Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Barackszínű, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán 300 H mélynyomású jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 300 mg irbezartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 19,5 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát kroszkarmellóz nátrium vízmentes, kolloid szilícium-dioxid hipromellóz 3 mPas szilikátos mikrokristályos cellulóz magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz 6 mPas hidroxipropilcellulóz makrogol 6000 laktóz-monohidrát titán-dioxid (E171) vas-oxid (sárga és vörös) (E172) talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hypertonia kezelése. Ez a fix dózisú kombináció azon felnőtt betegek számára javallt, akiknek vérnyomása monoterápiában alkalmazott irbezartánnal vagy hidroklorotiaziddal nem szabályozható megfelelően (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Irbesartan HCT Sandoz naponta egyszer, étkezés közben, vagy attól függetlenül szedhető. Ajánlott az egyes összetevőkkel (irbezartán és a hidroklorotiazid) külön-külön elvégezni a szükséges adag meghatározását. Ha klinikailag indokolt, a monoterápiáról a fix dózisú kombinációra történő közvetlen áttérés is megfontolható az alábbiak szerint: * Az Irbesartan HCT Sandoz 150 mg/12,5 mg filmtabletta azoknak a betegeknek adható, akiknek a vérnyomása nem kezelhető megfelelően önmagában hidroklorotiaziddal vagy 150 mg irbezartánnal. * Az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta azoknak a betegeknek adható, akiknek vérnyomása önállóan 300 mg irbezartánnal vagy Irbesartan HCT Sandoz 150 mg /12,5 mg filmtablettával nem szabályozható megfelelően. * Az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/25 mg filmtabletta azoknak a betegeknek adható, akiknek vérnyomása Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtablettával nem szabályozható megfelelően. Napi egyszeri 300 mg irbezartánnál és 25 mg hidroklorotiazidnál nagyobb adag alkalmazása nem ajánlott. Szükség esetén, az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta kombinálható más vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Hidroklorotiazid összetevője miatt az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) betegek számára. Ebben a betegcsoportban a kacsdiuretikumok használata előnyösebb a tiazidokkal szemben. Azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance ? 30 ml/perc, nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.3 és 4.4 pont). Májkárosodás Az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára. A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni csökkent májfunkciójú betegeknél. Enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél az Irbesartan HCT Sandoz adagjának módosítására nincs szükség (lásd 4.3 pont). Idősek Az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta dózisának módosítására idős betegeknél nincs szükség. Gyermekek és serdülők Az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta nem ajánlott gyermekek és serdülők számára, mert biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység (a hidroklorotiazid szulfonamid-származék) * a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont) * súlyos vesekárosodás (kreatinin clerance < 30 ml/perc) * refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia * súlyos májkárosodás, biliáris cirrhosis és cholestasis * az Irbesartan HCT Sandoz filmtabletta egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta (GFR) < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypotonia - volumenhiányos betegek Az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta alkalmazásával kapcsolatosan ritkán tüneti hypotoniát jelentettek olyan hypertoniás betegeknél, akiknek nem volt egyéb kockázati tényezője a hypotoniára. A szimptómás hypotonia előfordulására azoknál a betegeknél lehet számítani, akik volumen- és/vagy nátriumhiányosak az erőteljes diuretikus kezelés, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás miatt. Ilyen esetekben az állapotot az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta kezelés megkezdése előtt korrigálni kell. Arteria renalis stenosis - renovascularis hypertonia Fokozott a súlyos hypotonia és veseelégtelenség veszélye bilateralis arteria renalis stenosis vagy az egy működő vesét ellátó arteria renalis stenosisában szenvedő betegeknél ACE-gátlókkal vagy angiotenzin-II-receptor-blokkolókkal történő kezelés esetén. Ezeknél a betegeknél a vesefunkciót szorosan kell monitorozni. Ugyan ez az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta esetében nem dokumentált, hasonló hatásra lehet számítani. Vesekárosodás és vesetranszplantáció Ha az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtablettát vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák, ajánlott a szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszint rendszeres ellenőrzése. Nincs tapasztalat az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta közelmúltban veseátültetésen átesett betegeknek történő adására vonatkozóan. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clerance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). A tiazid diuretikumokkal kapcsolatosan azotaemia alakulhat ki vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A dózis módosítása nem szükséges azoknál a károsodott veseműködésű betegeknél, akiknek a kreatinin-clearace-e ? 30 ml/perc. Azonban enyhe és mérsékelt vesekárosodás esetén (30 ml/percnél több, de 60 ml/percnél kisebb kreatinin clearance) ez a fix dózisú kombináció csak kellő óvatossággal adható. A renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer (RAAS) kettős blokádja: Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, a hyperkalaemia és a vesekárosodás kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is). A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem ajánlott (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Májkárosodás A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél vagy progresszív májbetegség esetén, mivel a folyadék-elektrolit egyensúly kis változásai is májkóma kialakulásához vezethetnek. Nincs klinikai tapasztalat az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtablettával kezelt májkárosodásban szenvedő betegeknél. Aorta- és mitralis billentyű stenosis, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia A többi vasodilatorhoz hasonlóan különleges óvatosság javasolt aorta- vagy mitralis billentyű stenosisban, vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél. Primer aldosteronismus Primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentőkre. Ezért ezeknek a betegeknek Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta adása nem ajánlott. Metabolikus és endokrin hatások A tiazid-kezelés károsíthatja a glükóztoleranciát. A látens diabetes mellitus manifesztté válhat a tiazid kezelés alatt. Az irbezartán hypoglykaemiát okozhat, különösen diabetesben szenvedő betegeknél. Inzulinnal vagy antidiabetikummokkal kezelt betegeknél mérlegelni kell a megfelelő vércukorszint-ellenőrzést és amennyiben indokolt, az inzulin vagy az antidiabetikum dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont). A tiazid diuretikum-kezelés és a koleszterin- és trigliceridszintek emelkedése között összefüggést észleltek, azonban az Irbesartan HCT Sandoz filmtablettában lévő 12,5 mg-os hidroklorotiazid dózis esetén nem, vagy csak minimális hatásról számoltak be. Egyes tiazid-terápiában részesülő betegeknél hyperuricaemia vagy manifeszt köszvény jelentkezhet. Elektrolitegyensúly-zavar Mint minden diuretikumot kapó betegnél, a szérum elektrolitszintek rendszeres időközönként történő ellenőrizését el kell végezni. A tiazidok, és így a hidroklorotizid is folyadék- vagy elektrolitegyensúly-zavart (hypokalaemiát, hyponatraemiát és hypochloraemiás alkalózist) okozhat. A folyadék- vagy elektrolitegyensúly-zavarra figyelmeztető jel a szájszárazság, szomjúság, gyengeség, letargia, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalom vagy -görcs, izomfáradás, hypotonia, oliguria, tachycardia és emésztőrendszeri zavarok, pl. hányinger vagy hányás. Bár a tiazid diuretikumok alkalmazásával hypokalaemia alakulhat ki, az egyidejű irbezartán-kezelés mérsékelheti a diuretikum által okozott hypokalaemiát. A hypokalaemia veszélye a legnagyobb a májcirrhosisban szenvedő betegeknél, a bőséges diurézis esetén, a szájon át nem megfelelő elektrolitbevitel esetén és az egyidejűleg kortikoszteroidokkal vagy ACTH-val kezelt betegeknél. Viszont, az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta irbezartán komponensének köszönhetően hyperkalaemia alakulhat ki, különösen vesekárosodás és/vagy szívelégtelenség, és diabetes mellitus esetén. A kockázatnak kitett betegeknél ajánlott a szérum káliumszint megfelelő monitorozása. Az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta mellett elővigyázatosan szabad csak adni káliummegtakarító diuretikumokat, káliumpótlókat vagy káliumtartalmú sópótlókat (lásd 4.5 pont). Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy az irbezartán csökkentené vagy megelőzné a diuretikumok okozta hyponatraemiát. A kloridhiány általában enyhe, és általában nem igényel kezelést. A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalcium kiválasztást, és a szérum kalciumszint intermittáló és enyhe emelkedését okozhatják ismert kalcium anyagcserezavar hiányában is. A kifejezett hypercalcaemia rejtett hyperparathyreosis jele lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciós vizsgálatok végzése előtt le kell állítani. Kimutatták, hogy a tiazidok fokozzák a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnaesemiához vezethet. Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ alkalmazását felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Lítium A lítium és az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont). Általános információk Azoknál a betegeknél, akinek az értónusa és a vesefunkciója döntően a renin-angiotenzin-aldoszterin rendszer aktivitásától függ (pl. a súlyos pangásos szívelégtelenségben vagy vesebetegségben szenvedők, az arteria renalis stenosist is beleértve), vagy akiket erre a rendszerre ható angiotenzin konvertáló enzim inhibitorral vagy angiotenzin-II-receptor-blokkolóval kezelnek, előfordult akut hypotonia, azotaemia, oliguria, vagy ritkán akut veseelégtelenség (lásd 4.5 pont). A többi vérnyomáscsökkentőhöz hasonlóan a túlzott mértékű vérnyomáscsökkenés az ischaemiás cardiomyopathiában vagy ischaemiás kardiovaszkuláris betegségben szenvedőknél myocardialis infarctust vagy stroke-ot okozhat. Bár a hidroklorotiaziddal szembeni túlérzékenységi reakciók az anamnézisben szereplő allergia vagy asthma esetén és annak hiányában is előfordulhatnak, előfordulásuk ilyen anamnézis esetén mégis valószínűbb. Tiazid diuretikum alkalmazása során a szisztémás lupus erythematosus kiújulását vagy aktivációját észlelték. Fényérzékenységi eseteket jelentettek tiazid diuretikumokkal kapcsolatosan (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció jelentkezik, a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum ismételt adását szükségesnek ítélik, javasolt a napsugárzásnak vagy mesterséges UVA fénynek kitett területeket védeni. Terhesség Az angiotenzin-II-receptor antagonistákkal (AIIRA) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az angiotenzin-II-receptor antagonistákkal történő kezelés folytatását nem tekintik elengedhetetlennek, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítása esetén az angiotenzin-II-receptor antagonistákkal végzett kezelést azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, másik kezelést kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). A segédanyagokra vonatkozó különleges figyelmeztetések Az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta laktózt és nátriumot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma: Szulfonamid gyógyszerek vagy szulfonamid-származékok idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealsi effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. Jóllehet a hidroklorotiazid egy szulfonamid, eddig az akut zárt zugú glaucomának csak izolált eseteiről számoltak be a hidroklorotiaziddal kapcsolatban. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a gyógyszer adásának elkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének a lehető leghamarabb történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia (lásd 4.8 pont). Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Járművezetés vagy gépek kezelése esetén figyelembe kell venni, hogy a magas vérnyomás kezelése folyamán esetenként szédülés vagy fáradtság fordulhat elő. 4.9 Túladagolás Az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta túladagolás kezelésére vonatkozóan specifikus információ nem áll rendelkezésre. A beteget szorosan kell monitorozni, a kezelés pedig tüneti és szupportív kell legyen. A kezelés függ a bevétel óta eltelt időtől és a tünetek súlyosságától. A javasolt beavatkozások közé tartozik a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Az aktív szén hasznos lehet a túladagolás kezelésében. Gyakran kell ellenőrizni a szérum elektrolit- és kreatininszinteket. Ha hypotonia következik be, a beteget le kell fektetni, és gyors elektrolit- és volumenpótlást kell alkalmazni. Az irbezartán túladagolás legvalószínűbb tünete a hypotonia és a tachycardia; előfordulhat bradycardia is. A hidroklorotiaziddal való túladagolás a fokozott diurézis miatt elektrolithiánnyal (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és dehidrációval járhat. A túladagolás leggyakoribb jele és tünete a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöt okozhat és/vagy elősegítheti digitálisz glikozid vagy bizonyos antiarritmiás szerek egyidejű alkalmazása esetén fellépő szívritmuszavarokat. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Nem állapították meg, hogy a hidrokorotiazid milyen mértékben távolítható el a hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek Az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta antihipertenzív hatása fokozódhat más vérnyomáscsökkentők egyidejű alkalmazásakor. Az irbezartánt és a hidroklorotiazidot (legfeljebb 300 mg-os irbezartán és 25 mg hidroklorotiazid dózisban) biztonságosan adták más vérnyomáscsökkentőkkel, többek között kalcium-csatorna blokkolókkal és béta-blokkolókkal együtt. A kezelés előtti nagy dózisú vízhajtó volumenhiányt okozhat, és a vízhajtóval vagy anélkül adott irbezartánkezelés elkezdésekor hypotonia jelentkezhet, ha a volumenhiányt nem korrigálják előzetesen (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyerkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Lítium Lítium és angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok egyidejű adása esetén a szérum lítiumszintek reverzibilis emelkedését és toxicitást jelentettek. Hasonló hatást irbezartánnal nagyon ritkán jelentettek. Továbbá a lítium renális clearance-ét a tiazidok csökkentik, így a lítiumtoxicitás veszélye fokozott lehet Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta alkalmazása esetén. Ezért a lítium és Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta együttes adása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Ha a kombináció szükséges, ellenőrizni kell a szérum lítiumszinteket. A szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszerek A hidroklorotiazid káliumszint-csökkentő hatását mérsékli az irbezartán káliummegtakarító hatása. Azonban a hidroklorotizidnak a szérum káliumszintre kifejtett hatását várhatóan felerősítik egyéb, káliumvesztést vagy hypokalaemiát okozó gyógyszerek (pl. egyéb kaliuretikus vízhajtók, hashajtók, amfotericin, karbenoxolon, penicillin-G nátrium). És viszont, a renin-angiotenzin rendszert blokkoló egyéb gyógyszerekkel szerzett tapasztalat alapján a káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló szerek, káliumtartalmú sópótlók, vagy más, a szérum káliumszintet emelő gyógyszerek (pl. nátrium-heparin) a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethetnek. A kockázatnak kitett betegeknél a szérum káliumszint megfelelő ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). A szérum káliumszint zavarai által befolyásolt gyógyszerek A szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése javasolt, ha az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtablettát olyan gyógyszerrel adják együtt, amelyet befolyásol a szérum káliumszint zavara (pl. digitálisz glikozidok, antiarritmiás szerek). Nem-szteroid gyulladáscsökkentők Angiotenzin-II-receptor antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (pl. szelektív COX-2 gátlók, acetilszalicilsav (> 3 g/nap), és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentők) egyidejű alkalmazásakor az antihipertenzív hatás csökkenése fordulhat elő. Mint az ACE gátlók esetén, az angiotenzin-II-receptor antagonisták és a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek egyidejű alkalmazása a vesefunkció romlásának veszélye fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszint emelkedését, különösen olyan betegeknél, akiknek előzetesen vesefunkciójuk csökkent volt. A kombinációs kezelést körültekintően kell alkalmazni, különösen idős betegeknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell és megfontolandó a vesefunkció monitorozása az egyidejű terápia megkezdését követően, valamint azt követően szabályos időközönként. Repaglinid Az irbezartán gátolhatja az OATP1B1 transzportert. Egy klinikai vizsgálatban arról számoltak be, hogy az irbezartán a repaglinid (OATP1B1 szubsztrát) Cmax értékét 1,8-szorosra, az AUC-értékét pedig 1,3-szorosra növelte, amikor az irbezartánt 1 órával a repaglinid előtt alkalmazták. Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer egyidejű alkalmazásakor. Ezért szükséges lehet az antidiabetikus kezelés, mint például a repaglinid adagolásának módosítása (lásd 4.4 pont). Az irbezartán kölcsönhatásaira vonatkozó további információk A klinikai vizsgálatokban az irbezartán farmakokinetikáját nem befolyásolta a hidroklorotiazid. Az irbezartán főleg a CYP2C9 enzimen, és kisebb mértékben glükuronidáció által metabolizálódik. Nem figyeltek meg szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás interakciót, ha az irbezartánt a CYP2C9 enzimen metabolizálódó warfarinnal adták együtt. A CYP2C9 induktorok, például a rifampicin, irbezartán farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Irbezartán egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a digoxin farmakokinetikáját. A hidroklorotiazid kölcsönhatásaira vonatkozó további információk Egyidejű alkalmazás esetén a következő gyógyszerek léphetnek kölcsönhatásba a tiazid diuretikumokkal: Alkohol Az alkoholfogyasztás fokozhatja az orthostaticus hipotóniát. Antidiabetikumok (orális szerek és inzulin) Szükség lehet az antidiabetikum dózisának módosítására (lásd 4.4 pont). Kolesztiramin és kolesztipol gyanták A hidroklorotiazid felszívódása romlik anioncserélő gyanták jelenlétében. Az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtablettát ezen szerek bevétele előtt legalább egy órával, vagy után legalább négy órával kell bevenni. Kortikoszteroidok, ACTH Az elektrolithiány, különösen a hypokalaemia fokozódhat. Digitálisz glikozidok A tiazidok által kiváltott hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegíti a digitálisz okozta aritmiák kialakulását (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladáscsökkentők A nem-szteroid gyulladáscsökkentők alkalmazása egyes betegekben csökkentheti a tiazid diuretikumok diuretikus, natriuretikus és antihipertenzív hatását. Presszoraminok (pl. noradrenalin) A presszoraminok hatása csökkenhet, de nem olyan mértékben, de ez zárja ki alkalmazásukat. Nem depolarizáló vázizomrelaxánsok (pl. tubokurarin) A nem depolarizáló vázizomrelaxánsok hatását a hidroklorotiazid fokozhatja. Köszvényelleni szerek A köszvényellenes gyógyszerek dózisának módosítására lehet szükség, mivel a hidroklorotiazid emelheti a szérum húgysavszintjét. A probenicid vagy szulfinpirazon dózisának emelésére lehet szükség. A tiazid diuretikumok együttadása növelheti az allopurinolra adott túlérzékenységi reakciók incidenciáját. Kalciumsók A tiazid diuretikumok a kiválasztás csökkentése miatt emelhetik a szérum kalciumszinteket. Ha kalciumpótlást vagy kalciumkiválasztást csökkentő készítményt (pl. D-vitamin) kell rendelni, ellenőrizni kell a kalciumszinteket és a kalcium adagját ennek megfelelően kell módosítani. Karbamazepin Karbamazepin és hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása a tünetekkel járó hyponatraemia kockázatával járt. Egyidejű alkalmazás esetén az elektrolitok szintjét monitorozni kell. Lehetőleg más csoportba tartozó diuretikumot kell alkalmazni. Egyéb kölcsönhatások A béta-blokkolók és a dioxazid vércukorszint csökkentő hatását a tiazidok fokozhatják. Az antikolinerg szerek (pl. atropin, biperiden) növelhetik a tiazid típusú diuretikumok biohasznosulását az emésztőrendszeri motilitás és a gyomor ürülési sebességének csökkentésével. A tiazidok fokozhatják az amantadin-okozta mellékhatások kockázatát. A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) renális kiválasztását, és fokozhatják azok myelosupressiv hatásait. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Irbezartán/hidroklorotiazid kombináció: A 898 hipertóniás beteg közül, akik különböző dózisú irbezartán/hidroklorotiazid kombinációt kaptak (dózistartomány: 37,5 mg/6,25 mg - 300 mg/25 mg), 29,5% tapasztalt mellékhatásokat a placebokontrollos vizsgálatokban. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés (5,6%), fáradtság (4,9%), hányinger/hányás (1,8%) és vizelési panaszok (1,4%) voltak. Továbbá a vér urea nitrogén- (BUN) (2,3%), kreatin-kináz- (1,7%) és kreatinin- (1.1%) szint emelkedését is gyakran megfigyelték a vizsgálatok során. Az 1. sz. táblázat összefoglalja a spontán jelentett és a placebokontrollos vizsgálatok során megfigyelt mellékhatásokat. A gyakorisági fogalmakat az alábbiak szerint határozták meg: Nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100, <1/10); nem gyakori (>1/1000, <1/100); ritka (>1/10 000, <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. sz. táblázat: Placebokontrollos klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások és spontán mellékhatás jelentések Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: ritkán előforduló túlérzékenységi reakciók, mint például angioedema, kipirulás, urticaria Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nem ismert hyperkalaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: szédülés Nem gyakori: orthostaticus szédülés Nem ismert: fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nem ismert: tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem gyakori: syncope, hypotónia, tachycardia, oedema Érbetegségek és tünetek: Nem gyakori: kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek: Nem ismert: köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: hányinger/hányás Nem gyakori: hasmenés Nem ismert: dyspepsia, dysgeusia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nem gyakori sárgaság Nem ismert: hepatitis, májfunkciós rendellenességek A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: végtagok dagadása Nem ismert: arthralgia, myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Gyakori: vizelési panaszok Nem ismert: vesefunkciók romlása, beleértve a veselégtelenség izolált eseteit fokozott kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Nem gyakori: szexuális diszfunkció, libido változásai Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Gyakori: a vér karbamid nitrogén szint, a kreatinin és a kreatinkináz szintjeinek emelkedése Nem gyakori: a szérum kálium- és nátriumszintjének csökkenése Az egyes komponensekre vonatkozó további információk: A kombinációs készítményre vonatkozó, fen felsorolt mellékhatásokon kívül az egyes komponensekkel kapcsolatosan korábban jelentettek egyéb mellékhatások is potenciális mellékhatások lehetnek az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta alkalmazása során. Az alábbi 2. és 3 sz. táblázat az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta egyes összetevőivel összefüggésben ismertté vált mellékhatásokat foglalja össze. 2. sz. táblázat: Az irbezartán önmagában történő alkalmazásával kapcsolatban jelentett mellékhatások Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nem gyakori: mellkasi fájdalom Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert anafilaxiás reakció, ideértve az anafilaxiás sokkot Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert thrombocytopenia, anaemia Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert hypoglykaemia 3. sz. táblázat: A hidroklorotiazid önmagában történő alkalmazásával kapcsolatban jelentett mellékhatások (függetlenül a gyógyszerrel való kapcsolatuktól) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: aplasticus anaemia, csontvelő-depresszió, neutropenia/agranulocytosis, haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia Pszichiátriai kórképek: Nem ismert: depresszió, alvászavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: szédülés, paraesthesia, kábultság, nyugtalanság Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem ismert: átmeneti homályos látás, xanthopsia, choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem ismert: ritmuszavarok Érbetegségek és tünetek: Nem ismert: orthostaticus hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek: Nem ismert: respiratoricus distress (beleértve pneumonitis és tüdőödéma) Nagyon ritka akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: pancreatitis, anorexia, hasmenés, székrekedés, gyomorirritáció, nyálmirigygyulladás, étvágytalanság Máj- és epebetegségek illetve tünetek: Nem ismert: sárgaság (intrahepaticus cholestaticus icterus) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nem ismert: anafilaxiás reakciók, toxikus epidermalis necrolysis, nekrotizáló érgyulladás (vasculitis, bőr vasculitis), lupus erythematosus-szerű bőrreakciók, cutan lupus erythematosus kiújulása, fényérzékenységi reakciók, kiütések, urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nem ismert: gyengeség, izomgörcs Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem ismert: intersticialis nephritis, veseműködés zavara Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nem ismert: láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Nem ismert: elektrolitegyensúly-zavara (beleértve hypokalaemia és hyponatraemia, lásd 4.4 pont), hyperuricaemia, glükózuria, hyperglykaemia, koleszterin- és trigliceridszint emelkedése * Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). A hidroklorotizid dózisfüggő mellékhatásai (különösen az elektrolitzavarok) fokozódhatnak a hidroklorotiazid dózisának titrálásakor. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: angiotenzin-II antagonisták és diuretikumok ATC kód: C09DA04 Az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta az angiotenzin-II antagonista irbezartán és a tiazid diuretikum hidroklorotizid kombinációja. Ezen összetevők kombinációjának additív antihipertenzív hatása van, ami nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint az egyes komponensek önmagukban. Az irbezartán potens, per os adva hatékony, szelektív angiotenzin-II-receptor (AT1 altípusra ható) antagonista. Várhatóan gátolja az angiotenzin-II AT1-receptor által mediált összes hatását, tekintet nélkül az angiotenzin-II forrására vagy szintézisének útjára. Az angiotenzin-II (AT1)-receptorok szelektív gátlása a plazma renin- és angiotenzin-II-szintet emeli, és csökkenti a plazma aldoszteronszintet. A szérum káliumszinteket monoterápiában, az ajánlott adagokban alkalmazott irbezartán nem befolyásolja jelentős mértékben azoknál a betegeknél, akiknél nem áll fenn az elektrolitegyensúly felborulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az irbezartán nem gátolja az ACE (kinináz-II) -enzimet, amely az angiotenzin-II-t termeli, és a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán aktivitásához metabolikus aktivációra nincs szükség. A hidroklorotiazid egy tiazid diuretikum. A tiazid diuretikumok antihipertenzív hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok közvetlenül a vesetubulusok elektrolit reabszorpciós mechanizmusaira hatnak, és körülbelül azonos mennyiségben, közvetlenül növelik a nátrium és a klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmatérfogatot, fokozza a plazmarenin-aktivitást, növeli az aldoszteron kiválasztását, aminek következtében növekszik a vizelettel történő kálium- és bikarbonátvesztés, és csökken a szérum káliumszint. Az irbezartán egyidejű adagolása - feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásán keresztül - mérsékli ezen diuretikum okozta káliumvesztést. A hidroklorotiazid diuretikus hatása 2 órán belül jelentkezik, a maximális hatás 4 óra múlva lép fel és a hatás körülbelül 6-12 órán át fennmarad. A hidroklorotiazid és irbezartán kombinációja a terápiás dózistartományban a vérnyomás dózisfüggő additív csökkenését okozza. A napi egyszeri 300 mg irbezartán 12,5 mg hidroklorotiaziddal való kiegészítése olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása a monoterápiában adott 300 mg irbezartánnal nem volt megfelelően kontrollálható, a diasztolés vérnyomás placebohatáson felüli további csökkenését okozta, a gyógyszer mélyszintje mellett (az adagolás után 24 órával) mért csökkenés 6,1 Hgmm volt. 300 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációja a placebohatáson felül átlagosan 13,6/11,5 Hgmm- szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett. Korlátozott számú klinikai adat arra utal, hogy azok a betegek, akiknek vérnyomása a 300 mg/12,5 mg-os kombinációval nem kezelhető megfelelően (22 betegből 7), reagálhatnak a kezelésre, ha a dózist 300 mg/25 mg-ra emelik. Ezeknél a betegeknél további vérnyomáscsökkentő hatást figyeltek meg mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás értékekben (13,3 és 8,3 Hgmm). Enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő betegeknél 150 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid napi egyszeri adagolása azt eredményezte, hogy az átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomás a gyógyszer mélyszintje mellett (24 órával az adagolás után) mérve a placebóra korrigálva 12,9/6,9 Hgmm-rel csökkent. A maximális hatás 3-6 óra elteltével jelentkezett. A vérnyomás ambuláns ellenőrzése alapján 150 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációj napi egyszeri adagolása a vérnyomás állandó, 24 órán át tartó csökkenését okozta, a szisztolés/diasztolés vérnyomás 24 órás átlagos 15,8/10,0 Hgmm-es placebohatáson felüli csökkenésével. Az ambuláns vérnyomás-monitorozás alapján az irbezartán /hidroklorotiazid 150 mg /12,5 mg-os kombinációnak a gyógyszer mélyszintje és csúcsszintje mellett mért hatásainak az aránya 100% volt. A rendelőben mandzsettás vérnyomásmérővel mérve a mélyszint és a csúcsszint mellett mért hatások aránya 68% volt 300 mg/12,5 mg és 76% 300 mg/12,5 mg irbezartán/hidroklorotiazid kombináció mellett. A 24 órán át tartó hatás során nem figyeltek meg túlzott vérnyomáscsökkenést a csúcshatás idején sem, és a napi egyszeri adagolás megbízhatóan biztonságos és hatásos vérnyomáscsökkentőnek bizonyult. Azoknál a betegeknél, akiknél 25 mg hidroklorotiazid önmagában nem normalizálta a vérnyomást, az irbezartán hozzáadása ahhoz vezetett, hogy a szisztolés/diasztolés vérnyomás átlagosan 11,1/7,2 Hgmm-rel csökkent a placebóhatáson túl. Az irbezartán és hidroklorotiaziddal való kombinációjának vérnyomáscsökkentő hatása már az első adag után megfigyelhető, jelentőssé 1-2 héten belül válik; a maximális hatás 6-8 héten belül alakul ki. Hosszú távú követéses vizsgálatokban az irbezartán/hidroklorotiazid hatása egy éven át fennmaradt. Bár az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció esetében specifikusan nem vizsgálták, rebound hypertoniát sem irbezartán, sem hidroklorotiazid alkalmazásával kapcsolatban nem észleltek. Nem vizsgálták az irbezartán és hidroklorotiazid kombinációjának a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a tartós hidroklorotiazid-kezelés csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitás és morbiditás kockázatát. Az irbezartán/hidroklorotiazid kombinációra adott reakció a kortól és nemtől független. Hasonlóan a renin-angiotenzin rendszerre ható egyéb gyógyszerekhez, a fekete bőrű hypertoniás betegek említésre méltóan kevésbé reagálnak az irbezartán monoterápiára. Ha az irbezartánt alacsony dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg adagban) együtt adják, a fekete bőrű betegek antihipertenzív válasza megközelíti a nem fekete bőrűekét. Egy 8 hetes multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, párhuzamos karú klinikai vizsgálatban értékelték a kezdeti terápiaként alkalmazott irbezartán/hidroklorotiazid kombináció hatásosságát és biztonságosságát súlyos magasvérnyomás-betegségben (SeDBP, azaz az ülőhelyzetben mért diasztolés vérnyomás ? 110 Hgmm). Összesen 697 beteget 2:1 arányban randomizáltak 300 mg/12,5 mg irbezartán/hidroklorotiazid-ot, illetve 150 mg irbezartánt kapó csoportba, majd egy hét elteltével (az alacsonyabb adagra adott válasz kiértékelése előtt) szisztematikusan emelték az adagokat 300 mg/25 mg irbezartán/hidroklorotiazidra illetve 300 mg irbezartánra. A vizsgálatba vont betegek 58%-a volt férfi. A betegek átlagos életkora 52,5 év volt, 13%-uk volt 65 éves vagy idősebb, és csak a betegek 2%-a volt 75 éves vagy idősebb. A betegek 12%-a volt cukorbeteg, 34%-a hyperlipidaemiás. A leggyakoribb kardiovaszkuláris állapot a stabil angina pectoris volt, ami a résztvevők 3,5%-át érintette. Ezen klinikai vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy összehasonlítsa azoknak a betegeknek az arányát, akiknek a SeDBP-je megfelelően csökkent (<90 Hgmm) a kezelés ötödik hetén. A kombinált kezelést kapó betegek negyvenhét százaléka (47,2%) érte el a gyógyszer mélyszintje mellett mért SeDBP < 90 Hgmm értéket, míg a csak irberzartánt kapó betegeknél ez az arány 33,2% volt (p = 0,0005). A beválasztáskor mért átlagos vérnyomás kb. 172/113 Hgmm volt mindegyik kezelési csoportban, a SeSBP (ülő helyzetben mért szisztolés vérnyomás)/ SeDBP öt hét elteltével 30,8/24, Hgmm-rel csökkent az irbezartán/hidroklorotiazidot, illetve 21,1/19,3 Hgmm-rel a csak irbezartánt szedő betegeknél (p < 0,0001). A jelentett mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt a kombinált kezelésben, illetve a monoterápiában részesülőknél. A 8 hetes gyógyszeres kezelés alatt egyik kezelt csoportból sem jelentettek eszméletvesztést. A betegek 0,6%-nál jelentettek mellékhatásként hypotoniát és 2,8%-nál szédülést a kombinált terápiában, illetve 0%-nál hypotoniát és 3,1%-nál szédülést a monoterápiában részesült betegeknél. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin-II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin-II-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban. Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Hidroklorotiazid és irbezartán együttes adagolása egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem befolyásolja. Az irbezartán és a hidroklorotiazid orálisan ható gyógyszerek és működésükhöz nincs szükség biotranszformációra. Az irbezartán/hidroklorotizid orális adagolás után jól felszívódik az irbezartán abszolút biohasznosulása 60-80%, a hidroklorotiazidé 50-80%. Egyidejű táplálékfelvétel nem befolyásolja az izbezartán/hidroklorotizid kombináció biohasznosulását. A plazmakoncentráció csúcsértéke orális adagolás után irbezartán esetén 1,5-2 órával, hidroklorotiazid esetén 1-2,5 órával alakul ki. Az irbezartán plazmafehérjéhez való kötődése kb. 96%, a vér sejtes elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Az irbezartán eloszlási térfogata 53-93 liter. A hidroklorotiazid 68%-ban kötődik a plazmafehérjékhez és látszólagos eloszlási térfogata 0,83-1,14 l/ttkg. Az irbezartán 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris dózisfüggő farmakokinetikát mutat. 600 mg-nál nagyobb dózisok esetén a per os felszívódás arányosnál kisebb növekedését figyelték meg, ennek mechanizmusa nem ismert. A teljes test-, illetve vese-clearance értéke 157-176 ml/perc, illetve 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Az egyensúlyi plazmakoncentráció a napi egyszeri adagolás megkezdése után 3 napon belül kialakul. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán korlátozott kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban az irbezartán kissé magasabb plazmakoncentrációit figyelték meg hipertóniás nőbetegekben. Azonban az irbezartán felezési idejében és kumulációjában nem volt különbség. Adagmódosításra nőbetegeknél nincs szükség. Az irbezartán AUC- és cmax értékei szintén valamivel magasabbak voltak idősekben (? 65 éves), mint fiatalabbakban (18-40 év között). Azonban a terminális felezési idő nem különbözött szignifikánsan. Dózismódosításra idős betegek esetében nincs szükség. A hidroklorotiazid átlagos plazmafelezési ideje a jelentések szerint 5-15 óra között változik. 14C izotóppal jelzett irbezartán orális vagy intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a változatlan irbezartánnak tulajdonítható. Az irbezartánt glükuronid konjugáció és oxidáció révén a máj metabolizálja. A fő keringő metabolit az irbezartán-glükuronid (körülbelül 6%). In vitro vizsgálatok szerint az irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 izoenzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható. Az irbezartán és metabolitjai mind az epével, mind a vesén keresztül kiválasztódnak. 14C izotóppal jelzett irbezartán orális vagy intravénás adagolása után a radioaktivitás mintegy 20%-a nyerhető ki a vizeletből, a többi a székletből. A dózis kevesebb, mint 2%-a ürül a vizelettel változatlan irbezartán formájában. A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem gyorsan eliminálódik a veséken keresztül. Az orális adag legalább 61%-a 24 órán belül változatlan formában ürül. A hidroklorotiazid átjut a placentán, de nem hatol át a vér-agy gáton, és kiválasztódik az anyatejbe. Vesekárosodás Károsodott veseműködésű, vagy hemodialízisben részesülő betegekben az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartánt a haemodialízis nem távolítja el. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke < 20 ml/perc, a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje a jelentések szerint 21 órára nőtt. Májkárosodás Enyhe vagy mérsékelt cirrhosisban szenvedő betegekben az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem módosulnak szignifikáns mértékben. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Irbezartán/hidroklorotiazid Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció lehetséges toxicitását orális adagolás után patkányokban és makákókban 6 hónapon át vizsgálták. A humán terápiás alkalmazás szempontjából jelentős toxikológiai hatásokat nem figyeltek meg. Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció 10/10 és 90/90 mg/ttkg napi adagjaival kezelt patkányokban és makákókban talált és alább felsorolt elváltozások a két gyógyszer egyikét önállóan adagolva is jelentkeztek, és/vagy a vérnyomáscsökkenés következményei voltak (jelentős toxikológiai kölcsönhatásokat nem figyeltek meg): * a vese elváltozásai, amelyeket a szérum karbamid- és kreatininszintjének enyhe emelkedése, valamint a juxtaglomerularis apparátus hyperplasiája/hypertrophiája jellemez, és amelyek az irbezartán és a renin-angiotenzin-rendszer kölcsönhatásának közvetlen következményei; * a vörösvértest paraméterek (vörösvértestek, haemoglobin, haematokrit) enyhe csökkenése; * a gyomornyálkahártya elszíneződését, fekélyeket és a gyomornyálkahártya fokális nekrózisát figyelték meg néhány patkányban 90 mg/ttkg/nap irbezartán, 90 mg/ttkg/nap hidroklorotiazid és 10/10 mg/ttkg/nap irbezartán/hidroklorotiazid adagolásával végzett 6 hónapos toxicitási vizsgálatban. Ilyen elváltozásokat makákókon nem figyeltek meg; * a szérum káliumszint a hidroklorotiazid hatására csökkent, mely részben megelőzhető volt, ha a hidroklorotiazidot irbezartánnal kombinációban adták. A fent említett hatások többsége feltehetően az irbezartán farmakológiai hatásából következik (a renin felszabadulás angiotenzin-II-indukált gátlásának blokkolása, a renint termelő sejtek ingerlésével), és az angiotenzin konvertáló enzim gátlók esetén is előfordulnak. Ezeknek a megfigyeléseknek feltételezhetően nincs jelentősége az irbezartán/hidroklorotiazid terápiás adagjainak humán alkalmazásakor. Nem észleltek teratogén hatásokat patkányokban, amikor irbezartán és hidroklorotiazid kombinációját az anyára toxikus adagokban alkalmazták. Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció fertilitásra gyakorolt hatását állatokban nem vizsgálták, mert nincs bizonyíték arra, hogy akár az irbezartán, akár a hidroklorotiazid önmagában alkalmazva káros hatással lenne az állatok vagy az ember fertilitására. Azonban másik angiotenzin-II antagonista önálló alkalmazása állatkísérletekben befolyásolta a fertilitás paramétereit. Ugyanezeket az eredményeket figyelték meg, ha ennek az angiotenzin-II antagonistának alacsonyabb adagjait alkalmazták hidroklorotiaziddal kombinációban. Az irbezartán/hidroklorotiazid kombinációval mutagenitásra vagy klasztogenitásra utaló bizonyítékot nem találtak. Az irbezartán és hidroklorotiazid kombináció karcinogén potenciálját állatkísérletekben nem vizsgálták. Irbezartán A klinikai szempontból jelentős adagoknak a szervezetre vagy egyes célszervekre gyakorolt kóros toxikus hatását nem mutatták ki. Nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban az irbezartán nagy adagjai (? 250 mg/ttkg/nap patkányokban és ? 100 mg/ttkg/nap makákókban) a vörösvértest-paraméterek (vörösvértestek, hemoglobin, hematokrit) csökkenését okozták. Nagyon magas adagokban (? 500 mg/ttkg/nap) az irbezartán patkányokban és makákókban a vese degeneratív elváltozásait (például interstitialis nephritist, tubulus dystensiot, bazofil festődésű tubulusokat, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedését) okozta, amelyeket a gyógyszer vérnyomáscsökkentő hatása következtében csökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Az irbezartán továbbá a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiáját/hypertrophiáját okozta (patkányokban > 90 mg/ttkg/nap, makákókban > 10 mg/ttkg/nap adagban). Mindezeket a változásokat az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonítják. Az irbezartán emberekben alkalmazott terápiás adagjainak a vese juxtaglomerularis sejtek hyperplasiája/hypertrophiája szempontjából nincs jelentősége. Mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra nem volt bizonyíték. Hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt még akkor sem, ha olyan szájon át alkalmazott irbezartán dózist kaptak, ami már szülői toxicitást okozott (50-650 mg/kg/nap), a legmagasabb dózis esetén a halálozást is beleértve. A kezelés nem volt jelentős hatással a sárgatestek, beágyazódások vagy az élő magzatok számára. Az irbezartán nem volt hatással az utódok túlélésére, fejlődésére vagy szaporodására. Az állatokon végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták patkány és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe. Állatkísérletekben az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence kavitáció, hydroureter vagy subcutan oedema), amelyek születés után megszűntek. Nyulakban, az anyákra jelentősen toxikus, beleértve halálos adagok hatására abortust vagy a magzat korai felszívódását észlelték. Teratogén hatást sem patkányban sem nyúlban nem figyeltek meg. Hidroklorotiazid Néhány kísérleti modellen genotoxikus vagy karcinogén hatás bizonytalanul kimutatható volt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A filmtabletták PVC/PVDC/Al vagy Al/Al buborékcsomagolásba és dobozba, vagy PP csavaros kupakkal lezárt, szilikagél nedvességmegkötő betétet tartalmazó HDPE tartályba vannak csomagolva. Kiszerelések: PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmtabletta. Al/Al buborékcsomagolás: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmtabletta. HDPE tartály: 100 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy kereszt) jelzés Osztályozás: II csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás: Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Al/Al buborékcsomagolás: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. HDPE tartály: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás: 2 év Al/Al buborékcsomagolás: 3 év HDPE tartály: 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21246/17 28× Al//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21246/18 28× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21246/19 30× Al//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21246/20 30× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21246/21 84× Al//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21246/22 84× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21246/23 90× Al//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-21246/24 90× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. február 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. február 14. 18 OGYÉI/70885/2021 OGYÉI/82930/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonisták Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin-II-receptor antagonisták (ATII)-receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, hasonló kockázat lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonistákkal történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a gyermekvállalást tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és, amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni. Az angiotenzin-II-receptor antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkciót, oligohydramniont, a koponya-csontosodás retardációját) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenséget, hypotoniát, hyperkalaemiát) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat az csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat, például icterust, az elektrolitegyensúly-zavarát és thrombocytopeniát okozhat. A hidroklorotiazidot nem alkalmazható terhességi oedemában, terhességi hypertoniában vagy pre-eclampsiában, mivel fennáll a plazmatérfogat csökkenésének és a placenta-perfúzió csökkenésének kockázata, anélkül, hogy a gyógyszer kedvezően hatna a betegség lefolyására. A hidroklorotiazid nem alkalmazható terhes nőknél az esszenciális hypertonia kezelésére, kivéve azokat a ritka helyzeteket, amikor más kezelés nem áll rendelkezésre. Mivel az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta hidroklorotiazidot tartalmaz, alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében. Tervezett terhesség előtt ajánlatos más lehetséges, megfelelő kezelésre áttérni. Szoptatás Angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonisták Mivel nem áll rendelkezésre adat az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Különösen újszülött vagy koraszülött gyermek szoptatása esetén, olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatás során való adására vonatkozóan a biztonságossági profilja jobban alátámasztott. Nem ismert, hogy az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, patkányokon végzett kísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid az anyatejbe kis mennyiségben kerül kiválasztásra. A tiazidok nagy adagban intenzív diurézist okoznak, ami gátolhatja a tejtermelést. Az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg filmtabletta alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. Amennyiben az Irbesartan HCT Sandoz 300 mg/12,5 mg tabletta mégis alkalmazásra kerül szoptatás során, az alkalmazott dózist a lehető legalacsonyabban kell tartani. Termékenység Az irbezartán nem volt hatással a kezelt patkányok és utódaik termékenységére olyan dózisszintekig, amelyek már előidézték a szülői toxicitás első jeleit (lásd 5.3 pont). | 
