Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz. Fehér vagy halványsárga színű steril por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz 500 mg/100 mg por oldatos injekcióhoz: 500 mg amoxicillin (530,1 mg amoxicillin-nátrium formájában) és 100 mg klavulánsav (119,13 mg kálium-klavulanát formájában) por injekciós üvegenként. Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz: 1000 mg amoxicillin (1060,2 mg amoxicillin-nátrium formájában) és 200 mg klavulánsav (238,26 mg kálium-klavulanát formájában) por injekciós üvegenként. A készítmények nem tartalmaznak segédanyagokat. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nem tartalmaz segédanyagokat. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknek és gyermekeknek (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). - a fül, az orr és a torok súlyos fertőzései (úgymint mastoiditis, peritonsillaris fertőzések, epiglottitis, valamint sinusitis, ha súlyos szisztémás jelekkel és tünetekkel jár), - krónikus bronchitis akut exacerbációja (megfelelően diagnosztizált), - közösségben szerzett pneumonia, - cystitis, - pyelonephritis, - bőr- és lágyrész fertőzések, különösen a cellulitis, az állatharapások, a kiterjedt cellulitisszel, járó súlyos fogtályogok, - csont- és ízületi fertőzések, különösen az osteomyelitis, - intraabdominalis fertőzések, - a női nemi szervek fertőzései. Nagyobb műtétek után előforduló fertőzések profilaxisa felnőtteknél, amelyek közé tartoznak: - gyomor-béltraktust érintő, - kismedencei, - fej-nyaksebészeti, - epeúti műtétek. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek helyes használatára vonatkozó hivatalos ajánlásokat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózisok mindig az amoxicillin/klavulánsav-tartalomra vonatkoznak, kivéve, amikor az adag csak az egyik összetevőre van megadva. Mielőtt az egyes fertőzések kezeléséhez kiválasztják az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz adagját, a következőket kell figyelembe venni: - A feltételezett patogének és azok valószínű érzékenysége az antibakteriális szerekre (lásd 4.4 pont). - A fertőzés súlyossága és helye. - A beteg életkora, testtömege és veseműködése, az alábbiak szerint. A szükségletnek megfelelően kell mérlegelni a különböző hatóanyagtartalmú Amoxicillin/Klavulánsav készítmények alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont). Ezekkel az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz injekciós készítményekkel 3000 mg amoxicillin és 600 mg klavulánsav teljes napi adag érhető el az alább javasolt alkalmazásban. Amennyiben az amoxicillin magasabb napi adagjára van szükség, ajánlatos egy másik intravénás amoxicillin/klavulánsav-tartalmú készítményt választani, elkerülve a klavulánsav szükségtelenül magas napi adagban történő alkalmazását. A terápia hossza a beteg válaszától függ. Egyes fertőzések (pl. osteomyelitis) hosszabb kezelést igényelnek. A kezelés a beteg újabb felülvizsgálata nélkül legfeljebb 14 napig folytatható (a tartós kezelésre vonatkozóan lásd 4.4 pont). Figyelembe kell venni az amoxicillin/klavulánsav adagolásának megfelelő gyakoriságára vonatkozó helyi ajánlásokat. Felnőttek és 40 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek A 4.1 pontban jelzett fertőzések esetében:1000 mg/200 mg 8 óránként. Műtéti profilaxis Egy óránál rövidebb műtéti beavatkozás esetén az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz javasolt adagja 1000 mg/200 mg - 2000 mg/200 mg az anesztézia megkezdésekor. (A 2000 mg/200 mg adag egy alternatív intravénás készítménnyel érhető el.) Egy óránál hosszabb műtéti beavatkozás esetén az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz javasolt adagja 1000 mg/200 mg - 2000 mg/200 mg az anesztézia megkezdésekor, és legfeljebb három 1000 mg/200 mg-os adag 24 óra alatt. A műtét során a fertőzés egyértelmű jeleinek észlelése esetén a szokásos intravénás vagy per os terápia posztoperatív alkalmazása szükséges. 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek Ajánlott adagok: - 3 hónapos vagy idősebb gyermekek: 25 mg/5 mg/ttkg 8 óránként. - 3 hónaposnál fiatalabb és 4 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek: 25 mg/5 mg/ttkg 12 óránként. Idősek Dózismódosítás nem szükséges. Vesekárosodás A dózismódosítás a legnagyobb ajánlott amoxicillin-szinttől függ. Nem szükséges dózismódosítás 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance (KrCl) esetén. Felnőttek és 40 kg-os vagy nagyobb testtömegű, vesekárosodásban szenvedő gyermekek KrCl: 10-30 ml/perc Egy 1000 mg/200 mg-os kezdő adag, majd 500 mg/100 mg naponta kétszer KrCl < 10 ml/perc Egy 1000 mg/200 mg-os kezdő adag, majd 500 mg/100 mg 24 óránként Hemodialízis Egy 1000 mg/200 mg-os kezdő adag, majd 500 mg/100 mg 24 óránként, a dialízis végén további 500 mg/100 mg (mivel az amoxicillin és a klavulánsav szérumkoncentrációja csökken) 40 kg-nál kisebb testtömegű, vesekárosodásban szenvedő gyermekek KrCl: 10-30 ml/perc 25 mg/5 mg/ttkg 12 óránként KrCl < 10 ml/perc 25 mg/5 mg/ttkg 24 óránként Hemodialízis 25 mg/5 mg/ttkg 24 óránként, a dialízis végén további 12,5 mg/2,5 mg/ttkg (mivel az amoxicillin és a klavulánsav szérumkoncentrációja csökken). Májkárosodás Fokozott elővigyázatossággal adható a májfunkció rendszeres ellenőrzése mellett (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az alkalmazás módja Az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz 500 mg/100 mg por oldatos injekcióhoz és az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz intravénás alkalmazásra szolgál. Az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz lassú, 3-4 perces intravénás injekcióban közvetlenül vénába vagy infúziós csövön keresztül, illetve 30-40 percig tartó infúzióban adható be. Az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz intramuscularis alkalmazásra nem alkalmas. Az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknek csak infúzióban adható be. Az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz-kezelés elkezdhető egy intravénás készítménnyel, majd egy per os amoxicillin/klavulánsav készítménnyel folytatható, attól függően, hogy az adott beteg számára mi a megfelelő. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, bármelyik penicillinnel szembeni túlérzékenység, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Súlyos, azonnali típusú túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) az anamnézisben egy másik béta-laktám szerrel (pl. egy cefalosporin, karbapenem vagy monobaktám) szemben. Az amoxicillin/klavulánsavval összefüggésbe hozható sárgaság/májkárosodás az anamnézisben (lásd 4.8 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az amoxicillin/klavulánsav-terápia megkezdése előtt alaposan tájékozódni kell, hogy a kórelőzményben előfordult-e túlérzékenységi reakció penicillinekre, cefalosporinokra vagy más béta-laktám típusú hatóanyagokra (lásd 4.3 és 4.8 pont). Súlyos és néha halálos túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylactoid és a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat is) jelentettek penicillin-terápiával kezelt betegeknél. A túlérzékenységi reakciók Kounis-szindrómává súlyosbodhatnak, ami egy súlyos allergiás reakció, és akár myocardialis infarctust is okozhat (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan egyéneknél, akiknek anamnézisében penicillin-túlérzékenység szerepel, illetve akik atópiás személyeknél. Ha allergiás reakció jelentkezik, az amoxicillin/klavulánsav-kezelést azonnal le kell állítani, és másik, megfelelő terápiás lehetőséggel végzett kezelést kell indítani. Gyógyszer okozta enterocolitis szindrómáról (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) számoltak be, elsősorban amoxicillin/klavulánsav-kezelésben részesült gyermekeknél (lásd 4.8 pont). A DIES olyan allergiás reakció, amelynek vezető tünete az elhúzódó hányás (1-4 órával a gyógyszer alkalmazása után), amelyhez sem allergiás bőrreakciók, sem légzőrendszeri tünetek nem társulnak. A további tünetek közé tartozhat a hasi fájdalom, a hasmenés, a hypotensio, illetve a neutrophiliával járó leukocytosis. Előfordultak súlyos esetek is, ideértve a sokkig súlyosbodó eseteket is. Amennyiben egy fertőzésről bebizonyosodik, hogy amoxicillin-érzékeny mikroorganizmus(ok) okozza/okozzák, meg kell fontolni az átállást amoxicillin-klavulánsavról amoxicillinre, a hivatalos ajánlások szerint. Ez az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz készítmény lehet, hogy nem alkalmazható olyan esetekben, amikor nagy a kockázata annak, hogy a feltételezett kórokozók rezisztensek a béta-laktám szerekkel szemben, és a rezisztenciát nem a klavulánsav gátló hatására érzékeny béta-laktamázok közvetítik. Tekintettel arra, hogy nincs elegendő specifikus adat, és a komparatív per os készítmények adatai a határérték közelében vannak, ez a készítmény (további amoxicillin hozzáadása nélkül) lehet, hogy nem alkalmas penicillin-rezisztens S. pneumoniae kezelésére. Convulsiók előfordulhatnak olyan betegeknél, akiknek vesekárosodása van, vagy akik nagy adagokat kapnak (lásd 4.8 pont). Mononucleosis infectiosa gyanúja esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását kerülni kell, mivel ilyen betegeknél az amoxicillin adása után morbilliform kiütések jelentkezhetnek. Amoxicillin/klavulánsav és allopurinol egyidejű alkalmazása fokozhatja az allergiás bőrreakciók gyakoriságát. A készítmény tartós alkalmazása, esetenként, a nem érzékeny kórokozók elszaporodását okozhatja. A kezelés elején előforduló, lázzal járó, pustulákkal kísért generalizált erythema az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ha ilyen reakció előfordul, az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz por oldatos injekcióhoz készítmény adását le kell állítani, és minden további amoxicillin-kezelés ellenjavallt. Az amoxicillin/klavulánsav bizonyítottan májkárosodásban szenvedő betegeknek csak óvatosan adható (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont). A májat érintő események túlnyomórészt férfiakban és időskorúakban fordultak elő, és az elhúzódó kezeléssel lehetnek összefüggésben. Ilyen eseteket nagyon ritkán észleltek gyermekeknél. A jelek és tünetek minden betegcsoportban általában röviddel a kezelés megkezdése után jelentkeznek, de egyes esetekben hetekkel a kezelés befejezése után lépnek csak fel. Általában reverzibilisek. A májat érintő események súlyosak is lehetnek, és rendkívül ritka esetben halálesetek is előfordultak. Ezekben az esetekben majdnem mindig súlyos alapbetegség állt a háttérben, vagy a beteg egyidejűleg egyéb, bizonyítottan potenciális májkárosító gyógyszert is szedett (lásd 4.8 pont). Szinte mindegyik antibakteriális szer, köztük az amoxicillin, esetében leírtak az antibiotikum-kezeléssel kapcsolatos colitist, melynek súlyossága az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedhet (lásd 4.8 pont). Ezért fontos antibiotikum-kezelés alatt vagy után jelentkező hasmenés esetén erre a diagnózisra is gondolni. Antibiotikum-kezeléssel kapcsolatos colitis előfordulása esetén az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz készítmény alkalmazását azonnal le kell állítani, orvos tanácsát kell kérni, és megfelelő kezelést kell indítani. Antiperisztaltikus gyógyszerek alkalmazása ebben az esetben ellenjavallt. Hosszan tartó kezelés esetén ajánlott időszakosan ellenőrizni a vese, a máj és a vérképzőrendszer működését. Amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegnél ritkán a protrombinidő megnyúlását észlelték. Antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén megfelelő monitorozás szükséges. Az orális antikoagulánsok adagjának módosítására lehet szükség a kívánt véralvadási szint fenntartásához (lásd 4.5 és 4.8 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást a károsodás mértékének megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Csökkent mennyiségű vizeletet ürítő betegeknél, főleg parenteralis adagolás esetén nagyon ritkán előfordult crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást is). Nagy amoxicillin-adagok alkalmazása esetén tanácsos a megfelelő folyadékbevitelt és a vizeletürítést folyamatosan biztosítani az amoxicillin-crystalluria elkerülése érdekében. A hólyagkatéterezett betegeknél a katéter átjárhatóságát szabályos időközönként ellenőrizni kell (lásd 4.8 és 4.9 pont). Amoxicillin-terápia során a vizeletből történő cukor kimutatásához minden esetben enzimatikus glükóz-oxidáz módszereket kell használni, mivel a nem-enzimatikus módszerek álpozitív eredményt adhatnak. A klavulánsav jelenléte az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz készítményben az IgG és az albumin vörösvértest-membránhoz való nem-specifikus kötődését okozhatja, ami álpozitív eredményt ad Coombs teszt alkalmazása esetén. Beszámoltak róla, hogy a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztje egyes amoxicillin/klavulánsavat kapó betegeknél pozitív eredményt adott, bár a betegeknél később nem igazolódott az Aspergillus fertőzés. Megfigyeltek keresztreakciókat a nem-Aspergillus poliszacharidok és polifuranózok között a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjével. Ezért az amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegek pozitív teszteredményeit óvatosan kell értelmezni, és más diagnosztikai módszerrel kell igazolni. Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz 500 mg/100 mg por oldatos injekcióhoz Ez a gyógyszer31,4 mg (1,4 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,57 %-ának felnőtteknél. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "káliummentes". Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz: Ez a gyógyszer 62,9 mg (2,7 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3,14 %-ának felnőtteknél. A készítmény 1,0 mmol (vagy 39,3 mg) káliumot tartalmaz injekciós üvegenként, amit figyelembe kell venni csökkent vesefunkció vagy kontrollált kálium diéta esetén. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. De nemkívánatos hatások (pl. allergiás reakciók, szédülés, convulsiók) előfordulhatnak, melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolás jelei és tünetei Gastrointestinalis tünetek, valamint a víz- és elektrolit-háztartás zavarai jelentkezhetnek. Amoxicillin-crystalluria kialakulását figyelték meg, amely néhány esetben veseelégtelenséghez vezetett (lásd 4.4 pont). Convulsiók előfordulhatnak vesekárosodásban szenvedő vagy nagy adagokkal kezelt betegeknél. Az amoxicillin hólyagkatéterben való lerakódását észlelték, elsősorban nagy adagok intravénás alkalmazása után. A katéterek átjárhatóságát rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A mérgezés kezelése Gastrointestinalis tünetek esetén tüneti kezelés alkalmazható, figyelemmel a víz- és elektrolit-háztartás egyensúlyára. Az amoxicillin/klavulánsav hemodialízissel eltávolítható a keringésből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Orális antikoagulánsok A gyakorlatban széles körben alkalmaznak együtt orális antikoagulánsokat és penicillin antibiotikumokat anélkül, hogy kölcsönhatást észleltek volna. Azonban a szakirodalom ismer olyan eseteket, amikor acenokumarolra vagy warfarinra állított betegeknél megnőtt az International Normalised Ratio (INR) értéke, azután hogy amoxicillint kaptak. Ha az együttes alkalmazásra szükség van, a protrombinidő, illetve az INR gondos monitorozása szükséges, az amoxicillin szükség szerinti hozzáadásával vagy megvonásával. Emellett az orális antikoagulánsok adagmódosítására is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.8 pont). Metotrexát A penicillinek csökkenthetik a metotrexát kiválasztódását, ami potenciálisan toxicitásnövekedést okoz. Probenecid A probeneciddel történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. A probenecid csökkenti az amoxicillin renális tubuláris szekrécióját. Probenecid egyidejű alkalmazása az amoxicillin vérszintjének megemelkedését és a vérszint csökkenésének lelassulását okozhatja, de nem befolyásolja a klavulánsav vérszintjét. Mikofenolát-mofetil A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél a mikofenolsav (MPA) aktív metabolit adagolás előtti koncentrációjának kb. 50%-os csökkenését jelentették a per os amixocillin és klavulánsav bevételét követően. Az adagolás előtti szintek változása nem feltétlenül tükrözi pontosan az általános MPA-expozíció változásait. Ezért normális esetben nem kell feltétlenül módosítani a mikofenolát-mofetil adagját a graft-diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték hiányában. Azonban, szoros klinikai megfigyelés szükséges a kombináció alkalmazása során és röviddel az antibiotikum-kezelést követően. 6.2 Inkompatibilitások Az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz injekció nem keverhető vérkészítményekkel, protein- és lipidtartalmú készítményekkel. Az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz injekciót sem a fecskendőben, sem az infúzióban nem szabad összekeverni más gyógyszerrel! Együttadása kerülendő glükóz-, dextrán- vagy bikarbonát-tartalmú infúziós oldatokkal. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban észlelt gyógyszer-mellékhatások a hasmenés, a hányinger és a hányás. Az amoxicillin/klavulánsav kombinációval folytatott klinikai vizsgálatokból és posztmarketing megfigyelésekből származó gyógyszer-mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerinti csoportosításában az alábbiakban vannak felsorolva. A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak. Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Mucocutan candidiasis Gyakori A nem-érzékeny kórokozók elszaporodása Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Reverzibilis leukopenia (belertve a neutropeniát) Ritka Thrombocytopenia Ritka Reverzibilis agranulocytosis Nem ismert Haemolyticus anaemia Nem ismert Megnyúlt vérzési és protrombinidő1 Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek1 Angioneuroticus oedema Nem ismert Anaphylaxia Nem ismert Szérumbetegséghez hasonló tünetek Nem ismert Túlérzékenységi vasculitis Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Nem gyakori Fejfájás Nem gyakori Convulsiók2 Nem ismert Asepticus meningitis Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Kounis-szindróma Nem ismert Érbetegségek és tünetek Thrombophlebitis3 Ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Gyakori Hányinger Nem gyakori Hányás Nem gyakori Emésztési zavarok Nem gyakori Antibiotikumok szedéséhez társuló colitis4 Nem ismert Gyógyszer okozta enterocolitis szindróma Nem ismert Akut pancreatitis Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek GOT- és/vagy GPT-értékek emelkedése5 Nem gyakori Hepatitis6 Nem ismert Cholestaticus icterus6 Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei7 Bőrkiütés Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Urticaria Nem gyakori Erythema multiforme Ritka Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert Toxicus epidermalis necrolysis Nem ismert Bullosus exfoliativ dermatitis Nem ismert Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)9 Nem ismert Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma) Nem ismert Lineáris IgA-betegség Nem ismert Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Interstitialis nephritis Nem ismert Crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást)8 Nem ismert 1 Lásd 4.4 pont. 2 Lásd 4.4 pont. 3 Az injekció beadásának helyén. 4 Beleértve a pseudomembranosus colitist és a haemorrhagiás colitist (lásd 4.4 pont). 5 A GOT- és/vagy GPT-értékek mérsékelt emelkedését figyelték meg béta-laktám antibiotikumokkal kezelt betegeknél, de ezen megfigyelések klinikai jelentősége még nem tisztázott. 6 Ezeket a tüneteket más penicillinekkel és cefalosporinokkal kapcsolatban figyelték meg (lásd 4.4 pont). 7 Ha bármilyen túlérzékenységi bőrreakció lép fel, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). 8 Lásd 4.9 pont. 9 Lásd 4.4 pont. 10 Lásd 4.3 és 4.4 pont. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz-inhibitorokat; ATC kód: J01CR02 Hatásmechanizmus Az amoxicillin félszintetikus penicillin (béta-laktám antibiotikum), mely a bakteriális peptidoglikán-bioszintézis folyamatában egy vagy több enzimet gátol (ezeket gyakran penicillin-kötő fehérjének - penicillin-binding proteins, PBP - nevezik). A peptidoglikán a bakteriális sejftal szerves része és a peptidoglikán-szintézis gátlása gyengíti a sejtfalat, amit rendszerint a sejt lízise és a baktérium pusztulása követ. Az amoxicillin érzékeny a rezisztens baktériumok által termelt béta-laktamázok bontó hatására, így önmagában az amoxicillinnek a hatásspektrumába az ilyen enzimeket termelő organizmusok nem tartoznak bele. A klavulánsav a penicillinekkel szerkezetileg rokon béta-laktám. Egyes béta-laktamáz enzimek inaktiválásával megakadályozza az amoxicillin inaktiválódását. Magának a klavulánsavnak nincs klinikailag hasznos antibakteriális hatása. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Az amoxicillin esetében a hatékonyság legfontosabb paramétere az, hogy a szérumkoncentráció mennyi ideig haladja meg a minimális gátló koncentrációt (T > MIC). Rezisztencia-mechanizmusok Az amoxicillin/klavulánsavval szembeni rezisztencia két fő mechanizmusa: Olyan bakteriális béta-laktamázok általi intaktiválás, melyeket a klavulánsav nem gátol, beleértve a B, C és D osztályt is. A penicillin-kötő fehérjék (PBP) megváltozása, ami csökkenti az antibakteriális szer célpont iránti affinitását. A baktériumok impermeabilitása és az efflux pumpamechanizmusok okozhatják vagy segíthetik a bakteriális rezisztencia kialakulását, különösen a Gram-negatív baktériumok esetében. Határértékek Az amoxicillin/klavulánsav MIC határértékeit a European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) határozza meg. Mikroorganizmus Érzékenységi határértékek (mikrogramm/ml)1 Érzékeny Mérsékelten érzékeny2 Rezisztens Haemophilus influenzae1 ? 1 - > 1 Moraxella catarrhalis1 ? 1 - > 1 Staphylococcus aureus2 ? 2 - > 2 Koaguláz-negatív staphylococcusok2 ? 0,25 > 0,25 Enterococcus1 ? 4 8 > 8 Streptococcus A, B, C, G csoport5 ? 0,25 - > 0,25 Streptococcus pneumoniae3 ? 0,5 1-2 > 2 Enterobacteriaceae1, 4 - - > 8 Gram-negatív anaerobok1 ? 4 8 > 8 Gram-pozitív anaerobok1 ? 4 8 > 8 Fajoktól független határértékek1 ? 2 4-8 > 8 1 A jelentett értékek az amoxicillin-koncentrációkra vonatkoznak. Érzékenységi vizsgálat céljára a klavulánsav-koncentrációt 2 mg/l-ben rögzítették. 2 A jelentett értékek oxacillin-koncentrációk. 3 A táblázatban szereplő határértékekhez az ampicillin határértékeit vették alapul. 4 Az R > 8 mg/l rezisztencia határérték biztosítja, hogy a rezisztencia-mechanizmussal rendelkező izolátumok mind rezisztensek. 5 A táblázatban szereplő határértékekhez a benzilpenicillin határértékeit vették alapul. A rezisztencia előfordulási gyakorisága egyes fajok esetében földrajzilag és időben erősen változó, ezért szükséges, hogy legyenek helyi rezisztencia adatok, különösen akkor, amikor súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség esetén szakember tanácsát kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan gyakori, hogy az adott gyógyszer hatása, legalábbis bizonyos fertőzésekben, megkérdőjelezhető. Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)4 Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes és egyéb béta-hemolizáló streptococcusok Streptococcus viridans csoport Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae5 Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia probléma lehet Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium3 Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Egyéb mikroorganizmusok Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae 1 Ez az amoxicillin-klavulánsav készítmény lehet, hogy nem alkalmas a penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae kezelésére (lásd 4.2 és 4.4 pont). 2 Néhány EU országban csökkent érzékenységű törzsekről számoltak be, amelyek 10%-nál nagyobb gyakorisággal fordultak elő. 3 Természetes mérsékelt érzékenység, szerzett rezisztencia mechanizmus hiányában. 4 Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens az amoxicillin-klavulánsavval szemben. 5 Minden amoxicillinre rezisztens törzs, ahol a rezisztenciát nem béta-laktamázok közvetítik, rezisztens az amoxicillin-klavulánsavval szemben. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az alábbi farmakokinetikai eredményeket olyan vizsgálatokból nyerték, amelyekben egészséges önkéntesek az amoxicillin/klavulánsavat vagy 500 mg/100 mg vagy 1000 mg/200 mg adagban bólus intravénás injekció formájában kapták. Farmakokinetikai középértékek (±SD) Bólus intravénás injekció Alkalmazott adag Amoxicillin Adag Átlagos szérum-koncentráció (mcg/ml) T1/2 (óra) AUC(0-24 óra) (óra×mg/l) Vizeletben megjelent (%, 0-6 óra) AMX/CA 500 mg/100 mg 500 mg 32,2 1,07 25,5 66,5 AMX/CA 1000 mg/200 mg 1000 mg 105,4 0,9 76,3 77,4 Klavulánsav AMX/CA 500 mg/100 mg 100 mg 10,5 1,12 9,2 46,0 AMX/CA 1000 mg/200 mg 200 mg 28,5 0,9 27,9 63,8 AMX - amoxicillin, CA - klavulánsav Eloszlás A plazmában található összes klavulánsav kb. 25%-a és a plazmában található összes amoxicillin 18%-a kötődik fehérjéhez. A látszólagos megoszlási térfogat 0,3-0,4 l/kg körül van az amoxicillin, és kb. 0,2 l/kg a klavulánsav esetében. Intravénás alkalmazást követően mind az amoxicillint, mind a klavulánsavat kimutatták az epehólyagban, a hasi szervek szöveteiben, a bőr-, zsír- és az izomszövetekben, továbbá a synovialis és a peritonealis folyadékokban, az epében és a gennyben. Az amoxicilin nem megfelelően oszlik el a cerebrospinalis folyadékban. Állatkísérletek alapján jelentősebb szöveti halmozódásra utaló adat nincs egyik komponens esetében sem. Az amoxicillin, mint a legtöbb penicillin, kimutatható az anyatejben. Nyomokban a klavulánsav is kimutatható az anyatejben (lásd 4.6 pont). Mind az amoxicillin, mind a klavulánsav átjut a placentán (lásd 4.6 pont). Biotranszformáció Az amoxicillin részben a vizelettel ürül, a kezdő adag 10-25%-ának megfelelő mennyiségű inaktív penicillinsav formájában. A klavulánsav emberben jelentős mértékben metabolizálódik, és a vizelettel, a széklettel, valamint szén-dioxid formájában kilégzés útján távozik. Elimináció Az amoxicillin főként a vesén keresztül választódik ki, ugyanakkor a klavulánsav renalis és extrarenalis úton egyaránt ürül. Egészséges egyénekben az amoxicillin/klavulánsav átlagos felezési ideje megközelítőleg 1 óra, az átlagos totális clearance pedig kb. 25 l/óra. Az amoxicillinnek megközelítőleg 60-70%-a, a klavulánsavnak kb. 40-65%-a ürül változatlan formában a vizelettel, egyetlen 500/100 mg-os vagy egyetlen 1000/200 mg-os bólus intravénás injekció beadását követő első 6 órán belül. Különböző vizsgálatokban az amoxicillin 50-85%-a és a klavulánsav 27-60%-a ürült a vizelettel 24 óra leforgása alatt. A klavulánsav esetében a legnagyobb gyógyszermennyiség az alkalmazást követő első 2 órában eliminálódik. Probenecid együttes adása elnyújtja az amoxicillin kiválasztását, de nem nyújtja el a klavulánsav renalis kiválasztását (lásd 4.5 pont). Életkor Az amoxicillin eliminációs felezési ideje 3 hónapos - 2 éves kisgyermekekben hasonló az idősebb gyermekek és felnőttek esetében észlelt értékekhez. Nagyon fiatal gyermekek esetében, ideértve a koraszülött csecsemőket is, az alkalmazás gyakorisága a születés utáni első héten nem haladhatja meg a napi kétszeri alkalmazást, a kiválasztódás renalis útvonalának éretlensége miatt. Mivel az idősebb betegeknél nagyobb a valószínűsége a beszűkült vesefunkciónak, körültekintően kell az adagot kiválasztani, és hasznos lehet a veseműködés monitorozása. Vesekárosodás Az amoxicillin/klavulánsav teljes szérum clearance-e a veseműködés csökkenésével arányosan csökken. A gyógyszer-clearance csökkenése kifejezettebb az amoxicillin, mint a klavulánsav esetében, mivel az amoxicillin nagyobb arányban választódik ki a vesén keresztül. Ezért vesekárosodás esetén olyan adagolást kell választani, amely megakadályozza az amoxicillin nem kívánatos felhalmozódását, de ugyanakkor biztosítja a megfelelő klavulánsavszinteket (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknek fokozott elővigyázatossággal adható, a májfunkció rendszeres ellenőrzése mellett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban az amoxicillin/klavulánsav kutyákban gyomorirritációt, hányást és a nyelv elszíneződését okozta. Karcinogenitási vizsgálatokat az Amoxicillin/Klavulánsav Sandozzal vagy komponenseivel nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 db, rollnizott alumínium kupakkal és gumidugóval lezárt, színtelen injekciós üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldat elkészítése Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A megmaradt oldatot meg kell semmisíteni. A feloldást/hígítást aszeptikus körülmények között kell elvégezni. Az oldatot a beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy láthatók-e benne szilárd részecskék, vagy nem színeződött-e el. Az oldat csak akkor használható, ha tiszta, és szilárd részecskéktől mentes. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz 500 mg/100 mg por oldatos injekcióhoz: az injekciós üveg tartalmát 10 ml injekcióhoz való desztillált vízben kell feloldani (végleges térfogat: 10,5 ml). Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz: az injekciós üveg tartalmát 20 ml injekcióhoz való desztillált vízben kell feloldani (végleges térfogat: 20,9 ml). A megfelelően elkészített oldat világos szalmasárga színű. Ettől eltérő színű oldat nem használható! Az elkészített oldatokat nem szabad lefagyasztani. Intravénás injekció alkalmazása Az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz lassú, 3-4 perces intravénás injekcióban közvetlenül vénába vagy infúziós csövön keresztül adható be. Intravénás alkalmazás esetén az elkészítéstől számított 20 percen belül be kell adni az injekciót. Az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz intramuscularis alkalmazásra nem alkalmas. Intravénás infúzió alkalmazása Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz 500 mg/100 mg por oldatos injekcióhoz: Az 500/100 mg hatóanyag-tartalmú elkészített oldatot kis infúziós zacskó vagy infúziós büretta használatával azonnal hozzá kell adni 50 ml infúziós oldathoz. Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz: Az 1000/2000 mg hatóanyag-tartalmú elkészített oldatot kis infúziós zacskó vagy infúziós büretta használatával azonnal hozzá kell adni 100 ml infúziós oldathoz. Az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz 30-40 percig tartó infúzióban adható be. 5oC-on történő tárolás esetén az elkészített oldatokat az előre lehűtött infúziós zacskókhoz kell adni. Az oldatok legfeljebb 8 órán át tárolhatók. Ezt követően a szobahőmérsékletet elérő hőmérsékletű infúzió adását azonnal meg kell kezdeni. Az ajánlott infúzió elkészítéséhez többféle infúziós oldat is megfelel. Az ajánlott infúziós oldatmennyiség mellett az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz kellő koncentrációt ér el a szérumban. Intravénás infúzió Stabilitás 25oC Stabilitás 5oC Injekcióhoz való desztillált víz 4 óra 8 óra 0,9% nátrium-klorid infúzió 4 óra 8 óra Ringer-laktát infúzió 3 óra Kálium-klorid vagy nátrium-klorid infúzió 3 óra Az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz eltarthatósága csökken glükózt, dextránt vagy bikarbonátot tartalmazó oldatokban. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Por injekciós üvegben 2 év Intravénás injekció alkalmazása Intravénás alkalmazás esetén az elkészítéstől számított 20 percen belül be kell adni az injekciót. Intravénás infúzió alkalmazása 5oC-on történő tárolás esetén az elkészített oldatokat az előre lehűtött infúziós zacskókhoz kell adni. Az oldatok legfeljebb 8 órán át tárolhatók. Ezt követően a szobahőmérsékletet elérő hőmérsékletű infúzió adását azonnal meg kell kezdeni. Az ajánlott infúzió elkészítéséhez többféle infúziós oldat is megfelel. Az ajánlott infúziós oldatmennyiség mellett az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz kellő koncentrációt ér el a szérumban. Intravénás infúzió Stabilitás 25oC Stabilitás 5oC Injekcióhoz való desztillált víz 4 óra 8 óra 0,9% nátrium-klorid infúzió 4 óra 8 óra Ringer-laktát infúzió 3 óra Kálium-klorid vagy nátrium-klorid infúzió 3 óra Az Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz eltarthatósága csökken glükózt, dextránt vagy bikarbonátot tartalmazó oldatokban. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23251/01 5x (Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz 500 mg/100 mg por oldatos injekcióhoz) OGYI-T-23251/02 5x (Amoxicillin/Klavulánsav Sandoz 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. január 09. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. április 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. április 2. 7 1 OGYÉI/14307/2023 OGYÉI/14309/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az amoxicillin/klavulánsav humán terhességben való alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló kevés számú adat nem utal a congenitalis malformatiók nagyobb kockázatára. Egy idő előtti burokrepedést elszenvedő nőkön végzett vizsgálat eredményei alapján arról számoltak be, hogy a profilaktikus amoxicillin/klavulánsav-kezelés következtében újszülöttekben fokozódhat a nekrotizáló enterocolitis kockázata. Ezért alkalmazása terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az orvos azt nélkülözhetetlennek tartja. Szoptatás Mindkét hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe (a klavulánsav hatása szoptatott csecsemők esetében nem ismert). Ezért szoptatott csecsemőknél előfordulhat hasmenés és a nyálkahártya gombás fertőzése, ilyen esetekben a szoptatást be kell fejezni. Az amoxicillin/klavulánsav szoptatás alatt csak az előny/kockázat alapos mérlegelése után alkalmazható. | 
