Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz: fehér, steril, kristályos por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBaxter Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Holoxan 500 mg por oldatos injekcióhoz 500 mg ifoszfamidot tartalmaz injekciós üvegenként. Holoxan 1000 mg por oldatos injekcióhoz 1000 mg ifoszfamidot tartalmaz injekciós üvegenként. Holoxan 2000 mg por oldatos injekcióhoz 2000 mg ifoszfamidot tartalmaz injekciós üvegenként. Egyéb összetevőket nem tartalmaz. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nem tartalmaz segédanyagokat. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Holoxan por oldatos injekcióhoz készítményt csak onkológiában jártas orvos alkalmazhatja. Heretumorok Kombinációs kemoterápiaként a TNM klasszifikáció szerinti II.-IV. stádiumú heretumorokban (seminomák és nem-seminomák), amelyek nem, vagy nem megfelelően reagáltak a kezdeti kemoterápiára. Ovarium karcinóma Kombinációs terápiaként, előrehaladott tumorokban (FIGO III-IV), amelyek nem reagáltak a kezdeti, platinát is tartalmazó kemoterápiára. Méhnyak karcinóma Előrehaladott tumorokban (FIGO III-IV) és azok kiújulásánál, monoterápiaként. Emlő karcinóma Előrehaladott vagy recidivált emlő karcinómában palliatív terápiaként. Nem-kissejtes tüdő karcinóma Mono- vagy kombinációs terápiában inoperabilis, vagy metasztatikus tumorokban. Kissejtes hörgő karcinóma Kombinált kemoterápiaként. Lágyrész szarkómák (osteoszarkómát és rhabdomioszarkómát is beleértve) Mono- vagy kombinált terápiaként rhabdomioszarkómában vagy osteoszarkómában, a standard terápiák sikertelensége esetén. Mono- vagy kombinált terápiaként egyéb lágyrész szarkómákban, ha a műtét vagy irradiáció eredménytelen volt. Ewing szarkóma Kombinált kemoterápiaként, ha a primer citosztatikus kezelés eredménytelen volt. Pancreas karcinóma Kiterjedt tumorokban, ha más kezelési módok eredménytelennek bizonyultak, mono- vagy kombinált terápiaként. Non-Hodgkin limfómák Nagy malignitású non-Hodgkin limfómák kombinált kemoterápiájaként, ha azok nem, vagy nem megfelelően reagáltak a kezdő terápiára. Recidiváló tumorokban kombinált kemoterápiaként. Hodgkin-kór Kombinált kemoterápiaként recidiváló vagy refrakter betegségben, ha a primer citosztatikus kemoterápia eredménytelen volt. Gyermekek és serdülők A jelenleg rendelkezésre álló adatokat lásd az 5.1 pontban Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az ifoszfamidot kizárólag olyan orvos alkalmazhatja, aki tapasztalattal rendelkezik a készítménnyel kapcsolatban. Az adagolást egyénileg kell beállítani. A dózisok, a terápia időtartama, illetve az egyes kezelések közötti intervallumok hossza a terápiás javallattól, a kombinációs terápiás sémától, a beteg általános állapotától és szerveinek működésétől, valamint a laboratóriumi ellenőrző vizsgálatok eredményétől függ. Frakcionált adagolás: Napi 1,2-2,4 g/ testfelület m 2 (=30 - 60 mg/ttkg), öt egymást követő napon. Az egy ciklusban beadható összdózis 6-12 g/testfelület m 2 (=150 - 300 mg/ttkg). Általában rövid intravénás infúzóban adható, az infúzió időtartama kb. 30-120 perc, a volumentől függően. Folyamatos infúzió: 5 g/testfelület m2 (=125 mg/ttkg) egyetlen nagy dózisban, általában 24 órás, tartós infúzióban. A szokásos dózis ebben az esetben kezelési ciklusonként nem haladhatja meg a 8 g/m2-t (=200 mg/ttkg-ot). Az egyszeri nagy dózisú kezelésnél súlyosabb vérképzőszervi-, urológiai, vese- és központi idegrendszeri toxicitásra kell számítani. Megjegyzés: A fenti dózis-ajánlások elsősorban monoterápiás ifoszfamid-kezelésre vonatkoznak. Ha egyéb citosztatikummal kombinációban adják az ifoszfamidot, a dózis kiszámításánál a megfelelő terápiás sémák ajánlásait kell figyelembe venni. Ha az ifoszfamidot olyan citosztatikummal alkalmazzák kombinációban, amelynek hasonló a toxicitása, a dózis csökkentésére, vagy a dózisok beadása közti intervallumok növelésére lehet szükség. A kezelés tartama: A terápiás ciklusokat 3-4 hetente lehet ismételni. A kezelés tartama és/vagy a dózisok beadása közti intervallumok hossza az indikációtól, az alkalmazott kombinációs sémától, a beteg általános állapotától, a laboratóriumi eredményektől, valamint a vérkép normalizálódásától függ. Egyéb, hasonló toxicitással rendelkező szerek egyidejű adása esetén a dózis csökkentésére vagy a kezelések közötti intervallumok meghosszabbítására lehet szükség. Vesekárosodás: Vesekárosodás fennállása esetén szükség lehet az adag módosítására (lásd a 4.4 pontot). Az ifoszfamid és metabolitjai dialízissel eltávolíthatók. Dialízisre szoruló betegek esetében megfelelő hosszúságú szünetet kell tartani az ifoszfamid beadása és a dialízis-kezelés között. Májkárosodás: Májkárosodás fennállása esetén a dózis módosítására lehet szükség (lásd a 4.4 pontot). Gyermekek és serdülők A jelenleg rendelkezésre álló adatokat lásd az 5.1 pontban. Idősek: Idős beteg esetében általában körültekintően kell meghatározni az adagolást, tekintettel arra, hogy ebben a betegcsoportban gyakrabban fordul elő máj- vagy veseműködési zavar, szívbetegség, egyéb kísérőbetegség, illetve gyakoribb az egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása is (lásd az 5.2 pontot). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az ifoszfamid alkalmazása ellenjavallt az alábbi esetekben: - ismert túlérzékenység ifoszfamiddal szemben; - súlyos mieloszuppresszió (különösen citotoxikus vagy irradiációs kezelés után); - súlyos infekció; - húgyhólyag-gyulladás (urocystitis); - vizeletürítési akadályozottság áll fenn; - terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Egyes betegeknél az ifoszfamid itt, illetve egyéb fejezetekben felsorolt, lehetséges mellékhatásainak és azok következményeinek kockázata miatt a készítmény alkalmazása nem javasolt. Ilyen esetekben a kockázat és a várható előnyök egyéni mérlegelése szükséges. Az esetlegesen jelentkező mellékhatások - súlyosságuktól függően - az adagolás módosítását vagy a kezelés leállítását tehetik szükségessé. FIGYELMEZTETÉSEK Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, kereszt-szenzitivitás Ifoszfamid adásával kapcsolatban anafilaktikus/anafilaktoid reakciók kialakulásáról számoltak be. Oxazafoszforin-típusú citotoxikus készítmények alkalmazása kapcsán kereszt-szenzitivitás előfordult. Az ifoszfamid alkalmazása májkárosodás esetén Májkárosodás fennállása esetén - különösen ha súlyos fokú - az ifoszfamid aktiválódása csökkenhet. Ez befolyásolhatja az ifoszfamid-kezelés hatékonyságát. Mindezeket a dozírozás meghatározása és a kiválasztott dózisokra adott terápiás válaszreakciók értékelése során figyelembe kell venni. Az ifoszfamid alkalmazása vesekárosodás esetén Károsodott veseműködésű betegeknél - különösen súlyos vesekárosodás fennállása esetén - a vesén keresztül történő csökkent kiválasztás azt eredményezheti, hogy az ifoszfamid és metabolitjainak plazmaszintje megnő. Ez fokozhatja a gyógyszer toxicitását (pl. neurotoxicitás, nefrotoxicitás, hematotoxicitás); ezért gondosan mérlegelendő az ilyen betegeknél alkalmazandó dózis meghatározása. Vese és urotoxicitás Az ifoszfamid nefro- és urotoxikus hatású. A terápia megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt és után meg kell vizsgálni és ellenőrizni kell a vese glomeruláris és tubuláris funkcióit. A vizeletüledék vizsgálatával rendszeresen ellenőrizni kell, hogy vannak-e a vizeletben vörösvértestek, illetve uro-/nefrotoxicitásra utaló egyéb jelek. Ajánlott a szérum és a vizelet kémiai paramétereinek szoros monitorozása, beleértve a foszfor- és káliumszintet, valamint egyéb olyan laboratóriumi paramétereket, amelyek alkalmasak a nefro-/urotoxikus hatás kimutatására. Nefrotoxikus hatások A gyógyszer alkalmazása kapcsán a vesekárosító hatások halálos kimenetelű esetéről is beszámoltak. Ifoszfamiddal kezelt páciensek között veseparenchyma-károsodást és tubularis nekrózist is észleltek. A glomerularis és tubularis veseműködési zavarok nagyon gyakoriak ifoszfamid-kezelést követően (lásd a 4.8 pontot). Ezek megnyilvánulhatnak a glomerulus filtrációs ráta csökkenésében és a szérum kreatininszintjének növekedésében, valamint proteinuria, enzimuria, cilindruria, aminoaciduria, foszfaturia, glukozuria, illetve renalis tubularis acidózis formájában. Gyermekeknél Fanconi-szindróma, renalis rachitis kialakulását és növekedési zavarokat észleltek, felnőtt betegek körében pedig osteomalaciás esetekről számoltak be. Ifoszfamid-terápia kapcsán olyan tünetegyüttes előfordulását észlelték, amely hasonlít a SIADH kórképéhez (nem megfelelő antidiuretikushormon-szekréciós szindróma). A tubularis károsodás jelentkezhet már a kezelés alatt, de manifesztálódhat hónapokkal vagy akár évekkel a kezelés befejezése után is. A glomerularis vagy tubularis diszfunkció bizonyos idő után megszűnhet, változatlanul fennállhat, vagy akár progrediálhat az ifoszfamiddal végzett kezelés befejezését követő hónapokban vagy években. Az ifoszfamid-terápia kapcsán akut tubularis necrózis, akut veseelégtelenség és krónikus veseelégtelenség kialakulásáról is beszámoltak (lásd a 4.8 pontot). A nefrotoxikus hatások klinikai megnyilvánulásának kockázata fokozott például az alábbi állapotokban: - ifoszfamid nagy, kumulatív dózisainak adása; - már fennálló veseműködési zavar; - korábban vagy egyidejűleg végzett kezelés potenciálisan nefrotoxikus szerekkel; - fiatalabb korú gyermekek (különösen 5 év alatti gyermekek); - a nefronok csökkent száma vesedaganatos pácienseknél, vagy olyan betegeknél, akik renális sugárterápián vagy egyoldali nephrectomián estek át. Már fennálló vesekárosodásban szenvedő, vagy csökkent nefronszámmal rendelkező pácienseknél az ifoszfamid alkalmazásának kockázatai és várható előnyei gondosan mérlegelendők. A húgyutakra kifejtett hatások Az ifoszfamid alkalmazása urotoxikus hatásokkal jár, melyek meszna profilaktikus adásával enyhíthetők, ezért a hemorrhagiás cisztitisz megelőzése érdekében az ifoszfamidot mesznával együtt kell alkalmazni. Ifoszfamid-kezelés kapcsán vértranszfúziót igénylő hemorrhagiás cisztitisz kialakulását is észlelték. A hemorrhagiás cisztitisz kialakulásának kockázata dózisfüggő, és egyszeri, nagyobb dózisok alkalmazása esetében nagyobb, mint frakcionált beadás esetén. Hemorrhagiás cisztitisz kialakulásáról egyszeri ifoszfamid alkalmazása után is beszámoltak. A kezelés megkezdése előtt az esetleges húgyúti obstrukciót ki kell zárni, illetve meg kell szüntetni (lásd a 4.3 pontot). A gyógyszer alkalmazása során, illetve közvetlenül a beadást követően a diurézis fokozása céljából megfelelő mennyiségű folyadékot kell fogyasztani vagy infundálni, a húgyutakra gyakorolt káros hatások kockázatának csökkentése céljából. A húgyhólyag korábbi vagy aktuális sugárterápiája, illetve a buszulfán-kezelés fokozhatja a hemorrhagiás cisztitisz kialakulásának kockázatát. Az alábbi urotoxikus mellékhatásokról számoltak be egy másik oxazafoszforin-típusú citotoxikus készítmény, a ciklofoszfamid alkalmazása kapcsán: - hemorrhagiás cisztitisz (beleértve a fekélyképződés és nekrózis súlyos formáit); - az urotheliális toxicitás fatális kimenetelű esetei, valamint cisztektómia elvégzésének szükségessége fibrózis, vérzés, vagy szekunder malignus tumor kialakulása miatt.; - hematuria, amely súlyos és ismétlődő jellegű lehet. Bár a hematuria rendszerint az ifoszfamid-kezelés abbahagyása után néhány nappal megszűnik, az is előfordulhat, hogy tartósan fennáll; - urotheliális irritációra utaló jelek (például fájdalmas vizeletürítés, vizeléskor a hólyag elégtelen kiürülésének érzése, gyakori vizeletürítés, noktúria, vizelet inkontinencia), valamint húgyhólyag-fibrózis, csökkent kapacitású húgyhólyag, teleangiectasia, és a krónikus húgyhólyag-irritáció jelei; - pyelitis és ureteritis. Mieloszuppresszió, immunszuppresszió, infekciók Az ifoszfamiddal végzett kezelés mieloszuppressziót és az immunválasz jelentős mértékű szuppresszióját idézheti elő, amely súlyos fertőzések kialakulásához vezethet. Ifoszfamid-kezelés kapcsán halálos kimenetelű mieloszuppresszió kifejlődéséről is beszámoltak. Az ifoszfamid által kiváltott mieloszuppresszió leukopéniát, neutropéniát, ill. trombocitopéniát (fertőzések ill. vérzéses események kockázatának fokozódásával) és anémiát idézhet elő. Az ifoszfamid alkalmazása után természetesnek tekinthető a leukocitaszám csökkenése. Ez a csökkenés körülbelül az ifoszfamid-kezelést követő második héten éri el a mélypontját. Ezt követően a leukocitaszám ismét emelkedik. Súlyos fokú mieloszuppresszió és immunszuppresszió kialakulása különösen azoknál a betegeknél várható, akik korábban vagy az ifoszfamid adásával egyidőben egyéb kemoterápiás/hematotoxikus szereket, immunszuppresszív szereket kaptak vagy kapnak, illetve sugárterápiában részesültek/részesülnek (lásd a 4.5 pontot). Amikor indikált, a hematopoezist serkentő készítmények (kolónia-stimuláló faktorok és eritropoezis-stimuláló készítmények) alkalmazása szóba jöhet a mieloszuppresszív szövődmények kockázatának csökkentése, és/vagy az előírt dózis beadásának elősegítése érdekében. A G-CSF (granulocita-kolónia-stimuláló faktor) és a GM-CSF (granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktor) készítményekkel fellépő esetleges kölcsönhatásokra vonatkozó információkat lásd a 4.5 pontban. A mieloszuppresszió kockázata dózisfüggő, és egyszeri alkalommal adott nagyobb dózis alkalmazása esetében nagyobb, mint frakcionált beadás esetén. Nagyobb a mieloszuppresszió kockázata a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A súlyos fokú immunszuppresszió súlyos, esetenként halálos kimenetelű infekciók fellépését idézheti elő. Az ifoszfamid alkalmazása kapcsán jelentett fertőzések között előfordultak pneumóniák, valamint egyéb, baktériumok, gombák, vírusok vagy paraziták okozta egyéb infekciók. Szepszis, illetve szeptikus sokk kialakulásáról is beszámoltak. A látens infekciók reaktiválódhatnak. Ifoszfamiddal kezelt betegeknél különböző vírusinfekciók reaktiválódásáról számoltak be. A kezelőorvos döntése alapján a neutropénia bizonyos eseteiben antimikrobiális profilaxis alkalmazására kerülhet sor. Szoros hematológiai ellenőrzés javasolt. Minden beadás előtt, illetve a beadás után megfelelő időközönként ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot, a trombocitaszámot és a hemoglobinszintet. Encephalopathia és a központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatások Az ifoszfamid alkalmazása encephalopathiát és egyéb neurotoxikus hatásokat válthat ki. Az ifoszfamid által kiváltott központi idegrendszeri toxicitás a beadást követően néhány órán vagy néhány napon belül manifesztálódhat, és az esetek túlnyomó részében az ifoszfamid-kezelés abbahagyása után 48-72 órán belül megszűnik. A tünetek azonban hosszabb ideig is fennállhatnak. Egyes esetekben a gyógyulás nem teljes. Halálos kimenetelű központi idegrendszeri toxicitásról is beszámoltak. Központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatás fellépése esetén az ifoszfamid alkalmazását le kell állítani. A tünetek a következők lehetnek: zavartság, aluszékonyság, kóma, hallucinációk, homályos látás, pszichotikus viselkedés, extrapiramidális tünetek, vizeletinkontinencia, görcsrohamok. A központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatás dózisfüggőnek tűnik. Az ifoszfamid által kiváltott encephalopathia kialakulásának kockázati tényezői például a hypoalbuminaemia, vesekárosodás, csökkent teljesítőképesség, kismedencei betegség (pl. aktuális alhasi daganat, kiterjedt hasi betegség) és kórtörténetben szereplő vagy egyidőben alkalmazott nefrotoxicus kezelés, beleértve a ciszplatin-terápiát. Potenciális additív hatásuk miatt a központi idegrendszeren ható gyógyszerek (mint pl. antiemetikumok, szedatívumok és kábító fájdalomcsillapítók, antihisztaminok) vagy egyéb szerek (pl. alkohol) fokozott óvatossággal alkalmazandók, és - ha szükséges - alkalmazásukat fel kell függeszteni ifoszfamid-indukálta enkefalopátia kialakulása esetén. Az ifoszfamiddal kezelt betegek állapotát szorosan monitorozni kell az encephalopathia tüneteinek észlelése érdekében, különösen azokat a betegeket, akiknél fokozott az encephalopathia kialakulásának kockázata. Az ifoszfamid-indukálta encephalopathia kezelése és megelőzése céljából metilénkék alkalmazása megfontolható. Kardiotoxicitás, az ifoszfamid alkalmazása szívbetegeknél Az ifoszfamid-kezeléshez kapcsolódó kardiotoxicitás halálos kimenetelű esetéről is beszámoltak. A kardiotoxicitas kialakulásának kockázata dózisfüggő. Fokozott a kockázat azoknál a betegeknél, akik korábban vagy az ifoszfamid-kezeléssel egyidejűleg egyéb kardiotoxikus szereket is kaptak/kapnak, szívtáji sugárterápiában részesültek/részesülnek, és valószínű, hogy vesekárosodás áll fenn. Különös körültekintéssel kell eljárni, amikor az ifoszfamidot kardiotoxicitás szempontjából fokozottan veszélyeztetett vagy korábban is fennálló szívbetegségben szenvedő pácienseknél alkalmazzák. Az ifoszfamid adásával kapcsolatban az alábbi, kardiotoxicitásra utaló tünetekről számoltak be (lásd a 4.8 pontot): - szupraventrikuláris vagy ventrikularis arritmiák, köztük pitvari/szupraventrikuláris tahikardia, pitvarfibrilláció, pulzus nélküli ventrikuláris tahikardia; - QRS- amplitúdó csökkenés, valamint az ST-szakasz vagy a T-hullám változásai; - toxikus kardiomiopátia, amely kongesztív szívelégtelenség és hipotenzió kialakulásához vezet; - perikardiális folyadékgyülem, fibrines perikarditisz és epikardiális fibrózis. Pulmonáris toxicitás A tüdőre gyakorolt toxikus hatások következtében kialakult légzési elégtelenséget, illetve halálos kimenetelt is jelentettek. Ifoszfamid-terápia kapcsán intersticiális pneumonitis és pulmonáris fibrosis kialakulásáról is beszámoltak. A pulmonáris toxicitás egyéb megjelenési formáit is jelentették. Szekunder malignus tumorok Egyéb citotoxikus terápiákhoz hasonlóan az ifoszfamiddal végzett kezelésnél is fennáll szekunder tumorok és tumor-megelőző állapotok fellépésének kockázata. A szekunder malignus tumorok több évvel a kemoterápia befejezését követően is kialakulhatnak. Fokozottan fennáll a mielodiszpláziás eltérések, illetve egyes esetekben az akut leukemia kialakulásának kockázata (lásd a 4.8 pontot). Ifoszfamid-kezelés, illetve ifoszfamidot is magában foglaló terápiás protokollok alkalmazása kapcsán egyéb malignus elváltozások - limfoma, pajzsmirigy-karcinóma és szarkómák - jelentkezéséről is beszámoltak. Malignitás kialakulását észlelték méhen belüli expozíciót követően is egy másik, oxazafoszforin-típusú citotoxikus készítmény, ciklofoszfamid adásával kapcsolatban. Veno-occlusiv májbetegség Veno-occlusiv májbetegség kialakulását jelentették ifoszfamidot is tartalmazó kemoterápia alkalmazását követően, amely egy másik, oxazafoszforin-típusú citotoxikus ágens, ciklofoszfamid alkalmazása esetében is ismert mellékhatás. Genotoxicitás/fogamzásgátlás Lásd a 4.6 pontot. A fertilitasra gyakorolt hatások Lásd a 4.6 pontot. Nők Ifoszfamiddal kezelt nőknél amenorrhea kialakulásáról számoltak be. Ezen felül egy másik, oxazafoszforin-típusú citotoxikus készítmény, a ciklofoszfamid egyes esetekben oligomenorrheát okozott. A kemoterápia által kiváltott, maradandó amenorrhea kockázata idősebb nőknél fokozott. A pubertás előtti időszakban ifoszfamid-kezelésen átesett lányoknál kialakulhatnak a normális másodlagos nemi jellegek, valamint a szabályos havi ciklus. A serdülőkort megelőző periódusban ifoszfamiddal kezelt lányok később fogamzóképesek. Azoknál a lányoknál, akiknél a kezelés befejezését követően megmarad a petefészek működése, fokozott az idő előtti menopauza kialakulásának esélye. Férfiak Ifoszfamiddal kezelt férfiaknál oligospermia vagy azoospermia alakulhat ki. Ezeknél a betegeknél a szexuális működés és a libidó rendszerint nem érintettek. Olyan fiúkban, akik a pubertáskor előtt részesültek ifoszfamid-terápiában, kialakulhatnak a normális másodlagos nemi jellegek, de oligospermia vagy azoospermia jelentkezhet. Előfordulhat bizonyos fokú hereatrófia is. Egyes betegeknél előfordulhat reverzibilis azoospermia, bár az azoospermia még évekkel a terápia befejezése után is fennállhat. Ifoszfamiddal kezelt férfiak a későbbiekben képesek voltak gyermeknemzésre. Sebgyógyulási zavarok Az ifoszfamid hátrányosan befolyásolhatja a normális sebgyógyulást. ÓVINTÉZKEDÉSEK Alopecia Az alopecia az ifoszfamid-kezelés nagyon gyakori, dózisfüggő mellékhatása. A kemoterápia által kiváltott hajhullás kopaszsághoz is vezethet. A haj visszanőhet, de textúrája és színe a korábbitól eltérő lehet. Émelygés és hányás Az ifoszfamid beadása kapcsán émelygés és hányás jelentkezhet. Ilyen esetekben az émelygés és hányás megelőzésére és csillapítására alkalmas antiemetikumok használatára vonatkozó, aktuális irányelveket kell figyelembe venni. Az alkoholfogyasztás fokozhatja a kemoterápia által kiváltott émelygést és hányást. Nagyon fontos a megfelelő szájhigiéne. Sztomatitisz Az ifoszfamid-kezelés sztomatitisz kialakulásához vezethet. Ilyen esetekben a sztomatitisz megelőzésére és csillapítására szolgáló intézkedésekre vonatkozó, aktuális irányelveket kell figyelembe venni. A vénából a szövetek közé kijutó gyógyszer hatása Az ifoszfamid citotoxikus hatása annak aktiválódása után jön létre, amely főként a májban zajlik. Ebből adódóan kicsi a szöveti károsodás kockázata olyan esetekben, amikor a gyógyszer véletlenül a szövetek közé kerül. Ha a gyógyszer a vénából véletlenül kijut a szövetek közé, az infúziót azonnal le kell állítani, a szövetek közé szivárgott ifoszfamid-oldatot az alkalmazott braunülön keresztül le kell szívni, illetve szükség esetén egyéb kezelést is kell alkalmazni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Holoxan befolyásolhatja a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit. Ezt okozhatja közvetlenül az ifoszfamid-okozta enkefalopátia vagy közvetve a hányinger és hányás, különösen, ha a beteg központi idegrendszerre ható gyógyszert vesz be vagy alkoholt fogyaszt a kezelés alatt. 4.9 Túladagolás A túladagolás súlyos következményei megnyilvánulhatnak a dózisfüggő toxikus hatásokban, mint központi idegrendszeri toxicitás, nefrotoxicitás, mieloszuppresszió és mucositis (lásd a 4.4 pontot). Ifoszfamid-túladagolás esetén a betegnél szoros ellenőrzésre van szükség az esetleges toxicitási tünetek észlelése céljából. Az ifoszfamid specifikus antidotuma nem ismert. Túladagolás esetén szupportív terápiára van szükség, beleértve az fellépő infekciók, a mieloszuppresszió vagy egyéb toxikus hatások megfelelő, korszerű kezelését. Az ifoszfamid és annak metabolitjai dialízissel eltávolíthatók. Korán megnyilvánuló, súlyos túladagolás eseteiben fontolóra kell venni a hemodialízis elvégzését, vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A cisztitisz profilaxis meszna adásával segíthet a túladagolás urotoxikus hatásainak megelőzésében vagy enyhítésében. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Amennyiben olyan egyéb készítmények vagy kezelések egyidejű vagy szekvenciális alkalmazását tervezik, amelyek növelhetik a toxikus hatások valószínűségét vagy fokozhatják ezek súlyosságát (farmakodinamikai vagy farmakokinetikai kölcsönhatások révén), akkor a várható haszon és a kockázatok gondos egyéni mérlegelése szükséges. Az ilyenfajta kombinációs terápiában részesülő betegeket szorosan ellenőrizni kell az esetleges toxicitásra utaló jelek észlelése érdekében a megfelelő időben történő beavatkozás lehetőségének biztosítása érdekében. Azoknál a pácienseknél, akik az ifoszfamidon kívül annak aktiválódását hátrányosan befolyásoló gyógyszereket kapnak, folyamatosan ellenőrizni kell, hogy nem csökken-e a terápiás hatékonyság, és nincs-e szükség a dózis módosítására. Megnövekedett hematotoxicitást, illetve immunszuppresszív hatást eredményezhet, ha az ifoszfamid hatása kombinálódik más olyan készítményekével, mint például a következők: - ACE-gátlók: az ACE-gátlók leukopeniát okozhatnak; - karboplatin; - ciszplatin; - natalizumab. Fokozhatja a kardiotoxicitást, ha az ifoszfamid hatása kombinálódik más készítmények hatásával (mint például az antraciklinek, ill. a szívtáji régió besugárzásával). Megnövekedett pulmonáris toxicitást eredményezhet, ha az ifoszfamid hatása kombinálódik más olyan készítményekével, mint például a következők: - amiodaron; - G-CSF, GM-CSF (granulocyta-kolónia-stimuláló faktor, granulocita-macrofág-kolónia-stimuláló faktor). A vesekárosító hatásokat súlyosbíthatja, ha az ifoszfamid hatása kombinálódik olyan készítményekével, mint például a következők: - aciklovir; - aminoglikozidok; - amfotericin B; - karboplatin; - ciszplatin. Nagyobb a hemorrhagiás cisztitisz kialakulásának kockázata, amikor az ifoszfamid hatása kombinálódik más készítményével, mint például a buszulfán, ill. a húgyhólyag sugárterápiájával. Additív központi idegrendszeri hatások fellépése várható, ha az ifoszfamid hatása olyan készítményekével kombinálódik, mint például a következők: - antiemetikumok; - antihisztaminok; - narkotikumok; - szedatívumok. A humán hepaticus és extrahepaticus microsomalis enzimek (például cytochrom P450) induktorai: figyelembe kell venni citotoxikus és egyéb toxicitást kiváltó metabolitok fokozott képződésének lehetőségét (a kiváltott enzimindukcióktól függően) például az alábbi készítmények korábbi vagy egyidejű alkalmazása esetén: - karbamazepin; - kortikoszteroidok; - rifampin; - fenobarbitál; - fenitoin; - közönséges orbáncfű. CYP 3A4-inhibitorok: az ifoszfamid csökkent aktiválódása és metabolizmusa befolyásolhatja az ifoszfamid-kezelés hatékonyságát. A CYP 3A4 gátlása az ifoszfamid egy olyan metabolitjának fokozott képződéséhez vezethet, amely toxikus hatásokat gyakorol a vesékre. A CYP 3A4- inhibitorok közé tartoznak az alábbiak: - ketokonazol; - flukonazol; - itrakonazol; - szorafenib. Docetaxel: az emésztőrendszeri toxicitás fokozódott, amikor az ifoszfamidot a docetaxel-infúzió beadása előtt alkalmazták. Kumarinszármazékok: magasabb INR-értékekről számoltak be olyan betegeknél, akik az ifoszfamid mellett warfarin-kezelésben is részesültek. Védőoltások: az ifoszfamid immunszupresszív hatásai várhatóan csökkentik a szervezet oltásokra adott válaszreakcióját. Élő anyagot tartalmazó vakcinák beadása az oltás által indukált infekciók kialakulásához vezethet. Tamoxifén: tamoxifén és kemoterápia egyidejű alkalmazása fokozhatja a thromboemboliás szövődmények kockázatát. Ciszplatin: a ciszplatin által kiváltott halláscsökkenést az egyidejűleg adott ifoszfamid-kezelés súlyosbíthatja (a kölcsönhatásokat lásd még fent). Irinotekán: az irinotekán aktív metabolitjának képződése csökkenhet, amikor az irinotekánt ifoszfamiddal együtt alkalmazzák. Alkohol: egyes esetekben az alkohol fokozhatja az ifoszfamid által kiváltott émelygést és hányást. Antidiabetikus készítmények - például szulfonilureák - és ifoszfamid egyidejű adása erősítheti az előbb említett szerek vércukorszint-csökkentő hatását. Az ifoszfamid és az allopurinol feltételezett kölcsönhatása révén a csontvelőkárosító hatás súlyosabb lehet. 6.2 Inkompatibilitások A benzil-alkohol tartalmú oldatok csökkenthetik az ifoszfamid stabilitását. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi mellékhatások és gyakorisági kategóriák olyan klinikai gyakorlatot leíró publikációkon alapulnak, melyek során az ifoszfamid teljes dózisát (4-12 g/m2) monoterápiában, frakcinált módon alkalmazták. MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák: Nagyon gyakori (?1/10); Gyakori (?1/100 - <1/10), Nem gyakori (?1/1000 - <1/100), Ritka (?1/10 000 - <1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a mellékhatások a forgalomba hozatal utáni adatokon alapulnak) Szervrendszer csoport (SOC) Mellékhatások Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés * Gyakori Pneumonia Nem ismert Szepszis (szeptikus sokk )** Nem ismert Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Másodlagos tumorok Nem ismert -Húgyúti karcinóma Nem ismert -Mielodyspláziás szindróma Nem ismert -Akut leukémia*** Nem ismert -Akut limfocitás leukémia ** Nem ismert -Limfóma (Non-Hodgkin limfóma) Nem ismert -Szarkóma** Nem ismert -Vese sejt karcinóma Nem ismert -Pajzsmirigy karcinóma Nem ismert Fennálló tumorok progressziója* Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopénia1 (bármilyen) Nagyon gyakori Trombocitopénia2 (bármilyen) Nagyon gyakori Anémia3 Nagyon gyakori Hematotoxicitás** Mieloszuppresszió **** Nem ismert Nem ismert Agranulocitózis Lázas csontvelő aplasia Disszeminált intravaszkuláris koaguláció Hemolitikus urémiás szindróma Hemolitikus anémia Neonatalis anémia Methaemoglobinémia Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Angioödéma** Anafilaxiás reakció Immunoszuppresszió Urticaria Túlérzékenységi reakció Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Endokrin betegségek és tünetek SIADH (nem megfelelő antidiuretikushormon-szekréciós szindróma) Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágy csökkenés Tumor lysis szindróma Metabolikus acidózis Hipokalémia Hipokalcémia Hipofoszfatémia Hiperglikémia Polidipszia Gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Pszichiátriai kórképek Pánikroham Katatónia Mánia Paranoia Delusio Delirium Bradifrénia Mutizmus Mentális állapot változás Echolalia Logorrhoea Perseveratio Amnézia Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Neurotoxicitás4,5 -Központi idegrendszeri toxicitás -Perifériás neuropátia -Dysarthria -Konvulzió** -Status epilepticus (konvulzív és nem konvulzív) -Reverziblis hátulsó leukoenkefalopátia szindróma -Leukoenkefalopátia -Extrapiramidális rendellenesség -Asterixis -Mozgászavar -Polineuropátia -Diszesztézia -Hipesztézia -Paresztézia -Neuralgia -Járászavar -Széklet inkontinencia Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Látás gyengülés Konjunktivitisz Szemirritáció Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Süketség Nagyothallás Szédülés Fülzúgás Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Kardiotoxicitás6 -Arritmia Kamrai arritmia Kamrafibrilláció** Kamrai tahikardia** Kamrai extraszisztolék - Szupraventrikuláris arritmia Pitvarfibrilláció - Pitvari flattern Szupraventrikuláris extraszisztolék Korai pitvari összehúzódások - Bradikardia Szívmegállás** Miokardiális infarktus Kardiogén sokk** Szívelégtelenség** Bal Tawara-szár blokk Jobb Tawara-szár blokk Perikardiális folyadékgyülem Miokardiális vérzés Angina pektorisz Bal kamra elégtelenség Kardiomiopátia** Pangásos kardiomiopátia Miokarditisz** Perikarditisz Miokardiális depresszió Palpitációk Csökkent bal kamrai ejekciós frakció** ST-szakasz rendellenesség az EKG-n T-hullám inverzió az EKG-n QRS komplex abnormalitás az EKG-n Nem gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Érbetegségek és tünetek Hipotenzió7 Tüdőembólia Mélyvénás trombózis Kapilláris leak szindróma Vaszkulitisz Hipertenzió Arckipirulás Vérnyomáscsökkenés Nem gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Légzési elégtelenség** Akut légzési nehézség szindróma** Pulmonális hipertónia** Intersticiális tüdőbetegség** (manifeszt tüdőfibrosis) Allergiás alveolitis, Intersticiális pneumonitisz Pneumonitisz** Tüdőödéma** Pleurális folyadékgyülem Bronhospazmus Nehézlégzés Hipoxia Köhögés Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger/hányás Hasmenés Sztomatitisz Nagyon gyakori Nem gyakori Nem gyakori Cecitisz (typhlitis) Kolitisz Enterokolitisz Pankreatitisz Bélelzáródás Gastrointestinális vérzés Nyálkahártya fekélyesedés Székrekedés Hasi fájdalom Fokozott nyálelválasztás Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatotoxicitás8 Májelégtelenség** Fulmináns hepatitisz** Venookkluziv májbetegség Portális véna trombózis Citolitikus hepatitisz Kolesztázis Gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia Dermatitisz Papuláris kiütés Nagyon gyakori Ritka Ritka Toxikus epidermális nekrolizis Stevens-Johnson-szindróma Tenyér-talp eritrodiszesztézia szindróma "radiation recall" dermatitis Bőrnekrózis Arcduzzanat Petechiák Kiütés Makuláris kiütés Viszketés Eritéma Bőr hiperpigmentáció Hiperhidrozis Köröm rendellenesség Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Rabdomiolízis Osteomalacia/Rachitis Növekedési retardáció Mialgia Arthralgia Végtagfájdalom Izomrángás Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vérzéses cisztitisz Hematuria Nagyon gyakori Nagyon gyakori Makrohematuria Nagyon gyakori Veseműködési zavar10 Nagyon gyakori Vese szerkezeti károsodás Nagyon gyakori Fanconi-szindróma Tubulointerstitialis nefritisz Nefrogén diabetes insipidus Foszfaturia Aminoaciduria Poliuria Enuresis Vizeléskor a hólyag elégtelen kiürülésének érzése Akut veseelégtelenség** Krónikus veseelégtelenség** Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Meddőség Petefészek elégtelenség Korai menopauza Amenorrhea Ovulációs rendellenesség Azoospermia Oligospermia A vér ösztrogénszintjének csökkenése A vér gonadotropinszintjének növekedése Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek Magzati növekedési retardáció Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Flebitisz11 Neutropeniás láz12 Fáradtság Gyakori Gyakori Nem gyakori Rossz közérzet (gyengeség) Több szerv elégtelen működése** Általános fizikai állapotromlás Injekció/Infúzió helyén fellépő reakció***** Mellkasi fájdalom Ödéma Nyálkahártya-gyulladás Fájdalom Láz Hidegrázás Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert * beleértve a lappangó fertőzések reaktiválódását, mint például a vírushepatitisz, Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, progresszív multifokális leukoenkefalopátia és egyéb vírusos és gombás fertőzések. ** beleértve a halálos kimenetelű eseteket is. *** beleértve az akut mieloid leukémia, az akut promielocitás leukémia és az akut limfocitás leukémia eseteket*. **** csontvelő-elégtelenség formájában manifesztálódott mielosupressio. ***** beleértve a duzzanatot, gyulladást, fájdalmat, bőrpírt, érzékenységet, viszketést. 1 A következő mellékhatásokról számoltak be leukopénia kapcsán: neutropénia, granulocitopénia, limfopénia és pancitopénia. Neutropéniás lázra vonatkozókat lásd alább. 2 A trombocitopéniát vérzéses szövődmény kísérheti. Halálos kimenetelű vérzésről is beszámoltak. 3 Olyan eseteket is beleértve amelyekben vérszegénységet és csökkent haemoglobinszintet/hematokritértéket jelentettek. 4 Beszámoltak kómával járó és halálos kimenetelű enkefalopátiáról. 5 A központi idegrendszer toxicitásáról is beszámoltak, amelyek a következő tünetek fomájában jelentkeztek: rendellenes viselkedés, kiegyensúlyozatlan érzelmi állapot, agresszió, nyugtalanság, szorongás, beszédképtelenség, gyengeség, ataxia, cerebelláris szindróma, agyi működési elégtelenség, kognitív zavar, kóma, zavart tudatállapot, agyideg diszfunkciója, deprimált tudatállapot, depresszió, dezorientáció, szédülés, rendellenes elektroenkefalogram, enkefalopátia, egyhangú érzelemkifejezés, hallucinációk, fejfájás, ideaképzés, letargia, memória gyengülés, hangulat változás, mozgási nehézség, izomgörcsök, mioklónus, agytörzsi reflexek progresszív elvesztése, pszichotikus reakció, nyugtalanság, aluszékonyság, remegés, vizelet inkontinencia. 6 Kardiotoxicitásként jelentették: pangásos szívelégtelenség, tahikardia, tüdőödéma. Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak. 7 Sokkhoz vezető és halálos kimenetelű alacsony vérnyomásos esetekről is beszámoltak. 8 Hepatotoxicitást jelentettek: májenzimek szintjének növekedése, mint például szérum alanin-aminotranszferáz, szérum aszpartát-aminotranszferáz, alkalikus foszfatáz, gamma-glutamiltranszferáz és laktát-dehidrogenáz; megnövekedett bilirubinszint, sárgaság, hepatorenális szindróma. 9 A hemorrhagiás cisztitisz gyakoriságát a hematuria gyakorisága alapján becsülték meg. A jelentett hemorrhagiás cisztitisz tünetei magukban foglalják a dizuriát és pollakisuriát is. 10 Kóros veseműködésre vonatkoztak a következő jelentések: veseelégtelenség (akut veseelégtelenség, irreverzibilis veseelégtelenség, halálos kimenetelű veseelégtelenség), szérum-kreatininszint emelkedése, a vér urea nitrogén szintjének emelkedése, a kreatinin-clearance csökkenése, metabolikus acidózis, anuria, oliguria, glükozuria, hiponatrémia, urémia, növekedett kreatininszint. A vese szerkezeti károsodása a következő formákban jelent meg: akut tubuláris nekrózis, vese parenchima károsodás, enzimuria, cylindruria, proteinuria. 11 A flebitiszként és vénafal irritációként jelentett eseteket is beleértve. 12 A neutropéniás láz gyakorisága: tartalmazza a granulocitopéniás lázként jelentett eseteket is. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Alkiláló szerek ATC kód: L01AA06 Az ifoszfamid az oxazofoszforinek csoportjába tartozó citosztatikum. Kémiailag mustárnitrogén-származék, a ciklofoszfamid szintetikus analógja. Az ifoszfamid in vitro inaktív, in vivo főleg a máj mikroszomális enzimei aktiválják 4-hidroxi-ifoszfamiddá, amely egyensúlyi állapotban van a tautomer izoaldofoszfamiddal. Az izoaldofoszfamid spontán bomlik akroleinre és alkiláló metabolitra, izofoszfamid-mustárnitrogénre. Az ifoszfamid urotoxikus hatása az akroleinnek tulajdonítható. Az ifoszfamid citotoxikus hatása az alkiláló metabolit és a DNS interakcióján alapul. A hatás főleg a DNS foszfodiészter-hídjain zajlik. Az alkilálás a DNS lánc töredezését és DNS keresztkötések kialakulását eredményezi. A sejtciklusban a G2 fázisba történő átmenet késleltetést szenved. A citotoxikus hatás nem fázisspecifikus, de specifikus a sejtciklusra. Keresztrezisztencia előfordulhat, különösen a hasonló szerkezetű citosztatikumokkal, mint a ciklofoszfamid, de egyéb alkiláló ágensekkel is. Ugyanakkor azt tapasztalták, hogy ciklofoszfamid-rezisztens tumorok vagy ciklofoszfamid-kezelés utáni visszaesés esetében még gyakran eredményes lehet az ifoszfamid-kezelés. Gyermekek és serdülők Ewing-szarkóma Egy randomizált, kontrollos vizsgálatban 518 olyan beteg vett részt (87%-uk 17 év alatti), akik Ewing-szarkómában szenvedtek (primitív neuroectodermalis csontdaganat vagy primitív csontszarkóma). A betegeket két csoportba randomizálták: az egyik csoport ifoszfamid/etopozid-kezelést és standard kezelést kapott felváltva, míg a másik csoport tagjai kizárólag standard terápiában részesültek. Azok körében, akiknél a vizsgálat kezdetén nem voltak áttétek, az 5 éves túlélés statisztikailag szignifikáns javulását észlelték az ifoszfamid/etopozid-csoportban (69%), szemben a kizárólag standard kezelésben részesülő páciensek csoportjával (54%). Az összesített 5 éves túlélés az ifoszfamid/etopozid-csoportban 72%, míg a standard kezelési csoportban 61% volt. A toxicitási adatok mindkét kezelési karon hasonlóak voltak. A vizsgálat kezdetén áttétekkel rendelkezők körében nem tapasztaltak eltérést a két kezelési csoport között az 5 éves eseménymentes túlélés, illetve az 5 éves összesített túlélés vonatkozásában. Az ifoszfamidot és ciklofoszfamidot tartalmazó protokollal (VAIA ill. VACA) végzett, randomizált, összehasonlító vizsgálatban (melyet 155, standard kockázatú Ewing-szarkómában szenvedő betegnél végeztek - 83%-uk 19 év alatti volt -), nem találtak eltérést az eseménymentes túlélés és az összesített túlélés tekintetében. Az ifoszfamid-kezelés mellett kevesebb mellékhatás fordult elő. Egyéb gyermekkori daganatok Az ifoszfamidot széles körben vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél nem kontrollos, prospektív, exploratív vizsgálatok keretében. Ezek során többféle különböző adagolási rendet és protokollt alkalmaztak, egyéb daganatellenes szerekkel kombinálva. Az alábbi típusú gyermekkori daganatokat vizsgálták: rabdomioszarkóma, nem rabdomioszarkóma-jellegű lágyrész-szarkóma, csírasejtes tumorok, osteoszarkóma, non-Hodgkin limfóma, Hodgkin-kór, akut limfoblasztos leukémia, neuroblastoma, Wilms tumor, valamint malignus központi idegrendszeri daganatok. Dokumentálták a kedvező részleges terápiás válaszokat, a teljes terápiás válaszokat és a túlélési arányokat. Számos, különböző adagolási rendet és sémát alkalmaztak, ahol az ifoszfamidot egyéb daganatellenes szerekkel kombinálták. A terápiát elrendelő orvosnak az adott tumorfajtára vonatkozó kemoterápiás protokollt kell figyelembe vennie a specifikus dozírozás, az alkalmazási mód és az adagolási rend meghatározása során. Gyermekkori daganatok esetén az ifoszfamid dózisa rendszerint 0,8-3 g/m2/nap, amely 2-5 napon keresztül adandó úgy, hogy a kemoterápiás összdózis 4-12 g/m2 legyen. Az ifoszfamid frakcionált adása intravénás infúzió formájában történik, melynek beadási időtartama 30 perc és 2 óra között lehet az infúzió mennyiségétől, illetve a protokollban szereplő ajánlásoktól függően. Az ifoszfamid alkalmazása során kötelező a húgyutak védelme meszna adásával, melynek dózisa a beadott ifoszfamid 80-120%-ának megfelelő. Javasolt a meszna-infúziót még 12-48 óráig adni az ifoszfamid-infúzió befejezését követően. A meszna teljes dózisának 20%-át kezdő iv. bolus formájában kell beadni. Az ifoszfamid-infúzió beadása során, illetve a beadást követő 24-48 órában hiperhidráció alkalmazása szükséges, legalább 3000 ml/m2 dózisban. Az ifoszfamiddal végzett terápia során - különösen hosszútávú kezelésnél - a megfelelő diurézisbiztosítására és a vesefunkciók rendszeres ellenőrzésére van szükség. 5 éves vagy annál fiatalabb gyermekeknél nagyobb lehet az esélye az ifoszfamid által kiváltott vesekárosításnak, mint idősebb gyermekeknél vagy felnőtteknél. Fanconi-szindróma kialakulásához vezető súlyos nefrotoxicitásról is beszámoltak. A potenciálisan gyengeséget okozó és rachitisz kialakulásához vezető hipofoszfatémia a ritkán jelentett progresszív tubularis károsodás tünete, melynek előfordulásával számolni kell. Randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokból származó, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adatok korlátozottan állnak rendelkezésre. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ifoszfamid gyorsan felszívódik a beadás helyéről. Az ifoszfamid aktiválódása elsősorban a májban megy végbe, mikroszomális, vegyes funkciójú oxidázok segítségével. A metabolizált ifoszfamid kiválasztása elsődlegesen a veséken keresztül történik. A gyógyszer felezési ideje a szérumban 4 és 8 óra között változik, a dózistól és az adagolási rendtől függően. Egyetlen dózis ifoszfamid több mint 80%-a 24 órán belül kiürült a vesén keresztül. A beadott adag kb. 80%-a anyavegyület formájában távozott a szervezetből. Az ifoszfamid változatlan formában, jelentős mennyiségben kimutatható volt a likvorban, amely jól jelzi a gyógyszer magas lipidoldékonyságát. 40 és 71 év közötti életkorú betegeknél végzett vizsgálat alapján úgy tűnik, hogy az eliminációs felezési idő az életkor előrehaladtával növekszik. A felezési időnek ez a látszólagos hosszabbodása valószínűleg azzal függ össze, hogy a kor előrehaladtával az ifoszfamid megoszlási térfogata növekszik. Ugyanakkor a beszámolók szerint idősebb korban nem figyeltek meg jelentős változásokat a teljes plazma-clearance, illetve a renalis és non-renalis clearance vonatkozásában. Az ifoszfamid és metabolitjai alapjában véve a vesén át választódnak ki, és a gyógyszerre adott toxikus reakciók kockázata nagyobb lehet vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az idős betegek esetében nagyobb a valószínűsége a veseműködés romlásának, a dózis meghatározásakor különös gondosság szükséges, és hasznos lehet a vesefunkciók monitorozása. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás Intraperitoneális beadásnál az LD50 értékek egéren 520 és 760 mg/ttkg között, patkányon 150 és 300 mg/ttkg között vannak. 100 mg/ttkg-os, vagy e feletti ismételt iv. dózisok patkányon toxikus tünetekhez vezettek. Krónikus toxicitás Krónikus toxicitási tesztek - a klinikai mellékhatásoknak megfelelően - a limfohematopoetikus rendszer, gastronitestinalis traktus, húgyhólyag, a vesék, a máj, és az ivarszervek károsodását okozták. Mutagén és karcinogén hatás Az ifoszfamid alkiláló ágens, genotoxikus szer, ennek megfelelően mutagen hatású. Hosszú ideig tartó vizsgálatokban egéren és patkányon az ifoszfamid carcinogen hatású volt. Reproduktív toxicitás Az ifoszfamid embriotoxikus és teratogén hatású. Teratogén hatását 3 és 7,5 mg/ttkg dózisban három állatfajon bizonyították (egéren, patkányon és nyúlon). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Por barna színű lepattintható műanyag védőlappal, barna színű rollnizott alumíniumkupakkal és sötétszürke gumidugóval lezárt, színtelen, átlátszó injekciós üvegben. Holoxan 500 mg por injekcióhoz 1 db injekciós üveg (20 ml) dobozban. Holoxan 1000 mg por injekcióhoz 1 db injekciós üveg (30 ml) dobozban. Holoxan 2000 mg por injekcióhoz 1 db injekciós üveg (50 ml) dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Infúziós oldat készítése A Holoxan oldat készítésénél be kell tartani a citotoxikus anyagok kezelésére vonatkozó biztonsági előírásokat. A fel nem használt oldat, fecskendő és egyéb hulladék ártalmatlanítása az előírásoknak megfelelően történjen. Az oldat elkészítése: Biztosítani kell, hogy az elkészített oldat koncentrációja legfeljebb 4% legyen. 4%-os injekciós oldat készítéséhez az alábbi mennyiségű injekcióhoz való vizet kell adni a porampullához: - Holoxan 500 mg porhoz 13 ml; - Holoxan 1000 mg porhoz 25 ml; - Holoxan 2000 mg porhoz 50 ml. Ha az injekciós üveg tartalmát az injekcióhoz való víz hozzáadását követő 0,5-1 percben erőteljesen felrázza, a hatóanyag tökéletesen feloldódik. Ha a hatóanyag nem oldódik fel azonnal vagy tökéletesen, néhány percig hagyjuk állni az oldatot. Az infúzióhoz a fenti oldatot 250 ml Ringer oldattal, 5%-os glükózoldatta vagy 0,9%-os fiziológiás NaCl oldattal kell hígítani. Javaslat a hígításhoz: A 30-60 perces infúzióhoz az oldatot 250 ml-re, az egy vagy két óránál hosszabb idő alatt beadandó infúzió elkészítéséhez 500 ml-re javasolt hígítani. A folyamatos, 24 órás nagy dózisú infúzióhoz a teljes adagot (azaz 5 g/m2-t) 3 liter 5%-os glükózoldattal vagy 0,9%-os fiziológiás sóoldattal kell hígítani. Az elkészített és/vagy hígított oldatot mikrobiológiai okokból azonnal javasolt felhasználni. Ha az oldatot nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a felhasználhatóság idejének és a tárolási előírásoknak a betartásáért, de legfeljebb 24 órán át, 2-8 °C-on tárolható az elkészített oldat. A parenteralisan adandó gyógyszereket beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy az oldatban nincsenek-e lebegő részecskék és nem színeződött-e el. A parenteralis beadás előtt a gyógyszert tökéletesen fel kell oldani. Az ifoszfamid-oldatot mindig a citotoxikus készítmények biztonságos kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveknek megfelelően kell kezelni és elkészíteni. Az ifoszfamiddal történő véletlen érintkezés kapcsán bőrreakciók léphetnek fel. A bőrrel való érintkezés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében mindig viseljen nem áteresztő anyagú védőkesztyűt, amikor ifoszfamidot tartalmazó ampullákkal/üvegekkel és oldatokkal dolgozik. Ha az ifoszfamid-oldat bőrre vagy nyálkahártyára kerül, a bőrt azonnal le kell mosni szappannal és vízzel, a nyálkahártyát pedig bő vízzel le kell öblíteni. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Az elkészített injekciót azonnal fel kell használni. Ha a készítményt nem használják fel azonnal, annak használatra kész állapotban a felhasználásig történő tárolási idejéért és a tárolás körülményeiért a felhasználó felel. A tárolási idő azonban 2-8 °C között nem lehet több mint 24 óra. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Baxter Hungary Kft., 1138 Budapest, Népfürdő u. 22. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(i) Holoxan 500 mg por injekcióhoz OGYI-T-4756/01 Holoxan 1000 mg por injekcióhoz OGYI-T-4756/02 Holoxan 2000 mg por injekcióhoz OGYI-T-4756/03 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. augusztus 3. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. december 22. 21 OGYÉI/57899/2023 OGYÉI/57902/2023 OGYÉI/57904/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az organogenesis időszakában alkalmazott ifoszfamidról bebizonyosodott, hogy egerekben, patkányokban és nyulakban fetotoxikus hatása van, így várandós nőknek adva magzatkárosító hatást fejthet ki. Emberben nagyon korlátozott adatok állnak rendelkezésre az ifoszfamid terhesség alatti alkalmazására vonatkozólag. Magzati fejlődési visszamaradásról és újszülöttkori anémiáról számoltak be ifoszfamidot tartalmazó kemoterápiás protokollok szerint kezelt várandós nőknél. A terhesség első trimeszterében történő ifoszfamid-kezelést követően multiplex veleszületett rendellenességeket észleltek. Egy másik oxazafoszforin típusú citotoxikus szerrel, a ciklofoszfamiddal szerzett állatkísérletes tapasztalatok arra utalnak, hogy a vetélés és a malformatiók kockázata fokozottan és tartósan fennállhat a készítmény alkalmazását követően mindaddig, amíg jelen vannak azok az oociták/folliculusok, amelyek érési folyamatuk bármely fázisában ki voltak téve a gyógyszer hatásának. Ezen felül a ciklofoszfamid-kezeléssel kapcsolatban vetélés, fejlődési rendellenességek (az első trimeszterben történő alkalmazást követően) és újszülöttkorban jelentkező hatások előfordulását észlelték, beleértve a leukopénia, pancitopénia, súlyos csontvelő-hypoplasia és gastroenteritis kialakulását. Az állatkísérletek, az embereknél tett megfigyelések és a szer hatásmechanizmusa alapján az ifoszfamid alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt. Amennyiben az ifoszfamid-kezelésre mégis terhesség alatt kerül sor, vagy a beteg a kezelés alatt vagy után esik teherbe, akkor a beteget tájékoztatni kell a potenciális magzatkárosító hatásokról. Szoptatás Az ifoszfamid kiválasztódik az anyatejbe, és ennek következtében a gyermeknél neutropénia, trombocitopénia alakulhat ki, lecsökkenhet a hemoglobin-koncentráció, illetve hasmenés jelentkezhet. Az ifoszfamid adása szoptatási időszakban kontraindikált (lásd a 4.3 pontot). A szoptatás felfüggesztendő. Termékenység Az ifoszfamid hátrányosan befolyásolja az oogenesist és a spermatogenesist. Mindkét nemben infertilitást okozhat. Az ifoszfamid alkalmazása nőknél átmeneti vagy tartós amenorrhea kialakulásához vezethet, míg fiúknál a prepubertás időszakában adva oligospermiát vagy azoospermiát eredményezhet. Az ifoszfamid-kezelést kapó férfiak figyelmét fel kell hívni a kezelés megkezdése előtti sperma-konzerválás lehetőségére. Genotoxicitás, fogamzásgátlás Az ifoszfamid férfi és női ivarsejtek tekintetében is genotoxikus és mutagen hatású. Következésképpen az ifoszfamid-kezelés ideje alatt a nők nem eshetnek teherbe, illetve a férfiak esetében a gyermeknemzés ellenjavallt. Férfiak a kezelés befejezését követően még 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést. A nők a kezelést követően legalább 12 hónapig kerüljék a teherbeesést. Az aktív szexuális életet élő nők és férfiak a fent említett időszakokban alkalmazzanak hatásos fogamzásgátló módszereket. | 
