Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei - Mineralisatióra és csontstruktúrára ható egyéb gyógyszerek, ATC kód: M05BX04

Hatásmechanizmus

A RANKL transzmembrán (sejtmembránhoz kötött) vagy szolúbilis protein formában létezik. A RANKL nélkülözhetetlen az osteoclastok - a csontreszorpcióért egyedül felelős sejttípus - képződéséhez, működéséhez és túléléséhez. Áttétes csontbetegségben és myeloma multiplexben a
RANKL által stimulált fokozott osteoclastaktivitás a csontdestrukció legfőbb mediátora. A
denoszumab humán monoklonális antitest (IgG2), amely nagy affinitással és szelektivitással kötődik a RANKL-hoz, a RANKL/RANK kölcsönhatás kialakulásának megakadályozásával csökkenti az osteoclastok számát és működését, ezáltal mérsékelve a csontreszorpciót és a rákbetegség okozta csontdestrukciót.

Az óriássejtes csontdaganatra jellemző, hogy a daganatos strómasejtek RANK-ligandot, az osteoclast-szerű óriássejtek RANK-ot expresszálnak. Az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek esetében a denoszumab hozzákötődik a RANK-ligandhoz, ennek hatására jelentősen csökken, vagy megszűnik az osteoclast-szerű óriássejtek jelenléte. Ennek következtében csökkent az osteolysis, és a proliferatív daganatos állomány helyét nem proliferatív, differenciált, sűrű szövésű új csontszövet veszi át.

Farmakodinámiás hatások

Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeken végzett, II. fázisú klinikai vizsgálatokban az XGEVA 4 hetenkénti vagy 12 hetenkénti, subcutan (sc.) adagolása eredményeként gyorsan csökkentek a csontreszorpciós markerek (uNTx/Cr, szérum CTx). Az uNTx/Cr hányados középértékének 1 héten belüli csökkenése kb. 80% volt, tekintet nélkül a korábbi biszfoszfonátterápiára vagy az uNTx/Cr hányados kezelés előtti értékére. Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeken végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatokban az uNTx/Cr hányados középértékének kb. 80%-os csökkenése az XGEVA-kezelés 49 hetén át fennmaradt (120 mg 4 hetenként).

Immunogenitás

A klinikai vizsgálatok során nem észleltek denoszumabbal szembeni neutralizáló antitesteket az előrehaladott rosszindulatú daganatos, illetve az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek esetében. Egy érzékeny immuno-assay alkalmazásakor a denoszumabbal legfeljebb 3 évig kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál volt pozitív a vizsgálati eredmény, akiknél nem neutralizáló, kötő antitesteket találtak, és a farmakokinetika, a toxicitás, illetve a klinikai válaszreakció változása sem volt igazolható.

Klinikai hatásosság és biztonságosság szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegeknél

A 4 hetenként, 120 mg dózisban sc. adott XGEVA, és a 4 hetenként, 4 mg-os (a károsodott veseműködésnek megfelelően korrigált) dózisban, iv. adott zoledronsav hatásosságát és biztonságosságát 3 randomizált, kettős vak, aktívkontrollos vizsgálat hasonlította össze előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú megbetegedésben szenvedő, iv. biszfoszfonátokat még nem kapott betegeknél: felnőtt, emlőcarcinomás betegeknél (1. vizsgálat), más szolid tumoros vagy myeloma multiplexes betegeknél (2. vizsgálat) és kasztrációra rezisztens prostatacarcinomás betegeknél (3. vizsgálat). Ezekben az aktívkontrollos vizsgálatokban 5931 betegnél értékelték a biztonságosságot. Ezekbe a vizsgálatokba nem voltak beválaszthatók olyan betegek, akik kórelőzményében ONJ, állcsont-osteomyelitis, szájsebészeti műtétet igénylő aktív fogászati vagy állcsontbetegség szerepelt, akiknél még nem következett be gyógyulás a fogászati/szájsebészeti beavatkozás után, vagy akiknél valamilyen invazív fogászati beavatkozást terveztek. Az elsődleges és másodlagos végpontok egy vagy több, a csontrendszert érintő események (SRE) bekövetkezését értékelték. Az XGEVA zoledronsavval szembeni szuperioritását igazoló vizsgálatokban a betegeknek nyílt elrendezésben XGEVA-kezelést ajánlottak fel egy előre meghatározott, 2 éves kiterjesztett kezelési fázisban. A SRE-t (csontrendszert érintő események) a következők bármelyikeként definiálták: patológiás csonttörés (vertebralis vagy nem vertebralis), a csont sugárkezelése (beleértve az izotópok alkalmazását is), csontműtét vagy gerincvelő-kompresszió.

Az XGEVA mérsékelte a SRE, továbbá az ismétlődő (első és azt követő) SRE-k kialakulásának kockázatát szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegeknél (lásd 2. táblázat).

2. táblázat - Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegek kezelésének hatékonysága

1. vizsgálat:
emlőcarcinoma
2. vizsgálat:
egyéb szolid
tumorok** vagy myeloma multipex
3. vizsgálat:
prostatacarcinoma
Előrehaladott daganatos
betegségben elért eredmények összegezve

XGEVA
zoledronsav
XGEVA
zoledronsav
XGEVA
zoledronsav
XGEVA
zoledronsav
N
1026
1020
886
890
950
951
2862
2861
Első SRE
Medián időtartam (hónap)
NR
26,4
20,6
16,3
20,7
17,1
27,6
19,4
A medián időtartamok közti különbség (hónap)
NA
4,2
3,5
8,2
HR (95%-os CI) / RRR (%)
0,82 (0,71; 0,95) / 18
0,84 (0,71; 0,98) / 16
0,82 (0,71; 0,95) / 18
0,83 (0,76; 0,90) / 17
Non-inferioritás / szuperioritás p-értékei
< 0,0001 / 0,0101
0,0007 / 0,0619
0,0002 / 0,0085
< 0,0001 / < 0,0001
Betegek aránya (%)
30,7
36,5
31,4
36,3
35,9
40,6
32,6
37,8

1. vizsgálat:
emlőcarcinoma
2. vizsgálat:
egyéb szolid
tumorok** vagy myeloma multipex
3. vizsgálat:
prostatacarcinoma
Előrehaladott daganatos
betegségben elért eredmények összegezve

XGEVA
zoledronsav
XGEVA
zoledronsav
XGEVA
zoledronsav
XGEVA
zoledronsav
N
1026
1020
886
890
950
951
2862
2861
Első és ezt követő SRE-k*

Betegenkénti átlagos szám
0,46
0,60
0,44
0,49
0,52
0,61
0,48
0,57
Relatív kockázat
(95%-os CI) /
RRR (%)
0,77 (0,66; 0,89) / 23
0,90 (0,77; 1,04) / 10
0,82 (0,71; 0,94) / 18
0,82 (0,75; 0,89) / 18
Szuperioritás p-értéke
0,0012
0,1447
0,0085
< 0,0001
Éves SMR
0,45
0,58
0,86
1,04
0,79
0,83
0,69
0,81
Első SRE vagy HCM

Medián időtartam (hónap)
NR
25,2
19,0
14,4
20,3
17,1
26,6
19,4
HR (95%-os CI) / RRR (%)
0,82 (0,70; 0,95) / 18
0,83 (0,71; 0,97) / 17
0,83 (0,72; 0,96) / 17
0,83 (0,76; 0,90) / 17
Szuperioritás p-értéke
0,0074
0,0215
0,0134
< 0,0001
A csont első sugárkezelése

Medián időtartam (hónap)
NR
NR
NR
NR
NR
28,6
NR
33,2
HR (95%-os CI) / RRR (%)
0,74 (0,59; 0,94) / 26
0,78 (0,63; 0,97) / 22
0,78 (0,66; 0,94) / 22
0,77 (0,69; 0,87) / 23
Szuperioritás p-értéke
0,0121
0,0256
0,0071
< 0,0001
NR = nem érték el; NA = nem áll rendelkezésre; HCM = malignus hypercalcaemia; SMR = skeletalis morbiditási ráta; HR = relatív hazárd; RRR = relatív kockázat csökkenése A korrigált p-értékek az 1., 2., és
3. vizsgálatra vonatkozóan kerültek feltüntetésre (első SRE, továbbá első és ezt követő SRE végpontok); *Tartalmazza az összes, idővel kialakult csontrendszeri eseményt; csak az előző esemény után 21 nappal vagy később bekövetkezett szövődményeket veszi számításba.
** Beleértve: NSCLC, vesesejtes carcinoma, colorectalis carcinoma, kissejtes tüdőcarcinoma, húgyhólyagrák, fej-nyaki tumor, gastrointestinalis/urogenitalis és egyéb tumorok, kivéve emlő- és prostatacarcinoma.

1. ábra - A vizsgálat ideje alatti első SRE bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan-Meier grafikonjai

A betegség progressziója és a teljes túlélés szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegeknél

A betegség progressziója hasonló volt XGEVA és zoledronsav alkalmazásakor, mind a három vizsgálatban és a három vizsgálat összesített, előre meghatározott elemzése szerint is.

Az 1., 2. és 3. vizsgálatban hasonló volt a teljes túlélés az XGEVA és a zoledronsav esetében, előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeknél: emlőcarcinomás betegek (relatív hazárd 0,95, 95%-os CI [0,81; 1,11]), prostatacarcinomás betegek (relatív hazárd 1,03, 95%-os CI [0,91; 1,17]) és egyéb szolid tumoros vagy myeloma multiplexes betegek (relatív hazárd 0,95, 95%-os CI [0,83; 1,08]) esetében. A 2. sz. (egyéb szolid tumoros vagy myeloma multiplexes betegeken végzett) vizsgálat során post hoc elemzéssel a stratifikációhoz használt három tumor típusra (nem kissejtes tüdőcarcinoma, myeloma multiplex, és egyéb) vizsgálták a teljes túlélést. A teljes túlélés hosszabb volt a nem kissejtes tüdőcarcinoma esetében XGEVA-val (relatív hazárd 0,79, [95%-os CI] [0,65; 0,95]; n = 702), valamint myeloma multiplex esetében zoledronsavval (relatív hazárd 2,26, [95%-os CI] [1,13; 4,50]; n = 180), míg a többi tumortípusban mind XGEVA, mind zoledronsav alkalmazásakor hasonló volt (relatív hazárd 1,08, [95%-os CI] (0,90; 1,30); n = 894). Ez a vizsgálat nem irányult a prognosztikai tényezőkre és a daganatellenes kezelésekre. Az 1., 2., és
3. vizsgálat előre kitűzött, kombinált elemzése szerint a teljes túlélés hasonló volt az XGEVA, illetve a zoledronsav alkalmazásakor (relatív hazárd 0,99, 95% CI-os [0,91; 1,07]).

A fájdalomra kifejtett hatás

A fájdalom enyhüléséig (vagyis a BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form) segítségével mért legsúlyosabb fájdalompontszám kezelés előtti értékének ? 2 pontnyi csökkenéséig) eltelt idő a három vizsgálat mindegyikében és az integrált elemzésekben is hasonló volt a denoszumab, illetve a zoledronsav alkalmazásakor. Az egyesített adatok post hoc elemzése szerint a fájdalom súlyosbodásáig (4-nél nagyobb legsúlyosabb fájdalompontszám) - a kezelés előtt fájdalommentes vagy csupán enyhe fájdalmat tapasztaló betegek esetében - eltelt idő mediánértéke nagyobb volt az XGEVA, mint a zoledronsav alkalmazásakor (XGEVA: 198 nap, zoledronsav: 143 nap, p = 0,0002).

Klinikai hatásosság myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

Az XGEVA hatásosságát egy nemzetközi, randomizált (1:1), kettős vak, aktívkontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták az XGEVA-t zoledronsavval összehasonlítva, újonnan diagnosztizált, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (4. vizsgálat).

Ebben a vizsgálatban 1718, olyan myeloma multiplexes beteget randomizáltak négyhetenkénti 120 mg subcutan XGEVA-ra vagy négyhetenkénti 4 mg (a károsodott veseműködésnek megfelelően korrigált) intravénás (iv.) zoledronsavra, akiknek legalább egy csontléziójuk volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a non-inferioritás kimutatása volt az első csontrendszert érintő eseményig (SRE) eltelt idő tekintetében, a zoledronsavval összehasonlítva. A másodlagos végpontok a szuperioritás kimutatása az első SRE-ig eltelt idő, valamint az első és az ezt követő SRE-ig eltelt idő tekintetében, és a teljes túlélés volt. Az SRE-t a következők bármelyikeként definiálták: patológiás csonttörés (vertebralis vagy nem vertebralis), a csont sugárkezelése (beleértve az izotópok alkalmazását is), csontműtét vagy gerincvelő-kompresszió.

Mindkét vizsgálati karon a betegek 54,5%-ánál szándékoztak autológ perifériás vér-őssejt- (PBSC) transzplantációt végezni, a betegek 95,8%-ánál alkalmaztak/terveztek újszerű myeloma-ellenes gyógyszereket alkalmazni (az újszerű kezelések közé tartozik a bortezomib, a lenalidomid vagy a talidomid) elsővonalbeli kezelésként és a betegek 60,7%-ánál volt egy korábbi SRE. A diagnózis felállításakor, mindkét vizsgálati karra vonatkozóan, az ISS I stádiumban lévő betegek aránya 32,4%, a II stádiumban lévő betegek aránya 38,2%, valamint a III stádiumban lévő betegek aránya 29,3% volt.

A beadott dózisok medián száma 16 volt az XGEVA esetében és 15 a zoledronsav esetében.

A 4. vizsgálat hatásossági eredményei a 2. ábrán és a 3. táblázatban kerülnek bemutatásra.

2. ábra - A vizsgálat ideje alatti első SRE bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan-Meier-grafikonja az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

3. táblázat - Az XGEVA hatásossága a zoledronsavval összehasonlítva, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

XGEVA
(N = 859)
Zoledronsav (N = 859)
Első SRE

SRE-ken átesett betegek száma (%)
376 (43,8)
383 (44,6)
Az SRE-ig eltelt medián időtartam (hónap)
22,8 (14,7; NB)
23,98 (16,56; 33,31)
Kockázati arány (95%-os CI)
0,98 (0,85; 1,14)

Első és ezt követő SRE-k

Az események számának átlaga/beteg
0,66
0,66
Arány (95%-os CI)
1,01 (0,89; 1,15)
Éves skeletalis morbiditási ráta
0,61
0,62

Első SRE vagy HCM

Medián időtartam (hónap)
22,14 (14,26, NB)
21,32 (13,86; 29,7)
Kockázati arány (95%-os CI)
0,98 (0,85; 1,12)

A csont első sugárkezelése

Kockázati arány (95%-os CI)
0,78 (0,53; 1,14)

Teljes túlélés

Kockázati arány (95%-os CI)
0,90 (0,70; 1,16)
NB = nem becsülhető
HCM = malignus hypercalcaemia

Klinikai hatásosság és biztonságosság óriássejtes csontdaganatban szenvedő felnőtt és érett csontrendszerrel rendelkező serdülő betegek esetében

Az XGEVA biztonságosságát és hatásosságát két II. fázisú, nyílt, egykarú klinikai vizsgálatban (5-ös és 6-os vizsgálat) tanulmányozták, 554 óriássejtes csontdaganatban szenvedő beteg bevonásával, akiknél a daganat nem volt eltávolítható, vagy akiknél a sebészeti beavatkozás súlyos megbetegedéssel járt volna. A betegek 120 mg subcutan XGEVA-t kaptak 4 hetenként, a 8. és a 15. napon 120 mg-os telítő dózist alkalmazva. Az XGEVA alkalmazását abbahagyó betegek legalább 60 hónapig részt vettek a biztonsági utánkövetési fázisban. Az XGEVA-val való ismételt kezelés a biztonsági utánkövetés során engedélyezett volt azoknál a betegeknél, akik kezdetben reagáltak az XGEVA-kezelésre (például kiújuló betegség esetén).

Az 5-ös vizsgálatban 37 felnőtt beteg vett részt, akik szövettani vizsgálattal igazoltan nem eltávolítható, vagy kiújult óriássejtes csontdaganatos megbetegedésben szenvedtek. A vizsgálat fő végpontja a válaszadási arány volt, azaz vagy az óriássejtek legalább 90%-ának eliminációja a kiinduláshoz képest (illetve az óriássejtek teljes eliminációja abban az esetben, ha az óriássejtek a daganatos sejtek kevesebb mint 5%-át tették ki), vagy a target lézió progressziójának hiánya radiológiai vizsgálatokkal igazolva, amennyiben a kórszövettani vizsgálat nem volt elérhető. A hatásosság kiértékelésébe bevont 35 beteg 85,7%-a (95%-os konfidencia intervallum [CI]: 69,7; 95,2) adott terápiás választ az XGEVA-kezelésre. A szövettani vizsgálattal ellenőrzött 20 beteg mindegyike
(100%) megfelelt a terápiás válasz követelményeinek. A radiológiai vizsgálattal ellenőrzött maradék 15 beteg közül pedig 10 (67%) esetében nem volt progresszió a target lézióban.

A 6-os vizsgálatban 535 olyan felnőtt vagy érett csontrendszerrel rendelkező serdülő vett részt, akik óriássejtes csontdaganatban szenvedtek. Közülük 28 beteg volt 12-17 éves. A betegeket három kohorszba osztották: az 1-es kohorszba az inoperábilis daganattal rendelkező betegek kerültek (pl. keresztcsonti, gerinc- vagy többszörös lézió, beleértve a tüdőáttéteket); a 2-es kohorszba az operábilis daganattal rendelkező betegek kerültek, akiknél a tervezett sebészeti beavatkozás súlyos megbetegedéssel társult volna (pl. ízület eltávolítása, végtag amputálása vagy hemipelvectomia); a 3-as kohorszba pedig azok a betegek, akik korábban részt vettek az 5-ös vizsgálatban és átkerültek ebbe a vizsgálatba. Az elsődleges cél a denoszumab biztonsági profiljának értékelése volt az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél. A vizsgálat másodlagos végpontja az 1-es kohorszban a betegség progressziójáig eltelt idő (a vizsgálóorvos értékelése alapján), a 2-es kohorszban pedig a nem műtött betegek aránya a 6. hónapban.

Az 1-es kohorszban a végső elemzés szerint a 260 kezelt betegből 28-nál (10,8%) volt megfigyelhető a betegség progressziója. A 2-es kohorszban az XGEVA-val kezelt 238 értékelhető betegből 219
(92,0%; 95%-os CI: 87,8%, 95,1%) nem esett át műtéten a 6. hónapig. A 2-es kohorszban lévő 239 beteg közül, akiknél a kiindulási target lézió helye vagy a vizsgálat közben megállapított helye nem a tüdőben vagy a lágyszövetekben volt, összesen 82 beteg (34,3%) kerülte el a vizsgálat közbeni beavatkozást. Az érett csontrendszerrel rendelkező serdülőknél megfigyelt hatásossági eredmények összességében megegyeztek a felnőtteknél megfigyelt eredményekkel.

A fájdalomra kifejtett hatás

A végső elemzés során az 1-es és 2-es kohorszban a legsúlyosabb fájdalom klinikailag jelentős mértékű csökkenését észlelték (legalább 2 pontnyi csökkenés a kezelés előtti értékhez képest) a fájdalom szempontjából fokozott kockázatnak kitett (akiknek a kezelés előtti legsúlyosabb fájdalompontszáma legalább 2 volt) betegek 30,8%-ánál a kezelés megkezdését követő egy héten belül, és legalább 50%-ánál a kezelés 5. hetére. Ez a javulás a fájdalom tekintetében minden további értékelés során megmaradt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén eltekint az XGEVA csontrendszert érintő események megelőzésére vonatkozó vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a csontáttétekben szenvedő betegek minden korosztályánál, és az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek 12 év alatti korosztályánál (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

A 6-os vizsgálat egy alcsoportjában az XGEVA-t 28 olyan, óriássejtes csontdaganatban szenvedő serdülőkorú (13-17 éves) beteg esetében vizsgálták, akik már elérték a csontrendszeri érettséget, amelynek definíciója legalább 1 érett hosszú csont (pl. bezáródott a felkarcsont epiphysealis lemeze) és a legalább 45 kg-os testsúly. Az inoperábilis daganattal rendelkező serdülők (N=14) közül egynél fordult elő a betegség kiújulása a kezelés kezdeti szakaszában. Az operábilis daganattal rendelkező 14 beteg közül, akiknél a tervezett sebészeti beavatkozás súlyos megbetegedést eredményezett volna, tizenhárom esetében nem került sor a műtétre a 6. hónapig.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Subcutan alkalmazás után 62%-os volt a biohasznosulás.

Biotranszformáció

Mivel a denoszumab natív immunglobulin, és kizárólag aminosavakból és szénhidrátokból áll, ezért a májban zajló metabolizmus mechanizmusain keresztüli eliminációja nem valószínű. Metabolizmusa és eliminációja várhatóan az immunglobulinok kiürülési útvonalait követi, ami kisméretű peptidekre, majd különálló aminosavakra történő lebomlást eredményez.

Elimináció

Előrehaladott, rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő betegek esetében, akik többszöri,
120 mg-os dózisokat 4 hetenként kaptak, a denoszumab-szérumszint kb. kétszeres kumulációját figyelték meg. Az egyensúlyi állapot a 6. hónapra alakult ki, az időtől független farmakokinetikának megfelelően. Myeloma multiplexben szenvedő betegek esetében a 120 mg-os adagokat 4 hetenként alkalmazva a minimális szérumszintek mediánja a 6. és 12. hónap között 8%-nál kisebb mértékben változott. Óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek esetében a 120 mg-os adagokat 4 hetenként, a telítő dózist a 8. és a 15. napon alkalmazva az egyensúlyi állapot a kezelés első hónapjában kialakult. A 9. és a 49. hét között a szintek közti medián kevesebb, mint 9%-os eltérést mutatott. A 4 hetenként adott 120 mg-os dózis alkalmazását abbahagyó betegeknél a felezési idő átlagosan 28 nap (tartomány: 14-55 nap) volt.

Egy populációs-farmakokinetikai elemzés nem mutatott ki a szisztémás, egyensúlyi állapotban mért denoszumab-expozíció klinikai szempontjából jelentős, életkor (18-87 év), rassz/etnikai hovatartozás (feketebőrűek, latinok, ázsiaiak, fehérek vizsgálata során), nem vagy szolid tumor típus vagy myeloma multiplexben szenvedő betegek szerinti változást. A testtömeg-gyarapodás a szisztémás expozíció csökkenésével járt, és fordítva. A változásokat nem tekintették klinikai szempontból lényegesnek, mivel a csontanyagcsere-markereken alapuló farmakodinámiás hatások széles testsúlytartományban következetesen érvényesültek.

Linearitás/nem-linearitás

A denoszumab farmakokinetikai jellemzői széles dózistartományban nemlineárisan változtak a dózis függvényében, azonban 60 mg-os (1 mg/kg) vagy nagyobb dózisok esetén az expozíció növekedése nagyjából arányos volt az adaggal. A nemlinearitás valószínűleg a telíthető, célpont által mediált, alacsony koncentráció esetén jelentőséggel bíró eliminációs útnak tulajdonítható.

Vesekárosodás

A különböző mértékben megtartott veseműködésű, dialíziskezelésben részesülő betegeket is magában foglaló, előrehaladott daganatos betegségben nem szenvedő betegeken denoszumabbal (60 mg, n = 55 és 120 mg, n = 32) elvégzett vizsgálatokban a vesekárosodás foka nem befolyásolta a denoszumab farmakokinetikáját; ennek megfelelően vesekárosodás esetén nincs szükség az adagolás módosítására. Az XGEVA adagjának beállítása során nincs szükség a veseműködés ellenőrzésére.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek specifikus vizsgálatot. Általánosságban véve a monoklonális antitestek nem a májban zajló metabolizmus mechanizmusain keresztül eliminálódnak. A denoszumab farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja a májkárosodás.

Idősek

Az idős és a fiatalabb betegek között nem figyeltek meg jelentős különbségeket a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében. Az XGEVA 65 évesnél idősebb, előrehaladott, a csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatai hasonló hatásosságot és biztonságosságot mutattak az idősebb és a fiatalabb betegeknél. Idős betegek esetében nem szükséges dózismódosítás.

Gyermekek és serdülők

Az óriássejtes csontdaganatban szenvedő, érett csontrendszerrel rendelkező (12-17 éves) serdülőknél, akik 120 mg-os adagot kaptak 4 hetenként, a 8. és 15. napon telítő dózist alkalmazva, a denoszumab farmakokinetikája hasonló volt az óriássejtes csontdaganatban szenvedő felnőtteknél megfigyeltekhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mivel a denoszumab állatoknál érvényesülő biológiai aktivitása nem-emberi főemlősökre specifikus, farmakodinámiás tulajdonságainak rágcsálómodelleken történő értékelésére genetikailag módosított ("génkiütött") egereken vagy a RANK/RANKL-anyagcsereút más biológiai gátlószereivel (pl. OPG-Fc és RANK-Fc) végeztek vizsgálatokat.

Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy -negatív emberi emlőrák, prosztatarák és nem-kissejtes tüdőrák csontáttétének murin modelljeiben az OPG-Fc visszaszorította az osteolyticus, az osteoblastos és az osteolyticus/osteoblastos elváltozásokat, késleltette új csontáttétek kialakulását és a csontrendszeri daganatnövekedést. Az OPG-Fc-t hormonkezeléssel (tamoxifen) vagy kemoterápiával (docetaxel) ezekben a modellekben kombinálva a csontrendszeri daganatnövekedés additív gátlását figyelték meg emlőcarcinomában, valamint prosztata- és tüdőcarcinomában. Az emlőtumor-indukció egérmodelljében a RANK-Fc mérsékelte az emlőhám hormonhatásra bekövetkező proliferációját és késleltette a daganatképződést.

A denoszumab esetleges genotoxicitását vizsgáló standard teszteket nem végeztek, mivel ezek a tesztek nem relevánsak erre a molekulára vonatkozóan. A denoszumab azonban jellegénél fogva valószínűleg nem rendelkezik genotoxikus potenciállal.

A denoszumab esetleges rákkeltő hatását nem értékelték hosszú távú állatkísérletekben.

Az egyszeri és az ismételt adagok toxicitását Cynomolgus majmokon értékelő vizsgálatok során az ajánlott humán dózishoz képest 2,7-15-ször nagyobb szisztémás expozíciót eredményező denoszumab-adagok nem befolyásolták a szív és érrendszer élettani működését, a hímek vagy nőstények termékenységét, és célszervspecifikus toxicitást sem idéztek elő.

Egy, a vemhesség első trimeszterének megfelelő időszakban denoszumabot kapó Cynomolgus majmokkal végzett vizsgálatban az ajánlott humán dózishoz képest 9-szer nagyobb szisztémás expozíciót eredményező denoszumab-adagok nem idéztek elő anyai toxicitást vagy magzati károsodást az első trimeszternek megfelelő időszakban, bár a magzati nyirokcsomókat nem vizsgálták.

Egy másik, a vemhesség teljes időtartama alatt denoszumabot kapó Cynomolgus majmokkal végzett vizsgálatban a humán dózis mellett észleltnél 12-szer nagyobb szisztémás expozíciónál megnövekedett a halvaszületés és a születést követő halálozás; rendellenes csontfejlődés volt tapasztalható, amely a csontok erősségének csökkenésében, csökkent vérképzésben és a fogak rendellenes sorbarendeződésében nyilvánult meg; hiányoztak a perifériás nyirokcsomók; és csökkent az újszülöttkori fejlődés. Az a dózisszint, aminél a reprodukcióra kifejtett mellékhatások nem figyelhetők meg, nem került megállapításra. A születés utáni 6 hónapos időszakot követően a csontot érintő elváltozások megszűntek, és a fogak áttörésére nem volt hatással. Ugyanakkor a nyirokcsomókra gyakorolt hatások és a fogak rendellenes sorbarendeződése továbbra is fennállt, és egy állatnál - több szövetben - minimális vagy közepes fokú mineralizáció volt megfigyelhető (a kezeléssel való összefüggése bizonytalan). Az ellést megelőzően nem volt megfigyelhető anyai károsodás, az ellés alatt az anyát érintő mellékhatások nem gyakran fordultak elő. Az anyai emlőmirigyek fejlődése normális volt.

A csontminőséget hosszú távú denoszumab-kezelésben részesülő majmokon értékelő, preklinikai vizsgálatok során a csontanyagcsere ütemének csökkenése a csontszilárdság javulásával és ép csontszövettani képpel párosult.

Géntechnológiai beavatkozás eredményeként huRANKL-t expresszáló ("knock in") hím egerekben a corticalis rétegen áthatoló csonttörés előidézése után a denoszumab a kontrollhoz képest késleltette a porc lebontását és a callus átépülését, a biomechanikai szilárdságot azonban nem befolyásolta hátrányosan.

A preklinikai vizsgálatok során RANK- vagy RANKL-hiányos, "génkiütött" egereken az emlőmirigy érésének (a lobulo-alveolaris mirigyek vemhesség ideje alatt végbemenő fejlődésének) gátlása következtében a tejelválasztás hiányát észlelték, valamint a nyirokcsomó-képződés zavarát figyelték meg. Az újszülött, RANK/RANKL-hiányos, génkiütött egerek testsúlya alacsonyabb volt, csökkent a csontnövekedésük, csontnövekedési zónáik rendellenesek voltak, és nem következett be a fogak áttörése. Csökkent csontnövekedést, rendellenes növekedési zónákat, és akadályozott fogáttörést RANKL-gátlókkal kezelt újszülött patkányok vizsgálata során is észleltek. Ezek a változások a
RANKL-gátló adagolásának abbahagyása után részben reverzibilisek voltak. A klinikai expozíció 2,7-szereresének, illetve 15-szörösének megfelelő (10, illetve 50 mg/ttkg) dózisú denoszumabbal kezelt, serdülő főemlősökben rendellenes volt a csontok növekedési zónája. Ennélfogva, gyermekeknél a csontok növekedési zónáinak záródása előtt végzett denoszumab-kezelés károsíthatja a csontok fejlődését, és meggátolhatja a fogak áttörését.