Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Bevont tabletta. Csaknem fehér, fényes, kerek, mindkét oldalán domború felületű bevont tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóP&G Health Germany GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy bevont tabletta tartalma: - 100 mg tiamin-diszulfid (B1-vitamin), - 200 mg piridoxin-hidroklorid (B6-vitamin) és - 0,20 mg (+0,04 mg felülmérés) cianokobalamin (B12-vitamin). Ismert hatású segédanyag: 133,22 mg szacharózt tartalmaz bevont tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Montán-glikol viasz, zselatin, metilcellulóz, akáciamézga (porlasztva szárított), magnézium-sztearát, glicerin (85%-os), povidon 25, kalcium-karbonát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, karboximetil-keményítő-nátrium, nehéz kaolin, talkum, szacharóz, titán-dioxid (E171), mannit, tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok B1-, B6-, B12- vitaminhiány kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adag naponta 3-szor 1 Neurobion forte 100 mg/200 mg/0,2 mg bevont tabletta. Gyermekek és serdülők Magas hatóanyagtartalma miatt a Neurobion forte 100 mg/200 mg/0,2 mg bevont tabletta nem alkalmas gyermekek kezelésére (14 éves kor alatt). Az alkalmazás időtartama Az alkalmazás időtartamát a kezelőorvos határozza meg. Az alkalmazás módja A bevont tablettát étkezés közben vagy után, szétrágás nélkül, kevés folyadékkal kell bevenni. 4 hét kezelés után a kezelőorvos határozza meg a további teendőket. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nem alkalmas gyermekek kezelésére (14 éves kor alatt) (lásd 4.2 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A készítményt ne adják feltételezett B12-vitaminhiány esetén, anélkül, hogy a diagnózis helyességét nem ellenőrizték. A készítmény szacharózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban, vagy szacharóz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. Irodalmi adatok alapján neuropathiák fordulhatnak elő a B6-vitamin több, mint 50 mg/nap tartós (6-12 hónap) adagolásakor, ezért hosszú távú alkalmazás esetén rendszeres ellenőrzés ajánlott. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatása nem ismert. 4.9 Túladagolás A B1-, B6- és B12-vitaminok terápiás tartománya széles; ezidáig a készítmény megfelelő alkalmazása mellett nem jelentettek túladagolási tüneteket. A túladagolás tünetei Emberben a B1-vitamin igen nagy (10 g feletti) adagja ganglion-bénító hatású és kurare-szerűen gátolja az ingerületvezetést a vegetatív idegrendszerben, a tiamin nikotinerg receptorokhoz történő kötődése miatt. Hypervitaminosis előfordulását még több hónapos, nagy dózisú B1-vitamin alkalmazása után sem írtak le. A B6-vitamin hosszan tartó (2 hónapon túli) adagolása - napi 1 grammot meghaladó dózisokkal - emberben neurotoxikus mellékhatásokat (progressiv sensoros neuropathia és más sensoros neuropathias szindrómák) eredményezhet, mely a vitamin bevitel abbahagyását követően fokozatosan javul. A B12-vitaminnal kapcsolatban ezidáig sem hypervitaminosisról, sem túladagolási tünetekről, sem intoxicatioról nem számoltak be. A túladagolás kezelése Tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Óvatosan adható: - L-dopával (a B6-vitamin csökkentheti a hatását akkor, ha nincs jelen dekarboxiláz-gátló) - fenobarbitállal, fenitoinnal (B 6-vitamin csökkenti a koncentrációjukat) - piridoxin antagonistákkal, pl. izoniaciddal (INH), cikloszerinnel, penicillaminnal, hidralazinnal (csökkenhet a B6-vitamin (piridoxin) hatékonysága - B6-vitamin kémiai inaktivációját okozzák) - neomicinnel, aminoszalicilsavval, hisztamin H2-receptor antagonistákkal, kolhicinnel (B12-vitamin gastrointestinalis felszívódását csökkentik) - folsav adása által stimulált vörösvértest képződés fokozza a szervezet B12-vitamin igényét - kacsdiuretikumokkal, pl. furoszemid (hosszan tartó alkalmazás esetén, mivel csökkenti a tubuláris reabszorpciót, a tiamin eliminációját meggyorsíthatja és ezért a vér tiamin szintje csökkenhet) - savcsökkentő szerek hosszan tartó alkalmazása B12-vitamin hiány kialakulásához vezethet. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozták meg: Nagyon gyakori ?1/10 Gyakori ?1/100, <1/10 Nem gyakori ?1/1000, <1/100 Ritka ?1/10 000, <1/1000 Nagyon ritka <1/10 000, beleértve az egyedi eseteket is Nem ismert A rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: túlérzékenységi reakciók, így izzadás, tachycardia, bőrreakciók viszketéssel és csalánkiütéssel. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: gastrointestinalis panaszok, így hányinger, hányás, hasmenés és hasi fájdalom. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert: Chromaturia ("vöröses színű vizelet", ami a bevételt követő 8 órán belül jelentkezik és általában 48 órán belül rendeződik). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: B1-vitamin kombinációi B6- és B12-vitaminnal ATC kód: A11D B A Neurobion forte bevont tabletta B1-, B6- és B12-vitaminokat tartalmaz, melyek koenzimként hatnak, és ennek megfelelően az anyagcsere számára nélkülözhetetlen anyagokat képeznek. A perifériás és a központi idegrendszer sejtjeinek, valamint az azokkal kapcsolatban álló sejteknek az anyagcseréjében betöltött szerepük szorosan összefonódik az idegrendszer strukturális és funkcionális állapotának fenntartásával. Tiamin (B1-vitamin) A B1-vitamin hatékony formája a tiamin-pirofoszfát, több enzim számára koenzimként szerepel (pl. piruvát-dehidrogenáz, transzketoláz). Ennek megfelelően a B1-vitamin elsősorban a szénhidrát anyagcserében játszik szerepet, bár részt vesz a lipidek és aminosavak szintézisében is. Az idegsejtek energiaszükségletüket kizárólag enzimatikus oxidációból és a glükóz dekarboxilálásából fedezik, ezért a szervezet megfelelő B1-vitamin ellátása döntő fontosságú. A tiamin az ingerületvezetésben is szerepet játszik, továbbá, egyes vizsgálati eredmények szerint analgetikus hatása is van. Az elégtelen bevitel következtében fellépő primer tiaminhiány beriberit okoz. A krónikus, ún. száraz beriberit perifériás neuropathia, izomsorvadás, izomgyengeség, bénulás jellemzi. Az akut, ún. nedves beriberi esetében a szívelégtelenség kialakulása előtt tachycardia, izzadás, a bőr meleg tapintata figyelhető meg. Szívelégtelenségben súlyos nehézlégzés, tüdő- és perifériás oedema és perifériás vasoconstrictio okozta hideg és cyanotikus végtagok észlelhetők. A cerebrális beriberit vagy Wernicke-Korsakoff szindrómát (acut haemorrhagiás polioencephalitis) a krónikus hiányállapotra rárakódó súlyos, akut hiány okozza. A központi idegrendszer demielinizációja következik be, tejsavas acidózist, neurológiai tüneteket észleltek. A korai stádiumra mentális confusio, aphonia és confabulatio jellemző. Az agyi keringés jelentősen csökken és a vascularis resistentia nő. A kezeletlen esetekben nystagmus, ophthalmoplegia, coma és végül halálos kimenetel jellemző. A szekunder hiány okai a megnövekedett tiamin igény (hyperthyreosis, terhesség, szoptatás, lázas állapot), a csökkent absorptio (pl. hosszantartó diarrhoea), a hasznosítási fok csökkenése (súlyos májbetegség). Az alkoholizmusban mindhárom oki tényező szerepel. Tartós dextróz infúzió alacsony tiamin felvétel mellett tiaminhiányt válthat ki. Piridoxin (B6-vitamin) A piridoxin biológiailag hatékony formája a piridoxál-foszfát, meghatározó koenzim az aminosav-metabolizmusban. A dekarboxilációs folyamatokon keresztül a fiziológiásan aktív aminok (pl. szerotonin, hisztamin, adrenalin) képződésében játszik szerepet, illetve a transzamináción keresztül részt vesz az anabolikus és katabolikus folyamatokban. A piridoxál-foszfát alapvető szerepet tölt be az idegrendszerben, különösen az enzimatikusan szabályozott neurotranszmitter-metabolizmusban. Ezenkívül a szfingozin bioszintézisének első lépéseit katalizálva kulcsszerepe van a szfingolipidek metabolizmusában is. A szfingolipidek az idegsejtek mielin-hüvelyének alapvető összetevői. Állatkísérletekben a B6-vitamin fájdalomcsillapító hatást is mutatott. A primer piridoxinhiány ritka. Szekunder hiánya leggyakrabban malabsorptio, gyógyszer okozta inaktiváció, kifejezett veszteség és fokozott metabolizmus következtében lép fel. A hiány csecsemőkön convulsiókhoz, felnőtteken anaemiához, seborrhoeás dermatitishez, glossitishez, cheilosishoz, perifériás neuropathiához vezethet. Fokozott piridoxinhiány mutatható ki alkoholizmus, veleszületett metabolikus diszfunkció (cystathioninurea, homocystinurea, hyperoxalurea, xanthurénsav urea), veleszületett szívelégtelenség, krónikus láz, gastrectomia, hosszú idejű hemodialízis, hyperthyroidismus, fertőzések, bélbetegségek esetében. Kobalamin (B12-vitamin) A B12-vitamin aktív formái (5-deoxiadenozil-kobalamin és metil-kobalamin) az enzimatikusan katalizált intramolekuláris hidrogén-helyettesítésében és a metilcsoportok intramolekuláris átvitelében játszanak szerepet. A B12-vitamin a metionin szintézisében (szoros összefüggésben a nukleinsavak szintézisével), valamint a propionsav borkősavvá történő átalakítása révén a lipid-metabolizmusban is részt vesz. A B12-vitamin szerepet játszik a mielin alapfehérjéjének metilálásában, mely az idegrendszer mielin-hüvelyeinek összetevője. A metilálás erősíti a mielin alapfehérjéjének lipofil jellegét, ezáltal elősegítve a mielinhüvelyekbe történő beépülést. Primer B12-vitaminhiányt okoz a szigorú vegetáriánus étrend, másodlagos hiányt a malabsorptio (intrinsic faktor hiánya, gastrectomia, vékonybél betegségek), metabolikus zavarok (homocystinurea). A B12-vitaminhiány következtében megaloblastos anaemia és neurológiai tünetek (perifériás idegek, gerincvelő degeneratív elváltozása, ún. funiculáris myelosis) alakulnak ki. Fokozott B12-vitaminszükséglet jellemző alkoholizmus, hyperthyroidismus, csecsemőkor, parazitás fertőzés, ?-thalassaemia és krónikus láz esetében. A B1-, B6- és B12-vitaminok kombinációja A B1-, B6- és B12-vitaminok külön-külön és - biokémiai kötések eredményeként - együtt is különleges jelentőségűek az idegrendszer metabolikus folyamataiban, igazolva kombinációban történő alkalmazásuk létjogosultságát. Állatkísérletes eredmények azt mutatják, hogy a B-vitaminkomplex alkalmazása felgyorsítja a sérült idegrostok regenerációját, mely végül a működésüknek és az izmok beidegződésének fokozott helyreállításához vezet. Patkányokban kísérletesen létrehozott diabetesben adott B-vitaminkomplex a jellegzetes idegkárosodást megelőzte vagy csökkentette, így megakadályozva a funkcionális paraméterek rosszabbodását. Nem vitaminhiánnyal összefüggő neurológiai kórképekben (neuritis, neuralgia /mono- és polyneuropathia/, radiculoneuritis, lumbago, ischialgia, nyaki gerinc szindróma, plexus brachialis szindróma, trigeminus neuralgia utókezelése, herpes zoster, facialis paresis supportív kezelése) a készítmény hatékonyságát megfelelő klinikai vizsgálatok nem támasztják alá. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A B1-, B6- és B12-vitaminok kombinációjának alkalmazása várhatóan nem befolyásolja hátrányosan az egyes vitaminok farmakokinetikáját. Tiamin (B1-vitamin) A per os adott B1-vitamin feltehetőleg 2 ?mol koncentrációig dózisfüggő kettős transzport mechanizmussal, azaz aktív abszorpcióval szívódik fel, nagyobb koncentráció mellett pedig passzív diffúzióval. Jelzett tiaminnal végzett vizsgálatok szerint az abszorpció a legerőteljesebb a duodenum-kacsban és kisebb mértékű a felső és a középső vékonybél-szakaszokban. A gyomorból és a vékonybél distalis szegmenseiből gyakorlatilag nem szívódik fel. A vastagbél flórájában képződött tiamin nem szívódik fel. A tiamin felszívódása a foszforilációt követően az epiteliális sejtekben zajlik: a bélfalon keresztül történő átjutást feltehetően carrier-mechanizmus segíti. A bélnyálkahártyán történt abszorpciót követően a tiamin a portális keringés révén a májba jut. A májban a tiamin a tiamin-kináz segítségével tiamin-pirofoszfáttá (TPP) és tiamin-trifoszfáttá (TTP) foszforilálódik. A tiamin kiválasztása a béta-fázisban 1,0 órás felezési idővel történik. A fő kiválasztási formák: tiamin-karboxilsav, piramin, tiamin és számos, még nem azonosított metabolit (renalis excretio). Minél magasabb a beadott tiamin mennyisége, annál több a veséken át 4-6 órán belül változatlan formában ürülő tiamin. Piridoxin (B6-vitamin) A B6-vitamin (piridoxin, piridoxál és piridoxamin) gyorsan felszívódik, elsősorban az emésztőrendszer felső részéből, és transzportálódik a szervekbe és a szövetekbe. A vitaminok albuminhoz kötődnek. A piridoxál-foszfát kb. 80%-a fehérjékhez kötődik. A B6-vitamin bejut a liquorba, kiválasztódik az anyatejbe és átjut a placentán. Fő kiválasztási formája a 4-piridoxinsav; ez utóbbi mennyisége a felvett B6-vitamin adagjától függ. Kobalamin (B12-vitamin) A B12-vitamin kétféle mechanizmussal szívódik fel a gastrointestinalis traktusból: 1. a táplálékkal felvett B12-vitamin a gyomorsav hatására felszabadul és azonnal kötődik az intrinsic faktorhoz, létrehozva az intrinsic faktor/B12-vitamin komplexet, 2. az intrinsic faktortól függetlenül a B12-vitamin - egy még nem tisztázott mechanizmussal (valószínűleg diffúzió útján) - passzívan is el tud jutni a véráramba. Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok szerint per os alkalmazás mellett az intrinsic faktor segítségével maximum 1,5 ?g B12-vitamin szívódik fel. A per os adag emelkedésével az intrinsic faktor-függő felvétel elér egy szaturációs értéket, azt meghaladva nő a diffúzióval történő B12-vitamin felszívódás mértéke. A keringő kobalamin kb. 90%-a fehérjéhez kötve található (transzkobalaminok). A keringésben részt nem vevő B12-vitamin többsége a májban raktározódik. A B12-vitamin döntően az epével választódik ki, jelentős hányada az enterohepatikus cirkulációval visszaszívódik. Ha a nagy dózisú (különösen a parenterális) adagolás meghaladja a szervezet raktározó képességét, a bevitt adag felesleges hányada a vizelettel választódik ki. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Tiamin (B1-vitamin) A tiamin igen nagy intravénás adagjai állatkísérletekben letális hatásúnak bizonyultak: Egerekben 125 mg/ttkg, patkányokban 250 mg/ttkg, nyulakban 300 mg/ttkg, kutyákban 350 mg/ttkg. Piridoxin (B6-vitamin) A B6-vitamin toxicitása viszonylag kisfokú. A piridoxin-hidroklorid per os akut toxikus adagja egerekben 6000 mg/ttkg, intravénásan ugyanez 700 mg/ttkg, patkányokban subcutan adva pedig 3700 mg/ttkg. 20- ill. 25 mg/ttkg adagokban kutyákban és patkányokban alkalmazva nem tapasztaltak krónikus toxicitást. A B6-vitamin károsítja a spermatogenezist: patkányon 6 hetes ip. kezelés (125-1000 mg/kg) csökkentette a mellékhere súlyát és a spermiumszámot. A B6-vitamin neurotoxikus hatása species-függő, patkány és kutya esetében a tartós és relatíve alacsony dózisú per os expozíció szenzoros neuropathia kialakulásához vezet. Kobalamin (B12-vitamin) Egerekben mind intraperitonealis, mind intravénás alkalmazást követően a metilkobalamin LD50 értéke 500 mg/ttkg volt. A Neurobion készítménnyel végzett teratogenitás vizsgálatok (patkány, nyúl) szerint a készítmény nem embriotoxikus és nem teratogén. Megjegyzés: Az alkalmazott dózisok messze meghaladják a terápiás dózis-tartományt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 db bevont tabletta színtelen, átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25?C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA P&G Health Germany GmbH Sulzbacher Strasse 40 65824 Schwalbach am Taunus Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T- 4635/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. 10. 05. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. 10. 05. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. június 11. 2 OGYÉI/35545/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem ismert terhességre vonatkozó kockázat a Neurobion forte 100 mg/200 mg/0,2 mg bevont tabletta javasolt adagolása esetén. Szoptatás A B1-, B6- és B12-vitamin kiválasztódik az anyatejbe, azonban a túladagolás veszélye a csecsemő számára nem ismert. Egyedi esetekben, a B6-vitamin magas dózisai (azaz ? 600 mg naponta) gátolhatják a tejelválasztást. | 
