Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Granulátum. Fehér vagy csaknem fehér színű granulátum. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4 mg montelukasztot (4,15 mg montelukaszt-nátrium formájában) tartalmaz tasakonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit (Pearlitol 50C) Hidroxipropilcellulóz (Klucel LF) Nátrium-lauril-szulfát Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Montelukast Teva granulátum kiegészítő terápiaként javallt az asztma kezelésében azoknál a 6 hónap és 5 év közötti betegeknél, akik enyhe vagy közepes fokú perzisztáló asztmában szenvednek, és akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a "szükség szerint" adagolt rövid hatású béta-agonisták nem biztosítják kielégítően az asztma klinikai kontrollját. A Montelukast Teva granulátum alternatív szerként is alkalmazható az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok helyett azoknál a 2-5 éves betegeknél, akik enyhe perzisztáló asztmában szenvednek, és közeli kórtörténetükben nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint azoknál, akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek használni az inhalációs kortikoszteroidokat (lásd 4.2 pont). A Montelukast Teva granulátum az asztma megelőzésére is javallt azoknál a 2 éves vagy idősebb gyermekeknél, akiknél a predomináns ok a fizikai megterhelés által kiváltott bronchoconstrictio. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Ez a gyógyszer csak felnőtt felügyelete mellett alkalmazható a gyermekeknél. Az ajánlott adag 6 hónap és 5 év közötti gyermekkorú betegek részére napi egy tasak 4 mg-os granulátum, amelyet este kell bevenni. Ebben a korcsoportban dózismódosítás nem szükséges. A perzisztáló asztmában szenvedő 6 hónap és 2 év közötti beteg gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó hatásossági adatok mennyisége korlátozott. A betegeknél 2-4 hét montelukaszttal folytatott kezelés után értékelni kell a kezelésre adott választ. Terápiás válasz hiánya esetén a kezelést abba kell hagyni. A Montelukast Teva 4 mg granulátum alkalmazása 6 hónapos kor alatt nem ajánlott. Általános ajánlások: A Montelukast Teva granulátum terápiás hatása az asztma-kontroll paramétereire egy napon belül jelentkezik. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Montelukast Teva granulátumot az asztma egyensúlyi állapotában és romlásának időszakaiban egyaránt folyamatosan kell szedni. Nem szükséges a dózismódosítás veseelégtelenség vagy enyhe, illetve közepes fokú májkárosodás esetén. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az adagolás azonos a fiúk és lányok esetében. A Montelukast Teva granulátum az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok helyettesítő terápiájaként enyhe perzisztáló asztmában: A montelukaszt nem ajánlott monoterápiaként közepes fokú perzisztáló asztmában. A montelukaszt használata az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiájaként csak azoknál az enyhe perzisztáló asztmában szenvedő, 2-5 éves gyermekeknél megfontolandó, akiknek közeli kórtörténetében nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint azoknál, akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek az inhalációs kortikoszteroidok használatára (lásd 4.1 pont). Az enyhe perzisztáló asztmát a következők szerint definiálják: az asztma tüneteinek megjelenése hetente több mint egyszer, de napi egynél kevesebbszer, az éjszakai tünetek megjelenése havi kettőnél többször, de heti egynél kevesebbszer, az epizódok között normális tüdőfunkcióval. Ha az ellenőrző vizsgálatig (általában egy hónapon belül) nem áll be az asztma kielégítő egyensúlyi állapota (asztma-kontroll), az asztma kezelésének lépcsőzetes terápiás módszere alapján meg kell állapítani, hogy szükséges-e kiegészítő vagy eltérő gyulladáscsökkentő terápia. A betegek állapotát az asztma-kontroll szempontjából rendszeresen ellenőrizni kell. A Montelukast Teva granulátum az asztma megelőzéseként olyan 2-5 éves betegeknél, akiknél a predomináns komponens a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio: A 2-5 éves betegeknél a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio a perzisztáló asztma predomináns megjelenési formája lehet, amely inhalációs kortikoszteroid-kezelést igényel. 2-4 hét montelukaszttal történő kezelés után a betegeket ellenőrizni kell. Ha a kezelés nem ér el kielégítő hatást, kiegészítő vagy másfajta terápiára lehet szükség. A Montelukast Teva granulátum terápia egyéb asztma-kezelésekkel összefüggésben: Az inhalációs kortikoszteroidok mellé kiegészítő kezelésként adott Montelukast Teva granulátum esetén nem szabad az inhalációs kortikoszteroidokat hirtelen felváltani a Montelukast Teva granulátummal (lásd 4.4 pont). Gyermekek 6 hónaposnál fiatalabb gyerekeknek a Montelukast Teva granulátum nem adható. A Montelukast Teva granulátum biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. A Montelukast Teva granulátum beadható egyenesen a szájba vagy összekeverve egy kanálnyi hideg vagy szobahőmérsékletű puha étellel (pl. almaszósz, fagylalt, répa és rizs). A tasakot nem szabad kinyitni, amíg nem kerül felhasználásra. A tasak kinyitása után a teljes adag Montelukast Teva granulátumot azonnal (15 percen belül) be kell adni. Étellel összekeverve a Montelukast Teva granulátumot tilos későbbi felhasználás céljából tárolni. A Montelukast Teva granulátum nem folyadékban történő feloldásra készült. Mindazonáltal folyadék fogyasztható a gyógyszer bevétele után. A Montelukast Teva granulátumot étkezéstől függetlenül be lehet venni. Egyéb rendelkezésre álló hatáserősségek/gyógyszerformák: 15 éves vagy annál idősebb fiatalok és felnőttek részére a 10 mg-os filmtabletta áll rendelkezésre. 6-14 éves gyermekkorú betegek részére az 5 mg-os rágótabletta áll rendelkezésre. 2-5 éves gyermekek részére alternatív gyógyszerformaként a 4 mg-os rágótabletta is rendelkezésre áll. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nagyon fiatal betegeknél (6 hónap és 2 év között) a perzisztáló asztma fennállását gyermekorvosnak vagy pulmonológusnak kell diagnosztizálnia. A beteget tájékoztatni kell arról, hogy a szájon át szedett montelukasztot sose használja akut asztmás rohamok oldására, és az erre a célra általa használt rohamoldó gyógyszer mindig legyen nála. Akut rohamok esetén rövid hatású inhalációs béta-agonistát kell alkalmazni. A betegnek mihamarabb orvoshoz kell fordulnia, ha a szokásosnál több rövid hatású béta-agonistára van szüksége. Az inhalációs vagy orális kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen montelukaszttal felváltani. Nem áll rendelkezésre arra vonatkozó adat, hogy az orális kortikoszteroidok dózisa csökkenthető lenne montelukaszt egyidejű alkalmazása esetén. Az asztma-ellenes készítményekkel, köztük a montelukaszttal kezelt betegeknél ritka esetekben szisztémás eosinophilia léphet fel, néhány esetben a Churg-Strauss szindrómára jellemző vasculitis klinikai tüneteivel, amit gyakran szisztémás kortikoszteroid-terápiával kezelnek. Ezek az esetek néha a kortikoszteroid-terápia csökkentésével vagy megvonásával álltak összefüggésben. Habár a leukotrién-receptor antagonistákkal való okozati összefüggés nem bizonyított, az orvosoknak figyelniük kell az eosinophilia, a vasculitises kiütések, a rosszabbodó pulmonális tünetek, a cardialis szövődmények és/vagy neuropathia megjelenésére. A fenti tüneteket mutató betegeket ki kell vizsgálni és kezelésüket újra kell értékelni. Acetilszalicilsavra érzékeny asztmás betegek montelukaszttal történő kezelése során a betegeknek továbbra is kerülniük kell az acetilszalicilsav és egyéb nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek szedését. Neuropszichiátriai eseményeket (viselkedésbeli változásokat, depressziót és öngyilkossági hajlamot) jelentettek minden korcsoportnál a montelukaszt alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása nélkül a tünetek súlyosak lehetnek és továbbra is fennállhatnak. Emiatt a montelukaszt alkalmazását abba kell hagyni, ha neuropszichiátriai tünetek jelentkeznek a kezelés során. A betegek és/vagy a gondviselőik figyelmét fel kell hívni a neuropszichiátriai események előfordulására, valamint utasítani kell őket, hogy értesítsék a kezelőorvost, ha ilyen jellegű viselkedésbeli változásokat tapasztalnak. Segédanyag(ok) Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A montelukaszt nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban, nagyon ritka esetekben jelentettek álmosságot vagy szédülést. 4.9 Túladagolás Perzisztáló asztma vizsgálatokban felnőtteknek 22 héten át adott napi maximum 200 mg montelukaszt, valamint rövid távú vizsgálatokban kb. 1 héten át adott, napi maximum 900 mg nem okozott klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket. A forgalomba hozatalt követően, valamint klinikai vizsgálatok során beszámoltak akut túladagolásról. Ezek között voltak olyan jelentések, amelyek felnőttek és gyermekek esetében 1000 mg-os adagokról számoltak be (egy 42 hónapos gyermek esetében ez hozzávetőleg 61 mg/kg-os dózis). A megfigyelt klinikai és laboratóriumi eredmények megegyeztek a felnőttekben és a gyermekekben megfigyelt biztonságossági profillal. A túladagolások túlnyomó részénél nem lépett fel mellékhatás. A túladagolás tünetei A leggyakrabban előforduló mellékhatások megfeleltek a montelukaszt biztonságossági profiljának, és a következőket foglalták magukba: hasi fájdalom, aluszékonyág, szomjúság, fejfájás, hányás és pszichomotoros hiperaktivitás. A túladagolás kezelése A montelukaszt-túladagolás kezelésére vonatkozóan nincs specifikus információ. Nem ismeretes, hogy a montelukaszt peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel eltávolítható-e. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A montelukaszt alkalmazható az asztma megelőzésére és krónikus kezelésére rutinszerűen használt egyéb készítményekkel együtt. Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok során a montelukaszt javasolt terápiás adagja nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: teofillin, prednizon, prednizolon, orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoxin és warfarin. Fenobarbitállal történő együttadáskor a montelukaszt plazmakoncentráció-görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg 40%-kal csökkent. Mivel a montelukasztot a CYP 3A4, 2C8 és 2C9 metabolizálja, óvatosan kell eljárni, különösen gyermekek esetében, ha a montelukaszt CYP 3A4, 2C8 és 2C9 induktorokkal (pl. fenitoin, fenobarbitál és rifampicin) kerül együttadásra. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt erős inhibitora a CYP 2C8 enzimnek. Azonban, egy a montelukaszt és a roziglitazon (egy elsődlegesen a CYP 2C8 által metabolizált gyógyszerek csoportjába tartozó kontroll-szubsztrát) bevonásával végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat adatai azt bizonyították, hogy a montelukaszt in vivo nem gátolja a CYP 2C8-at. A montelukaszt tehát várhatóan nem változtatja meg jelentős mértékben az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon és repaglinid) metabolizmusát. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim, és kevésbé szignifikáns mértékben a 2C9 és 3A4 enzim szubsztrátja. Egy montelukaszt és gemfibrozil (CYP 2C8 és 2C9 inhibitor) bevonásával végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat alapján a gemfibrozil 4,4-szeresére emelte a montelukaszt szisztémás expozícióját. Nincs szükség a montelukaszt rutinszerű dózismódosítására a gemfibrozillal vagy más erős CYP 2C8 inhibitorokkal való együttadásakor, azonban a kezelőorvosnak tudnia kell, hogy a mellékhatások száma megemelkedhet. In vitro adatok alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás kevésbé erős CYP 2C8 inhibitorokkal (pl. trimetoprim). A montelukaszt és az erős CYP 3A4 inhibitor itrakonazol együttadása nem eredményezte a montelukaszt szisztémás expozíciójának szignifikáns emelkedését. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A montelukasztot a következők szerint értékelték a klinikai vizsgálatokban perzisztáló asztmában szenvedő betegeken: * a 10 mg-os filmtablettát kb. 4000 felnőtt, 15 éves, vagy annál idősebb betegen, * az 5 mg-os rágótablettát kb. 1750, 6-14 év közötti gyermekgyógyászati betegen, * a 4 mg-os rágótablettát 851, 2-5 év közötti gyermekgyógyászati betegen, és * a 4 mg-os granulátumot 175, 6 hónap és 2 év közötti gyermekgyógyászati betegen. A montelukasztot a következők szerint értékelték egy intermittáló asztmában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban: * 4 mg-os granulátumot és rágótablettát 1038, 6 hónap és 5 év közötti gyermekgyógyászati betegen. A klinikai vizsgálatok során a montelukaszttal kezelt betegek körében az alábbi, gyógyszer alkalmazásával összefüggő gyakori mellékhatások fordultak elő a placebóval kezelt betegekhez képest nagyobb (? 1/100, <1/10) arányban: Szervrendszer 15 éves vagy annál idősebb fiatalok és felnőttek (két 12 hetes vizsgálat, n= 795) 6-14 éves gyermekek (egy 8 hetes vizsgálat, n= 201); (két 56 hetes vizsgálat, n= 615) 2-5 éves gyermekek (egy 12 hetes vizsgálat, n=461) (egy 48 hetes vizsgálat; n= 278) 6 hónap és 2 év közötti gyermekek (egy 6 hetes vizsgálat, n= 175) Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás fejfájás hyperkinesia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek asztma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom hasi fájdalom hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei eczemás dermatitis, bőrkiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók szomjúság Korlátozott számú betegen végzett (felnőttek esetén maximum 2 évvel, 6-14 éves gyermekek esetén maximum 12 hónappal) meghosszabbított kezelés során a klinikai vizsgálatokban a biztonságossági profil nem változott. Összesen 502, 2-5 év közötti beteget kezeltek montelukaszttal legalább 3 hónapig, 338 beteget 6 hónapig vagy annál tovább és 534 beteget 12 hónapig vagy annál tovább. A biztonságossági profil ezeknél a betegeknél sem változott a meghosszabbított kezelés során. A biztonságossági profil a 6 hónap és 2 év közötti betegeknél sem változott a 3 hónapig meghosszabbított kezelés során. A mellékhatások táblázatos felsorolása A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások szervrendszer és specifikus mellékhatások szerinti felsorolása a lenti táblázatban található. A gyakorisági kategóriákat a vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján becsülték meg. Szervrendszeri osztályozás Mellékhatás leírása Gyakorisági kategória* Fertőző betegségek és parazitafertőzések felső légúti fertőzés† nagyon gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek megnövekedett vérzési hajlam ritka thrombocytopenia nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát nem gyakori hepaticus eosinophil-beszűrődés nagyon ritka Pszichiátriai kórképek rendellenes álmok (beleértve a rémálmokat), insomnia, somnambulismus, szorongás, nyugtalanság, izgatottság (beleértve az agresszív viselkedést vagy ellenségességet), depresszió, pszichomotoros hiperaktivitás (beleértve az ingerlékenységet, nyugtalanságot, tremort§) nem gyakori figyelemzavar, memóriazavar, tic ritka hallucinációk, zavartság, öngyilkos gondolatok és magatartás (öngyilkossági hajlam), obszesszív-kompulzív tünetegyüttes, dysphemia nagyon ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, álmosság, paraesthesia/hypaesthesia, görcsroham nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek epistaxis nem gyakori Churg-Strauss-szindróma (CSS) (lásd 4.4 pont), pulmonalis eosinophilia nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés‡, hányinger‡, hányás‡ gyakori szájszárazság, dyspepsia nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett szérum transzaminázszint (ALAT, ASAT) gyakori hepatitis (beleértve a cholestaticus, hepatocellularis és kevert típusú májlaesiót) nagyon ritka A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés‡ gyakori véraláfutások, urticaria, pruritus nem gyakori angiooedema ritka erythema nodosum, erythema multiforme nagyon ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia, myalgia, beleértve az izomgörcsöket nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyermekeknél enuresis nem gyakori Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók pyrexia‡ gyakori asthenia/fáradtság, rossz közérzet, ödéma nem gyakori *Gyakorisági kategória: a klinikai vizsgálati adatbázisban jelentett előfordulási gyakoriság szerint került meghatározásra minden egyes mellékhatásnál, a következők szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). † Ez a mellékhatás, mely a montelukasztot kapó betegek körében a "nagyon gyakori" jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a "nagyon gyakori" jelentett kategóriába tartozott. ‡Ez a mellékhatás, mely a montelukasztot kapó betegek körében a "gyakori" jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a "gyakori" jelentett kategóriába tartozott. § Gyakorisági kategória: ritka. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Leukotrién-receptor-antagonista ATC kód: R03D C03 Hatásmechanizmus A ciszteinil-leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4) erős gyulladást kiváltó eikozanoidok, amelyek különféle sejtekből, pl. mastocytákból vagy eosinophilekből szabadulnak fel. Az asztma ezen fontos mediátorai a légutakban található ciszteinil-leukotrién-receptorokhoz (CysLT) kötődnek és légúti történéseket okoznak, beleértve a bronchoconstrictiót, nyákelválasztást, érpermeabilitás-növekedést és az eosinophil sejtek felszaporodását. Farmakodinámiás tulajdonságok A montelukaszt egy orálisan aktív vegyület, amely erős affinitással és magas szelektivitással kötődik a CysLT1-receptorhoz. Klinikai vizsgálatokban a montelukaszt mindössze 5 mg-os adagban is már blokkolta a belélegzett LTD4 által indukált bronchoconstrictiót. Szájon át történő alkalmazását követően két órán belül bronchodilatatiót figyeltek meg. A béta-agonisták által kifejtett bronchodilatatiós hatás és a montelukaszt által létrehozott bronchodilatatio összeadódott. A montelukaszt-kezelés gátolta az antigén hatására fellépő korai és késői fázisú bronchoconstrictiót. A montelukaszt a placebóhoz képest csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophilek számát a felnőtt és a gyermekkorú betegeknél. Egy másik vizsgálatban a montelukaszt-kezelés a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette (a köpetben mért) légúti eosinophilek számát is. A felnőtt és a 2-14 év közötti betegeknél a montelukaszt a placebóhoz képest csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophilek számát, egyidejűleg pedig javította a klinikai asztma-kontrollt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőtteken végzett vizsgálatok során, a napi egyszeri 10 mg-os dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest jelentős javulást eredményezett a reggeli FEV1-értékekben (10,4% javulás a 2,7%-kal szemben, a kezdeti értékekhez képest), a reggeli kilégzési csúcsáramlási sebességben (PEFR) (24,5 l/perc javulás a 3,3 l/perccel szemben, a kezdeti értékekhez képest) és jelentős csökkenést eredményezett a teljes béta-agonista-használatban (-26,1% a -4,6%-kal szemben, a kezdeti értékekhez képest). A placebóhoz képest a betegek által jelentett nappali és éjszakai asztmatünetek pontértékei szignifikánsan javultak. Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a montelukaszt hatása hozzáadódik az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatásához (a FEV1 százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt kezelés esetén 5,43%, beklometazon esetén 1,04%; béta-agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén -8,70%, beklometazon esetén 2,64%). Az inhalációs beklometazonhoz (adagolóval adott napi kétszeri 200 µg) képest a montelukaszt gyorsabb kezdeti hatást mutatott, bár a 12 hetes vizsgálat teljes időtartama alatt a beklometazon nagyobb átlagos terápiás hatást fejtett ki (FEV1 százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén 7,49%, beklometazon esetén 13,3%; béta-agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén -28,28%, beklometazon esetén -43,89%). Mindazonáltal a montelukaszttal kezelt betegek nagy része az inhalációs beklometazonhoz hasonló klinikai hatást tapasztalt (pl. a beklometazonnal kezelt betegek 50%-ánál mért, a kezdeti értékekhez képest legalább 11%-os FEV1-javulást a montelukaszttal kezelt betegek kb. 42%-a tapasztalta). Gyermekek Egy 8 hétig tartó, 6-14 éves betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a napi egyszeri 5 mg-os dózisú montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan javította a légzésfunkciót (FEV1: a kezdeti értékekhez képest történt változás 8,71% a 4,16%-kal szemben; reggeli PEFR: a kezdeti értékekhez képest történt változás 27,9 l/perc a 17,8 l/perccel szemben) és csökkentette a "szükség szerinti" béta-agonista-használatot (a kezdeti értékekhez képest -11,7% a +8,2%-kal szemben). Egy 12 hónapig tartó vizsgálatban, amely a montelukaszt és az inhalációs flutikazon asztma-kontrollra gyakorolt hatásosságát hasonlította össze enyhe perzisztáló asztmában szenvedő 6-14 éves betegeknél, a montelukaszt nem volt klinikailag kevésbé hatékony a flutikazonnál az asztma kisegítő asztmakezelés nélküli napok (rescue-free days, RFD) százalékos növelésében, ami a vizsgálat primer végpontja volt. A kezelés 12 hónapjának átlaga alapján az RFD-k százalékos aránya 61,6-ről 84,0-ra növekedett a montelukaszt-csoportban és 60,9-ről 86,7-re a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége az RFD-k százalékos növekedésében statisztikailag szignifikáns volt (-2,8, 95% KI: -4,7, -0,9), de az előre meghatározott klinikai noninferioritási küszöbértéken belül maradt. Mind a montelukaszt, mind a flutikazon javulást eredményezett az asztma-kontroll azon másodlagos paramétereiben, amelyek értékelésre kerültek a kezelés 12 hónapja alatt: * A FEV1 1,83 literről 2,09 literre növekedett a montelukaszt-csoportban és 1,85 literről 2,14 literre a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége a FEV1 növekedésében -0,02 liter volt, 95% KI: -0,06, 0,02. Az elvárt érték százalékában kifejezett FEV1 növekedésének átlaga a kezdeti értékekhez képest 0,6% volt a montelukaszt-csoportban és 2,7% volt a flutikazon-csoportban. A két eredmény legkisebb négyzetes átlag különbsége szignifikáns volt: -2,2%, 95% KI: -3,6%, -0,7%. * Azon napok száma, amelyeken béta-agonista-használatra volt szükség, lecsökkent 38,0-ról 15,4-re a montelukaszt-csoportban és 38,5-ről 12,8-ra a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége a béta-agonista használatát igénylő napok százalékos arányában szignifikáns volt: 2,7, 95% KI: 0,9, 4,5. * Azon betegek százalékos aránya, akiknél asztmás roham lépett fel (asztmás rohamnak az asztmás állapot romlásának olyan időszakát tekintették, ami orális szteroid-kezelést, nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt igényelt) 32,2% volt a montelukaszt-csoportban és 25,6% volt a flutikazon-csoportban, az esélyarány (95% KI) szignifikáns volt: 1,38 (1,04, 1,84). * A szisztémás (főleg orális) kortikoszteroid-használat a vizsgálati időszakban 17,8% volt a montelukaszt-csoportban és 10,5% a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége szignifikáns volt: 7,3%, 95% KI: 2,9%, 11,7%. Egy 12 hétig tartó, 2-5 éves gyermekek bevonásával végzett placebo-kontrollos vizsgálat során a napi egyszeri 4 mg montelukaszt az egyidejű egyéb kezeléstől (inhalációs/porlasztott kortikoszteroidok vagy inhalációs/porlasztott nátrium-kromoglikát) függetlenül javította az asztma-kontroll paramétereit a placebóhoz képest. A betegek 60%-a nem kapott egyéb asztma-kezelést. A montelukaszt szignifikánsan javította mind a nappali tüneteket (így a köhögést, a zihálást, a nehezített légzést, valamint a korlátozott aktivitást), mind az éjszakai tüneteket a placebóhoz viszonyítva. A montelukaszt ezen felül a placebónál szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a béta-agonisták "szükség esetén" való használatát, illetve a kortikoszteroidok az asztma romlása miatt szükséges sürgősségi használatát. A montelukasztot kapó betegeknek több asztma-mentes napja volt, mint a placebót kapóknak. A kezelés hatása már az első adag után jelentkezett. Egy 12 hónapig tartó, placebo-kontrollos vizsgálat során, melyet 2-5 éves, exacerbációs epizódokkal járó enyhe asztmában szenvedő gyermekek bevonásával végeztek, a napi egyszer 4 mg dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan (p? 0,001) csökkentette az asztmás exacerbációs epizódok (EE) éves arányát (1,60 EE vs. 2,34 EE, ahol az EE meghatározása: ? 3 egymást követő nap, amikor a nappali tünetek enyhítésére béta-agonista vagy orális/inhalációs kortikoszteroid használatára vagy asztma miatti hospitalizációra volt szükség). Az EE éves gyakorisága 31,9%-kal csökkent (95% KI: 16,9, 44,1.) Egy placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyet olyan 6 hónapos és 5 éves kor közötti, intermittáló asztmában szenvedő gyermekbetegeken végeztek, akik nem szenvedtek perzisztens asztmában, a montelukaszt-kezelést 12 hónapig adták, vagy naponta egyszer 4 mg-os adagolási rend, vagy 12 napos kezelési sorozatok formájában, amelyek mindegyikét az intermittáló tünetek felléptekor kezdték meg. A 4 mg montelukaszttal vagy placebóval kezelt betegek között nem figyeltek meg jelentős különbséget az olyan asztmarohammal végződő asztma-epizódok számát illetően, amelyek egészségügyi beavatkozást, pl.: nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt, illetve orális, intravénás vagy intramuszkuláris kortikoszteroid-kezelést igényeltek. A montelukaszt hatásosságát 6 hónap és 2 év közötti betegeknél a 2 éves és annál idősebb asztmás betegeknél mutatott hatásosság extrapolációja támasztja alá, és a hasonló farmakokinetikai adatokon, valamint azon a feltevésen alapul, hogy a betegség lefolyása, patofiziológiája és a gyógyszer hatása alapvetően hasonló ezeknél a betegcsoportoknál. Egy felnőtteken végzett, 12 hetes vizsgálat során a montelukaszt szignifikánsan gátolta a fizikai megterhelés által kiváltott bronchoconstrictiót (excercise-induced bronchoconstriction, EIB) (a FEV1 maximális esése a montelukaszt-kezelésnél 22,33%, míg placebo esetén 32,40% volt; a FEV1 kezdeti értékénél 5%-kal kisebb értékig történő visszaálláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 44,22 perc, a placebo esetén 60,64 perc volt). Ez a hatás állandó volt a vizsgálat 12 hete alatt. Az EIB csökkenését egy rövid távú, 6-14 éves betegeken végzett vizsgálat is kimutatta (a FEV1 maximális esése 18,27%, míg placebo esetén 26,11% volt; a kezdeti értékeket 5%-on belül megközelítő javuláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 17,76 perc, a placebo esetén 27,98 perc volt). A hatás a napi egyszeri adagolási intervallum végén is kimutatható volt. Aszpirin-érzékeny asztmás betegeknél, akik egyidejű inhalációs és/vagy per os kortikoszteroid-kezelésben részesültek, a montelukaszt a placebóhoz képest az asztma paramétereinek szignifikáns javulását eredményezte, (a FEV1 változása a kezdeti értékekhez képest 8,55% volt a -1,74%-kal szemben, és a teljes béta-agonista-használat csökkenése a kezdeti értékekhez képest -27,78% volt a 2,09%-kal szemben). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően a montelukaszt gyorsan felszívódik. A 10 mg-os filmtabletta plazma csúcskoncentrációja (Cmax) éhgyomorra beadva felnőtteknél a bevételt követően 3 óra (Tmax) múlva alakul ki. Az átlagos orális biohasznosulás 64%. A standard étkezés nem befolyásolja az orális biohasznosulást és a Cmax értékét. A biztonságosságot és hatásosságot olyan klinikai vizsgálatokban mutatták ki, ahol a 10 mg-os filmtablettát az étel elfogyasztásának időpontjától függetlenül alkalmazták. Az 5 mg-os rágótabletta Cmax értéke éhgyomorra beadva felnőtteknél a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos orális biohasznosulás 73%, amely 63%-ra csökken egy átlagos étkezés következtében. A 4 mg-os rágótabletta Cmax értéke éhgyomorra beadva 2-5 éves gyermekeknél a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos Cmax 66%-kal magasabb, míg a Cmin alacsonyabb, mint azoknál a felnőtteknél, akik 10 mg-os tablettát kaptak. Felnőttek esetében az éhgyomorra alkalmazott 4 mg-os granulátum bioekvivalens a 4 mg-os rágótablettával. A 4 mg-os granulátum Cmax értéke 6 hónap és 2 év közötti gyermekeknél a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. A Cmax közel kétszerese a 10 mg-os tablettát kapó felnőtteknél mért értéknek. Almaszósz vagy magas zsírtartalmú standard étkezés együttadása a granulátummal nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a montelukaszt AUC-val meghatározott farmakokinetikáját (1225,7 ng óra/ml almaszósszal és 1223,1 ng óra/ml anélkül, valamint 1191,8 ng óra/ml magas zsírtartalmú standard étkezéssel és 1148,5 ng óra/ml anélkül). Eloszlás A montelukaszt több mint 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A montelukaszt átlagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 8-11 liter. Patkányokon radioaktív jelzett montelukaszttal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a szer csak minimális mértékben jut át a vér-agy-gáton. Ezen felül az adagolást követő 24 órával a radioaktív jelzett anyag koncentrációja az egyéb szövetekben minimális volt. Biotranszformáció A montelukaszt nagymértékben metabolizálódik. Terápiás adagokkal végzett vizsgálatok során felnőttekben és gyermekekben dinamikus egyensúlyi állapotban a montelukaszt metabolitjainak plazmakoncentrációi nem voltak kimutathatóak. A montelukaszt metabolizmusában a citokróm P450 2C8 a legjelentősebb enzim. Kismértékben hozzájárulhat továbbá a CYP 3A4 és 2C9 is, habár a CYP 3A4-inhibitor itrakonazolról kimutatták, hogy nem változtatja meg a montelukaszt farmakokinetikai változóit napi 10 mg montelukasztot kapó egészséges egyénekben. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján a montelukaszt terápiás plazmakoncentrációi nem gátolják a citokróm P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 és 2D6 enzimeket. A montelukaszt metabolitjainak hozzájárulása a terápiás hatáshoz minimális. Elimináció Egészséges felnőttekben a montelukaszt átlagos plazmaclearance-e 45 ml/perc. Radioaktív jelzett montelukaszt orális adását követően a radioaktivitás 86%-a az 5 napig gyűjtött székletben, és kevesebb mint 0,2%-ban a vizeletben volt megtalálható. A montelukaszt orális biohasznosíthatóságával összevetve ez azt jelzi, hogy a montelukaszt és metabolitjai szinte kizárólag az epén keresztül eliminálódnak. Különleges betegcsoportok Idős, illetve enyhe vagy közepes májelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodásban szenvedő betegeken még nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a montelukaszt és metabolitjai az epén keresztül ürülnek ki, nem várható, hogy dózismódosítás lenne szükséges a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a montelukaszt farmakokinetikájáról. A montelukaszt nagy dózisban (az előírt felnőtt dózis 20-60-szorosa) történő alkalmazásakor a plazma teofillin koncentrációjának csökkenését figyelték meg. Ez a hatás az ajánlott napi 10 mg-os adag alkalmazása esetén nem volt megfigyelhető. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatokon végzett toxikológiai vizsgálatokban kismértékű átmeneti biokémiai változások voltak megfigyelhetőek a szérum ALT-, glükóz-, foszfor- és trigliceridszintjeiben. Állatok esetében a toxicitás jelei a következők voltak: a nyálelválasztás növekedése, gastrointestinalis tünetek, laza széklet és az ionegyensúly felborulása. Ezek a tünetek a klinikai szisztémás dózisexpozíció több mint 17-szeresénél jelentkeztek. Majmokban a nemkívánatos hatások 150 mg/kg/nap dózisoknál jelentkeztek, (> 232-szerese a klinikai dózis mellett megfigyelt szisztémás expozíciónak). Az állatokon végzett vizsgálatokban a montelukaszt nem volt hatással a fertilitásra vagy a reprodukciós teljesítményre a klinikai szisztémás expozíciót több mint 24-szeres mértékben meghaladó dózisokban sem. Kismértékű csökkenés volt megfigyelhető az utódállatok testtömegében a nőstény patkányokon végzett fertilitási vizsgálatok során 200 mg/kg/nap dózisnál (ez több mint 69-szerese a klinikai szisztémás expozíciónak). Nyulakon végzett vizsgálatok során a klinikai szisztémás expozíció több mint 24-szeresének megfelelő szisztémás expozíció esetén az osteogenesis imperfecta magasabb incidenciáját figyelték meg összehasonlítva a párhuzamosan megfigyelt kontroll állatokkal. Patkányoknál nem találtak rendellenességeket. Kimutatták, hogy a montelukaszt átjut a placentán és kiválasztódik a laktáló állatok tejébe. Nem okozott elhullást a montelukaszt egyszeri orális 5000 mg/kg dózisának beadása egereknél és patkányoknál (15 000 mg/m2 egerekben és 30 000 mg/m2 patkányokban). Ez volt a maximális vizsgált dózis. Ez a dózis az ajánlott felnőtt humán dózis 25 000-szeresével ekvivalens (50 kg testtömegű felnőtt beteg esetén). A montelukasztot nem találták fototoxikusnak egerekben UVA, UVB és látható fényspektrumok esetén legfeljebb 500 mg/kg/nap dózisban (amely hozzávetőleg több mint 200-szorosa a szisztémás expozíciónak). A montelukaszt nem volt mutagén sem az in vitro, sem az in vivo vizsgálatok során, sem tumorogén a rágcsálófajokban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Granulátum laminált papír / LDPE / Al / Surlyn tasakban és dobozban. 7, 20, 28, 30 és 98 db tasak dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20896/10 7× OGYI-T-20896/11 20× OGYI-T-20896/12 28× OGYI-T-20896/13 30× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. november 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. március 1. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. március 1. 13 NNGYK/GYSZ/4244/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek a terhesség vagy az embrionális/magzati fejlődés során nem jeleztek káros hatásokat. A terhes nőkkel montelukaszt alkalmazása mellett végzett publikált prospektív és retrospektív kohorsz vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok nem igazoltak a gyógyszerrel összefüggő kockázatot a jelentős fejlődési rendellenességek tekintetében. A rendelkezésre álló vizsgálatoknak metodológiai korlátai vannak, ide értve a kisszámú mintát, egyes esetekben a retrospektív adatgyűjtést, és az inkonzisztens komparátor csoportok alkalmazását. A montelukaszt terhességben csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges. Szoptatás A patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem ismeretes, hogy a montelukaszt vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A Montelukast Teva szoptató anyáknak csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges. | 
