepszisről is. Ezek a fertőzések ritkán halálos kimenetelűek voltak. Májbetegségek A Thymoglobulin különös óvatossággal alkalmazható májbetegeknél, mivel a már eleve fennálló alvadási rendellenesség súlyosbodhat. Javasolt a trombocitaszám és a véralvadási paraméterek gondos monitorozása. Óvintézkedések Általános óvintézkedések A Thymoglobulin megfelelő adagolása eltér egyéb timocita ellenes immunglobulin (ATG) készítmények adagolásától, mivel az összetétel és a koncentráció az alkalmazott ATG forrásától függően változik. Ezért az orvosnak körültekintően kell eljárnia annak biztosítása érdekében, hogy a rendelt dózis megfelel az alkalmazásra kerülő ATG készítménynek. A Thymoglobulint szoros orvosi felügyelet mellett és kórházi körülmények között kell alkalmazni. Gondos monitorozás szükséges az infúzió ideje alatt és az infúzió befejezése után egy bizonyos ideig, a beteg állapotának stabilizálódásáig. Az ajánlott dózis és infúziós idő pontos betartása mérsékelheti az infúzióval kapcsolatos reakciók előfordulását és súlyosságát. Az infúzió sebességének csökkentése továbbá minimalizálhat sok efféle mellékhatást. A lázcsillapítókkal és kortikoszteroidokkal, és/vagy antihisztaminokkal végzett premedikáció mérsékelheti ezen mellékhatások előfordulását és súlyosságát. A citokin felszabadulási szindrómának megfelelő szövődmények az infúzió nagyobb sebességéhez társulhattak. A súlyos citokin felszabadulási szindróma ritkán halálos kimenetelű lehet. Hematológiai hatások Beszámoltak trombocitopéniáról és/vagy leukopéniáról (beleértve a limfopéniát és a neutropéniát), amelyek a dózis módosítását követően reverzibilisek. Ha a trombocitopénia és/vagy leukopénia nem része az alapbetegségnek, vagy nem társul ahhoz a betegséghez, amely kezelésére a Thymoglobulint alkalmazzák, a dózis csökkentése ajánlott (lásd a 4.2 pontban). A Thymoglobulin kezelés időtartama alatt és azt követően ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot és a trombocitaszámot. Fertőzés A Thymoglobulin immunszupresszív szerekkel többszörös kombinációban való alkalmazását követően beszámoltak fertőzésekről, fertőzés reaktivációról, és szepszisről is. Ajánlott a betegek szoros ellenőrzése, és megfelelő fertőzés ellenes profilaxis alkalmazása. Fertőző kórokozók átvitelének kockázata A Thymoglobulin gyártása során humán vér komponenseit (formaldehiddel kezelt vörös vérsejtek), valamint timusz sejteket használnak fel. A humán komponensből készített gyógyszerkészítmény használatából eredő fertőzések megelőzésére alkalmazott szabványeljárások magukban foglalják a donorok kiválasztását, az egyedi donáció átvizsgálását a fertőzöttségre utaló specifikus markerek szerint, valamint a vírusok inaktiválására/eltávolítására szolgáló hatékony gyártási fázisok kialakítását. Ennek ellenére a humán eredetű összetevőből készült gyógyszerkészítmény alkalmazása során a fertőző kórókozók átvitelének lehetőségét nem lehet teljesen kizárni; ez vonatkozik az ismeretlen vagy újonnan felbukkanó vírusokra és egyéb kórokozókra is. A Thymoglobulin esetében hatékony eljárásokat alkalmaznak a burokkal rendelkező vírusok, mint pl. a HIV, HBV és HCV, és a burok nélküli vírusok, mint pl. a HAV és a parvovírus B19 kizárása ellen. A Thymoglobulin betegeknek történő beadásakor minden egyes alkalommal feltétlenül ajánlott a gyógyszerkészítmény nevét és gyártási számát feljegyezni, így a továbbiakban is követhető, hogy a beteget a gyógyszerkészítmény melyik gyártási tételével kezelték. Daganatok Az immunszupresszív szerek, beleértve a Thymoglobulint, alkalmazása növelheti a daganatok előfordulási gyakoriságát, beleértve a limfómát vagy a limfoproliferatív betegséget (melyet közvetetten vírus okozhat) Ezek az esetek néha halálos kimenetelűek voltak. (lásd a 4.8 pontban). A Thymoglobulin infúzióra vonatkozó különleges megfontolások Mint minden infúzió esetén, előfordulhatnak reakciók az infúzió beadásának helyén, ezek magukban foglalhatják a fájdalmat, a duzzanatot és a bőrpírt. A Thymoglobulin beadásának ajánlott módja a nagy áramlású vénába adott intravénás infúzió; azonban az infúzió perifériás vénába is beadható. Ha a Thymoglobulint perifériás vénába adják be, heparin és hidrokortizon 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció alapú infúziós oldatban való egyidejű alkalmazása minimálisra csökkentheti a felszínes thrombophlebitis és a mélyvénás trombózis kockázatát. A Thymoglobulin, a heparin és a hidrokortizon glükóz infúzióban történő kombinációjáról kimutatták, hogy kicsapódást okoz, ezért ez nem ajánlott (lásd a 6.2 pontban). Immunizálások A Thymoglobulin terápiát követően élő attenuált vakcinákkal végzett immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták, ezért az élő attenuált vakcinákkal végzett immunizálás nem ajánlott olyan betegeknél, akik a közelmúltban Thymoglobulint kaptak (lásd a 4.5 pontban). A Thymoglobulin nátriumot tartalmaz Ez a gyógyszer 4 mg nátriumot tartalmaz ampullánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,2% ának felnőtteknél. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Tekintettel a Thymoglobulin infúzió időtartama alatt esetlegesen előforduló nemkívánatos eseményekre, különösen a citokin felszabadulási szindrómára, ajánlott, hogy a betegek a Thymoglobulin terápia során ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás A véletlen túladagolás leukopéniát (beleértve a limfopéniát és a neutropéniát), és trombocitopéniát okozhat. Ezek a hatások a dózis módosítását, vagy a kezelés leállítását követően reverzibilisek (lásd a 4.2 pontban). Antagonista nem áll rendelkezésre. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az immunszupresszív hatás fokozódhat, ha a gyógyszert egyéb immunszupresszáns szerekkel együtt alkalmazzák. A Thymoglobulin terápiát követően élő attenuált vakcinákkal végzett immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták, ezért az élő attenuált vakcinákkal végzett immunizálás nem ajánlott olyan betegeknél, akik a közelmúltban Thymoglobulint kaptak A humán timocita ellenes nyúl immunglobulin olyan antitestek termelését indukálhatja, amelyek reagálnak egyéb nyúl eredetű immunglobulinokkal. A Thymoglobulinról nem mutatták ki, hogy zavarná azokat a rutin klinikai laboratóriumi vizsgálatokat, amelyekben immunglobulinokat használnak. Azonban a Thymoglobulin zavarhatja a nyúl antitest alapú immunvizsgálatokat, valamint a keresztpróba jellegű, vagy a panel reaktív antitest citotoxicitási vizsgálatokat. 6.2 Inkompatibilitások Egyszeri kompatibilitási vizsgálat alapján a Thymoglobulin, a heparin és a hidrokortizon glükóz infúzióban történő kombinációjáról kimutatták, hogy kicsapódást okoz, ezért ez nem ajánlott. Más kompatibilitási vizsgálatok hiányában ezt a készítményt tilos egyéb gyógyszerekkel, különösen lipidekkel, keverni ugyanazon infúzióban. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatok során észlelt, valamint a forgalomba hozatal után tapasztalt és jelentett mellékhatásokat az alábbiakban részletezzük. A mellékhatások előfordulási gyakorisága az alábbiak szerint vannak meghatározva: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Egy francia multicentrikus, forgalomba hozatal utáni mellékhatás-figyelő vizsgálatban (French Multi-centre Post-marketing Surveillance Study) azonosított nemkívánatos események szintén fel vannak tüntetve az alábbi táblázatban. A francia multicentrikus, forgalomba hozatal utáni mellékhatás-figyelő 00PTF0 vizsgálatban 1997. június és 1998. március között 18 francia transzplantációs központ vett részt. E prospektív, egykarú, megfigyelő jellegű csoport vizsgálatban összesen 240 beteg vett részt. Minden beteg Thymoglobulint kapott a vesetranszplantációt követő akut kilökődés profilaxisára. A Thymoglobulinnal összefüggőnek tartott, a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: limfopénia, neutropénia, trombocitopénia, anaemia Gyakori: lázzal járó neutropénia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasmenés, nyelészavar, hányinger, hányás Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: láz Gyakori: hidegrázás Nem gyakori: az infúzióval kapcsolatos reakciók (infúziós reakciók (IAR-ek))* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: a transzaminázok szintjének emelkedése* Nem gyakori: hepatocelluláris károsodás, hepatotoxicitás, májelégtelenség* Nem ismert: hyperbilirubinaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: szérumbetegség*, citokin-felszabadulási szindróma (CRS)*, anafilaxiás reakció Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: fertőzés (többek között korábbi fertőzés reaktivációja) Gyakori: szepszis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: izomfájdalom Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori: rosszindulatú betegségek, limfómák (amelyek kiváltásában vírus szerepe felmerül), rosszindulatú daganatok (szolid tumorok) Nem gyakori: limfoproliferatív rendellenességek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: nehézlégzés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: viszketés, kiütés Érbetegségek és tünetek Gyakori: alacsony vérnyomás *=lásd alább Bizonyos mellékhatások ismertetése A Thymoglobulin alkalmazását követően előfordulhatnak infúzióval kapcsolatos reakciók, ezek már egyszeri Thymoglobulin kezelés során az első vagy második infúzió alkalmával is felléphetnek. Az infúzióval kapcsolatos reakciók klinikai megjelenési formái magukban foglalnak néhányat a következő tünetek közül: láz, hidegrázás/borzongás, nehézlégzés, hányinger/hányás, hasmenés, alacsony vagy magas vérnyomás, rossz közérzet, kiütés, csalánkiütés és/vagy fejfájás. A Thymoglobulin alkalmazásakor előforduló, infúzióval kapcsolatos reakciók általában enyhék és átmenetiek, továbbá az infúzió sebességének csökkentésével és/vagy gyógyszerekkel kezelhetők. Beszámoltak súlyos és nagyon ritka esetekben halálos kimenetelű anafilaxiás reakciókról (lásd a 4.4 pontban). A halálos kimenetel olyan betegeknél fordult elő, akik az anafilaxia alatt nem kaptak adrenalint. Beszámoltak citokin felszabadulási szindrómának megfelelő infúzióval kapcsolatos reakciókról (lásd a 4.4 pontban). Ritkán beszámoltak súlyos, és potenciálisan életveszélyes citokin felszabadulási szindrómáról. A súlyos citokin felszabadulási szindrómáról szóló forgalomba hozatal utáni jelentések kardiorespiratorikus diszfunkcióhoz társultak (beleértve az alacsony vérnyomást, az akut respiratorikus distressz szindrómát [ARDS], a tüdőödémát, a miokardiális infarktust, a tachycardiát, és/vagy a halált). A forgalomba hozatal utáni mellékhatás-figyelés során olyan reakciókat jelentettek, mint a láz, a kiütés, csalánkiütés, az izületi fájdalom, és/vagy izomfájdalom, amelyek szérumbetegség esetleges fennállására utalnak. A szérumbetegség általában a Thymoglobulin kezelés megkezdését követően 5-15 nappal alakul ki. A tünetek általában kezelés nélkül elmúlnak, vagy kortikoszteroid kezelés hatására gyorsan megszűnnek. Beszámoltak továbbá helyi nemkívánatos hatásokról is, úgymint fájdalom az infúzió beadásának helyén és perifériás thrombophlebitis. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Szintén beszámoltak Thymoglobulin kezelés során múló, visszafordítható transzamináz-emelkedésről, bármilyen klinikai jel vagy tünet nélkül. Májelégtelenséggel járó eseteket jelentettek zavaró tényezőként hematológiai betegségben szenvedő és/vagy őssejt-transzplantáción átesett betegek körében, az allergiás hepatitisz és a hepatitisz reaktivációja következtében. Az immunszupresszió által okozott nemkívánatos események A Thymoglobulin immunszupresszív szerekkel többszörös kombinációban való alkalmazását követően beszámoltak fertőzésekről, fertőzés reaktivációról, lázas neutrópéniás állapotról, és szepszisről is. Ritka esetben ezek a fertőzések halálos kimenetelűek voltak (lásd a 4.4 pontban). Ritkán beszámoltak daganatokról, beleértve, de nem korlátozva a limfoproliferatív betegséget (LPD) és más limfómákat (melyet közvetetten vírus okozhat), valamint a szolid tumorokat is Ezek az esetek néha halálos kimenetelűek voltak. (lásd a 4.4 pontban). Ezek a nemkívánatos események minden esetben több immunszupresszív szer kombinációban történő alkalmazásához társultak. Gyermekek Gyermekekre vonatkozóan jelenleg korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok. A rendelkezésre álló információk arra utalnak, hogy a Thymoglobulin biztonságossági profilja gyermekek esetében alapvetően nem különbözik a felnőtteknél tapasztalttól. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szelektív immunszupresszív szerek, ATC kód: L04AA04. A humán timocita ellenes nyúl immunglobulin szelektív immunszupresszív szer (a T-limfocitákra hat). A humán timocita ellenes nyúl immunglobulin által kiváltott immunszupresszió elsődleges mechanizmusa valószínűleg a limfocita depléció. A Thymoglobulin felismeri a graft kilökődés során lezajló T-sejt aktivációs kaszkádban szerepet játszó molekulák többségét, úgymint a CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR és HLA I osztályú molekulákat. A T-sejtek komplement függő lízissel, valamint a monocita és fagocita rendszer által közvetített Fc-függő opszonizációs mechanizmussal eliminálódnak a keringésből. A T-sejtek számának csökkenése mellett más hatásai is vannak a limfocita funkcióra, ezek az immunszupresszív hatáshoz társulnak. In vitro, megközelítőleg 0,1 mg/ml-es koncentrációban a Thymoglobulin aktiválja a T-sejteket és IL-2, IFN-? szintézisen, valamint CD25 expresszión keresztül fokozza a proliferációjukat (a CD4+ és CD8+ alcsoportokét egyenlő mértékben). Ez a mitogén hatás elsődlegesen a CD2 útvonalon keresztül érvényesül. Magasabb koncentrációban a humán timocita ellenes nyúl immunglobulin az IFN-? és CD25 szintézis poszttranszkripcionális gátlásával, de az IL-2 szekréció csökkentése nélkül gátolja a limfociták más mitogénekre adott proliferációs válaszát. In vitro, a Thymoglobulin nem aktiválja a B-sejteket. A B-sejtes limfóma kialakulásának Thymoglobulinnal kezelt betegeknél megfigyelt kockázatának kis mértékét a következő mechanizmusok magyarázhatják: - a B-sejtek aktivációjának hiánya, ennek eredményeként a plazmasejt differenciáció hiánya; - a B-sejtekre és bizonyos limfoblasztoid sejtvonalakra kifejtett antiproliferatív hatás. A szervtranszplantációval összefüggésben alkalmazott immunszupresszió során a humán timocita ellenes nyúl immunglobulinnal kezelt betegeknél jelentős mértékű limfopénia alakul ki (a kiindulási értékhez viszonyítva több mint 50%-os csökkenésként meghatározva), akár a kezelés megkezdése után már 1 nappal. A limfopénia a kezelés ideje alatt és azt követően is fennáll. Átlagosan a betegek 40%-a éri el 3 hónap alatt a kiindulási limfocita szám 50%-át. A limfocita alcsoportok meghatározása (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 és CD25) megerősítette a Thymoglobulin széles T-sejt specificitását. A kezelés első 2 hete során minden alcsoport abszolút sejtszáma, kivéve a B-limfocitákat és a monocitákat, jelentős depléciót mutatott (85%-nál nagyobb mértékű a CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 és CD57 alcsoportokban). A kezelés kezdetén a monociták kevésbé kifejezett depléciót mutatnak. A B-limfociták csaknem érintetlenek. Az alcsoportok többsége a második hónap vége előtt visszatért a kiindulási érték több mint 50%-ára. A CD4-sejt depléció nagyon hosszú hatású és a 6. hónapban is fennáll, ami a CD4/CD8 arány megfordulásában is megnyilvánul. Gyermekek A Thymoglobulin gyermekeknél történő alkalmazásáról több jelentést tettek közzé. Ezek a jelentések széleskörű klinikai tapasztalatokról számolnak be a Thymoglobulin gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozóan, és arra utalnak, hogy a Thymoglobulin biztonságossági és hatásossági profilja gyermekeknél alapvetően nem különbözik a felnőtteknél tapasztalttól. Ugyanakkor a gyermekekre vonatkozó adagolást illetően nem alakult ki egyértelmű egységes álláspont. Ahogy a felnőtt betegek esetében, az adagolás a gyermekeknél is a terápiás javaslattól, az alkalmazási sémától, valamint az egyéb immunszupresszív szerekkel való esetleges kombinációtól függ. A kezelőorvosnak mindezt figyelembe kell vennie, mielőtt meghatározza a gyermek számára megfelelő adagot. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok 1,25 mg/ttkg Thymoglobulin első beadása után (vesetranszplantált betegeknél), 10-40 µg/ml-es nyúl IgG szérum szintet figyeltek meg. A szérum szint a következő infúzióig folyamatosan csökken, 2-3 napos becsült eliminációs féléletidővel. A nyúl IgG völgykoncentrációja fokozatosan emelkedik, amíg a 11 napos kezelés végére eléri a 20-170 µg/ml-es szintet. Ezután a humán timocita ellenes nyúl immunglobulinnal végzett kezelés befejezését követően fokozatos csökkenést figyeltek meg. Azonban a nyúl IgG a betegek 80%-ában kimutatható 2 hónap múlva. A betegek mintegy 40%-ánál figyeltek meg jelentős mértékű immunizációt a nyúl IgG-vel szemben. A legtöbb esetben az immunizáció a kezelés megkezdését követő 15 napon belül kialakul ki. Az immunizációt mutató betegeknél gyorsabban csökken a nyúl IgG völgykoncentrációja. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - egyszeri és ismételt dózisú - toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A Thymoglobulinnal nem végeztek mutagenitási, reprodukciós vagy genotoxicitási vizsgálatokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Port tartalmazó injekciós üveg: liofilizátum (klór-butil) gumidugóval lezárt injekciós üvegben (I. típusú). Egy port tartalmazó injekciós üveg dobozban 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Oldja fel a port 5 ml steril injekcióhoz való vízzel, így milliliterenként 5 mg proteint tartalmazó oldatot kap. Az oldat áttetsző vagy enyhén opaleszkáló. A feloldott készítményt vizuálisan ellenőrizni kell anyagszemcséket és elszíneződést keresve. Ha maradt némi szemcsés anyag, óvatosan forgassa az ampullát folyamatosan addig, amíg már nem látható szemcsés anyag. Ha a szemcsés anyag továbbra is megmarad, semmisítse meg az ampullát. A feloldott készítményt ajánlott azonnal felhasználni. Az egyes ampullák kizárólag egyszer használatosak. A napi dózistól függően több ampulla Thymoglobulin por feloldására is szükség lehet. Számítsa ki a felhasználandó ampullák számát és kerekítse fel a következő ampullára. A feloldásból származó anyagrészecskék véletlen beadásának elkerülése érdekében a Thymoglobulint ajánlott 0,2 µm-es szűrőt tartalmazó szereléken keresztül beadni. A napi dózist infúziós oldatban kell hígítani (9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció vagy 5%-os glükóz), úgy hogy 50-500 ml infúziós össztérfogatot kapjon (általában 50 ml/ampulla). A készítményt aznap be kell adni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! Fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a külső csomagolásban tárolandó. Szállítás során a hőmérséklet legfeljebb 25°C-ra történő emelkedése 3 napig nem változtatja meg a készítmény jellemzőit. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A mikrobiális szennyeződés megelőzése érdekében ajánlott a készítményt hígítás után azonnal felhasználni. Elkészített oldat: Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni. Ha a készítményt nem használják fel azonnal, annak használatra kész állapotban a felhasználásig történő tárolási idejéért és a körülményekért a felhasználó felel, a tárolási idő azonban 2°C-8°C között nem lehet több 24 óránál. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-8997/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. augusztus 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. április 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2023. szeptember 1. 11 OGYEI/56524/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Állatoknál nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat a Thymoglobulinnal. Nem ismert, hogy a Thymoglobulin befolyásolhatja-e a reprodukciós képességet. Terhesség Az állatkísérletek nem kielégítőek a terhesség tekintetében (lásd 5.3). Nem ismert, hogy a Thymoglobulin okozhat-e magzati károsodást. Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Thymoglobulint a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. A Thymoglobulint szülés során nem vizsgálták. Szoptatás Nem ismert, hogy a humán timocita ellenes nyúl immunglobulin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Mivel egyéb immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, a Thymoglobulin terápia időtartama alatt a szoptatást fel kell függeszteni. | 
