Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a daganatok kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
PD-L1 vizsgálat
Ha az indikációban szerepel, a beteg PD-L1 tumorexpresszió alapján történő kiválasztását a YERVOY-kezelésre validált teszttel kell megerősíteni (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont).
Adagolás
YERVOY-monoterápia
Melanoma
Felnőttek, valamint 12 éves és idősebb serdülők
A YERVOY javasolt indukciós kezelése 3 mg/ttkg, 30 perc alatt intravénásan adva, minden 3. héten, összesen 4 dózisban. A betegeknek a teljes indukciós kezelést (4 dózis) meg kell kapniuk, ha tolerálják azt, tekintet nélkül arra, hogy megjelennek-e új laesiók vagy a meglévő laesiók növekednek-e. A daganat kezelésre adott válaszreakciójának értékelését csak az indukciós kezelés befejezése után kell elvégezni.
Nivolumabbal kombinált YERVOY
Melanoma
Felnőtteknél és serdülőknél (12 éves és annál idősebb és legalább 50 kg testtömegű) az ajánlott dózis 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumab intravénásan beadva, minden 3. héten, az első 4 dózis alkalmával. Ezt egy második szakasz követi, amely során intravénás
nivolumab-monoterápia kerül alkalmazásra, vagy 240 mg minden 2. héten, vagy 480 mg minden 4. héten beadva (lásd 5.1 és 5.2 pont), az 1. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban az első nivolumab adagot:
* 3 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, amennyiben 240 mg-ot alkalmaznak minden 2. héten, illetve
* 6 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, amennyiben 480 mg-ot alkalmaznak minden 4. héten.
Serdülőknél (12 éves és annál idősebb és 50 kg-nál kisebb testtömegű) az ajánlott dózis 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumab intravénásan beadva, minden 3. héten az első 4 dózis alkalmával. Ezt egy második fázis követi, amely során intravénás nivolumab-monoterápiát alkalmaznak vagy 3 mg/ttkg dózisban minden 2. héten, vagy 6 mg/ttkg dózisban minden 4. héten beadva (lásd 5.1 és 5.2 pont), az 1. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban az első nivolumab adagot:
* 3 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, ha 3 mg/ttkg-ot alkalmaznak minden 2. héten, vagy
* 6 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, ha 6 mg/ttkg-ot alkalmaznak minden 4. héten.
1. táblázat: Ajánlott adag és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált nivolumab intravénás beadásához
Kombinációs fázis, minden
3. héten 4 adagolási ciklusban
Monoterápiás fázis
Nivolumab
Felnőttek és 12 éves és annál idősebb serdülők: 1 mg/ttkg, 30 perc alatt
Felnőttek és serdülők (12 éves és annál idősebb és legalább 50 kg testtömegű):
240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt 480 mg minden 4. héten, 60 perc alatt
Serdülők (12 éves és annál idősebb és 50 kg-nál kisebb testtömegű):
3 mg/ttkg minden 2. héten 30 perc alatt, vagy
6 mg/ttkg minden 4. héten 60 perc alatt
Ipilimumab
Felnőttek valamint 12 éves és annál idősebb serdülők: 3 mg/ttkg, 30 perc alatt
-
Vesesejtes carcinoma és dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma
Az ajánlott adag 3 hetente, az első 4 dózis alkalmával 3 mg/ttkg nivolumab intravénásan beadva 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban. Ezt egy második fázis követi, amelyben intravénás nivolumab monoterápia kerül alkalmazásra, vagy 240 mg minden 2. héten, vagy 480 mg minden 4. héten beadva (csak vesesejtes carcinoma), a 2. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban az első nivolumab adagot
* 3 héttel a nivolumabbal kombinált ipilimumab utolsó adagja után kell beadni, amennyiben 240 mg-ot alkalmaznak minden 2. héten, illetve
* 6 héttel a nivolumabbal kombinált ipilimumab utolsó adagja után kell beadni, amennyiben 480 mg-ot alkalmaznak minden 4. héten (csak vesesejtes carcinoma).
2. táblázat: Ajánlott adag és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált nivolumab intravénás beadásához vesesejtes carcinoma és dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma kezelésére
Kombinációs fázis, minden
3. héten, 4 adagolási ciklusban
Monoterápiás fázis
Nivolumab
3 mg/ttkg, 30 perc alatt
240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt
480 mg minden 4. héten, 60 perc alatt (csak vesesejtes carcinoma)
Ipilimumab
1 mg/ttkg, 30 perc alatt
-
Malignus pleuralis mesothelioma
Az ajánlott adag minden 6. héten 1 mg/ttkg ipilimumab 30 perces intravénás formában beadva, minden 3. héten 360 mg nivolumabbal kombinálva 30 perces intravénás formában alkalmazva. A kezelés azoknál a betegeknél, akik betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig folytatódik.
A nyelőcső laphámsejtes carcinomája
A javasolt adag 6 hetente, 30 perces intravénás infúzió formájában adott 1 mg/ttkg ipilimumab vagy 2 hetente, 30 perces intravénás infúzióban adott 3 mg/ttkg nivolumabbal vagy 3 hetente 360 mg nivolumabbal kombinációban. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, illetve azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig javasolt.
Nivolumabbal és kemoterápiával kombinált YERVOY
Nem kissejtes tüdőcarcinoma
Az ajánlott adag minden 6. héten 1 mg/ttkg ipilimumab intravénásan, 30 perc alatt beadva kombinációban minden 3. héten intravénásan 30 perc alatt beadott 360 mg nivolumabbal és minden 3. héten alkalmazott platinaalapú kemoterápiával. 2 ciklus kemoterápia befejezését követően a kezelést minden 6. héten 1 mg/ttkg ipilimumabbal és kombinációban minden 3. héten intravénásan alkalmazott 360 mg nivolumabbal kell folytatni. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve azoknál a betegeknél, akik betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig javasolt.
A kezelés időtartama
A nivolumabbal kombinált YERVOY-kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amikortól a beteg már nem tolerálja tovább a kezelést (és legfeljebb a terápia maximális időtartamáig, ha az adott indikációban ez meg van határozva).
Atípusos válaszreakciókat figyeltek meg (azaz a tumor méretének kezdeti, átmeneti növekedését vagy új léziókat az első néhány hónapon belül, amit a daganat zsugorodása követett). Amíg a betegség progressziója megerősítésre nem kerül, a nivolumabbal kombinált YERVOY-kezelés folytatása javasolt azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél kezdetben a betegség progressziójára utaló jeleket tapasztalnak.
A kezelés megkezdése és a YERVOY minden dózisa előtt májfunkciós vizsgálatokat és pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Emellett a YERVOY-kezelés alatt az immunrendszeri mellékhatásokra utaló bármilyen panaszt vagy tünetet ki kell vizsgálni, beleértve a hasmenést és a colitist is (lásd 3A és 3B táblázat és 4.4 pont).
12 évesnél fiatalabb gyermekek
Az ipilimumab biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
A kezelés végleges abbahagyása vagy a dózisok elhalasztása
Az immunrendszeri mellékhatások kezeléséhez egy dózis elhalasztására vagy a YERVOY-kezelés végleges abbahagyására, valamint szisztémás, nagy dózisú kortikoszteroidok alkalmazására lehet szükség. Bizonyos esetekben más, kiegészítő immunszuppresszív kezelés elkezdése mérlegelhető (lásd 4.4 pont).
A dózis emelése vagy csökkentése nem javasolt. Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján a dózis késleltetése vagy kihagyása lehet szükséges.
A kezelés végleges abbahagyására vagy a dózisok elhalasztására vonatkozó irányelveket a YERVOY monoterápiára vonatkozóan a 3A és 3B táblázat, a nivolumabbal kombinált YERVOY vagy a kombinációs terápiát követő 2. fázis (nivolumab-monoterápia) esetére a 3C táblázat tartalmazza. Az immunrendszeri mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes ajánlásokat a 4.4 pont tartalmazza.
3A táblázat Mikor kell végleg abbahagyni a monoterápiában adott YERVOY alkalmazását
A YERVOY adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél az alábbi mellékhatások jelentkeznek. Ezeknek a mellékhatásoknak a kezeléséhez szisztémás, nagy dózisú kortikoszteroid kezelésre is szükség lehet, ha az igazoltan vagy gyaníthatóan immunrendszeri eredetű (a kezelésre vonatkozó részletes ajánlásokat lásd a 4.4 pontban).
Mellékhatások
NCI-CTCAE 4. verzió szerinti fokozata
Gastrointestinalis:
Súlyos tünetek (hasi fájdalom, erős hasmenés vagy a székletürítések számában bekövetkező, jelentős változás, véres széklet, gastrointestinalis vérzés, gastrointestinalis perforatio).
? 3. vagy 4. fokozatú hasmenés vagy
colitis
Hepaticus:
Kifejezett glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT), glutamát-piruvát transzamináz (GPT) vagy összbilirubinszint-emelkedés vagy hepatotoxicitási tünetek.
? A GOT-, GPT- vagy az
összbilirubinszint 3. vagy 4. fokozatú emelkedése.
Bőr:
Életveszélyes bőrkiütés (beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát vagy a toxicus epidermalis necrolysist) vagy erős, kiterjedt pruritus, ami zavarja a mindennapos aktivitást vagy orvosi beavatkozást igényel.
? 4. fokozatú bőrkiütés vagy
3. fokozatú pruritus
Neurológiai:
Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó, súlyos motoros vagy szenzoros neuropathia
? 3. vagy 4. fokozatú motoros vagy szenzoros neuropathia
Más szervrendszerb:
(pl. nephritis, pneumonitis, pancreatitis, nem fertőzéses eredetű myocarditis, diabetes)
* ? 3. fokozatú immunrendszeri eredetű reakciókc
* olyan ? 2. fokozatú, immunrendszeri eredetű szembetegségek, amelyek NEM reagálnak a lokális
immunszuppresszív kezelésre
* 4. fokozatú diabetes
a A toxicitási fokozatok a Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute) nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) beosztása szerint.
4.0 verzió (NCI-CTCAE v4).
b Minden más, igazoltan vagy gyaníthatóan immunrendszeri eredetű mellékhatást a CTCAE szerint kell osztályozni. A YERVOY abbahagyásáról hozott döntésnek a súlyosságon kell alapulnia.
c A súlyos (3. vagy 4. fokozatú), hormonpótló kezeléssel kézben tartott, endokrin kórképben szenvedő betegek továbbra is kaphatják a kezelést.
3B táblázat Mikor kell elhalasztani a monoterápiában alkalmazott YERVOY dózisát
A YERVOY dózisát azoknál a betegeknél kell elhalasztania akiknél az alábbi, immunrendszeri eredetű mellékhatások jelentkeznek. A kezelésre vonatkozó részletes ajánlásokat lásd a 4.4 pontban.
Mellékhatások
Teendő
Gastrointestinalis:
Közepesen súlyos hasmenés vagy colitis, ami gyógyszeres kezeléssel nem szüntethető vagy tartósan fennáll (5-7 nap) vagy visszatér.
1. A dózist el kell halasztani, amíg a mellékhatás 1. fokozatúra vagy 0. fokozatúra mérséklődik (vagy visszatér a kiindulási szintre).
2. Ha a javulás bekövetkezik, akkor a kezelést folytatni kell.d
3. Ha nem következik be javulás, akkor a javulásig továbbra is el kell halasztani az adagokat, majd folytatni kell a kezelést.d
Hepaticus:
A GOT-, GPT- vagy az összbilirubinszint 2. fokozatú emelkedése.
Bőr:
Közepesen súlyos vagy súlyos (3. fokozatú)b bőrkiütés vagy (2. fokozatú) kiterjedt/intenzív pruritus, etiológiától függetlenül.
A YERVOY dózisát azoknál a betegeknél kell elhalasztania akiknél az alábbi, immunrendszeri eredetű mellékhatások jelentkeznek. A kezelésre vonatkozó részletes ajánlásokat lásd a 4.4 pontban.
Mellékhatások
Teendő
Endokrin:
Az endokrin mirigyekben kialakuló, súlyos mellékhatások, például hypophysitis és thyreoiditis, ami hormonpótló kezeléssel vagy nagy dózisú immunszuppresszív terápiával nem kezelhető megfelelően.
3. fokozatú diabetes
4. Abba kell hagyni a YERVOY adását, ha a tünetek nem enyhülnek 1. fokozatúra vagy 0. fokozatúra vagy nem térnek vissza a kiindulási szintre.
Neurológiai:
Közepesen súlyos (2. fokozatú)b, tisztázatlan eredetű motoros neuropathia, izomgyengeség vagy szenzoros neuropathia (ami több, mint 4 napig tart).
Más, közepesen súlyos mellékhatásokc
a A YERVOY dózisának csökkentése nem javasolt.
b A toxicitási fokozatok a Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute) nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) beosztása szerint.
4.0 verzió (NCI-CTCAE v4). c Minden más, szervrendszeri mellékhatást a CTCAE szerint kell osztályozni. A dózis elhalasztásáról hozott döntésnek a súlyosságon kell alapulnia.
d Mind a 4 dózis beadásáig vagy az első dózistól számított 16 hét elteltéig, amelyik korábban következik be.
3C táblázat: A nivolumabbal kombinált YERVOY vagy a kombinációs kezelést követő 2. fázis (nivolumab-monoterápia) javasolt kezelés módosítása
Immunrendszeri eredetű mellékhatások
Súlyosság
A kezelés módosítása
Immunrendszeri eredetű pneumonitis
2. fokozatú pneumonitis
Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig, a radiológiai eltérések javulásáig és a kortikoszteroid-kezelés végéig.
3. vagy 4. fokozatú pneumonitis
A kezelést végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű
colitis
2. fokozatú hasmenés vagy colitis
Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig és (ha szükséges) a kortikoszteroid-kezelés végéig.
3. vagy 4. fokozatú hasmenés vagy
colitis
A kezelést végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű hepatitis
A glutamát-oxálacetát transzamináz
(GOT), glutamát-piruvát transzamináz
(GPT) vagy az összbilirubinszint
2. fokozatú emelkedése
Az adagolást el kell halasztani a laboratóriumi értékek kiindulási szintre történő visszatéréséig, és amennyiben szükség van kortikoszteroid-kezelésre, akkor annak végéig.
A GOT-, GPT- vagy az
összbilirubinszint 3. vagy 4. fokozatú emelkedése
A kezelést végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű
nephritis és veseműködési zavar
2. vagy 3. fokozatú kreatininszint-emelkedés
Az adagolást el kell halasztani a kreatininszint kiindulási szintre történő visszatéréséig és a kortikoszteroid-kezelés végéig.
4. fokozatú kreatininszint-emelkedés
A kezelést végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű mellékhatások
Súlyosság
A kezelés módosítása
Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek
Tünetekkel járó 2. vagy 3. fokozatú hypothyreosis, hyperthyreosis, hypophysitis
2. fokozatú mellékvese-elégtelenség
3. fokozatú diabetes
4. fokozatú hypothyreosis
Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig, és a kortikoszteroid-kezelés
(ha az akut gyulladás tünetei miatt szükséges) végéig. A kezelést a hormonpótló kezelésa mellett addig kell folytatni, amíg már nincsenek tünetek.
4. fokozatú hyperthyreosis
4. fokozatú hypophysitis 3. vagy 4. fokozatú mellékvese-elégtelenség
4. fokozatú diabetes
A kezelést végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű cután mellékhatások
3. fokozatú bőrkiütés
4. fokozatú bőrkiütés
Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig és (ha szükséges) a kortikoszteroid-kezelés végéig.
A kezelést végleg abba kell hagyni.
Stevens-Johnson-szindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis (TEN)
A kezelést végleg abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).
Immunrendszeri eredetű myocarditis
2. fokozatú myocarditis
Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig és a kortikoszteroid-kezelés végéig.b
3. vagy 4. fokozatú myocarditis
A kezelést végleg abba kell hagyni.
Egyéb immunrendszeri eredetű mellékhatások
3. fokozatú (első előfordulás)
4. fokozatú vagy kiújuló 3. fokozatú; a kezelés módosítása ellenére tartós 2. vagy 3. fokozatú; a kortikoszteroidok adagját nem lehet napi 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű adag alá csökkenteni
Az adagolást el kell halasztani.
A kezelést végleg abba kell hagyni.
Megjegyzés: A Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai
(NCI-CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.0 verziója szerinti toxicitási fokozatok. a A hormonpótló kezelés alkalmazására vonatkozó ajánlás a 4.4 pontban található.
b Nem ismert a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés újraindításának biztonságossága azoknál a betegeknél, akiknél korábban immunrendszerrel összefüggő myocarditist tapasztaltak.
A nivolumabbal kombinált YERVOY-kezelést végleg abba kell hagyni az alábbiak esetén:
• 4. fokozatú vagy kiújuló 3. fokozatú mellékhatások,
• a kezelés módosítása ellenére tartós 2. vagy 3. fokozatú mellékhatások.
A nivolumabbal kombinált YERVOY alkalmazása esetén, ha bármelyik hatóanyag adását elhalasztják, akkor a másik hatóanyag adását is el kell halasztani. Ha a késleltetés után újra kezdik az adagolást, a kombinált kezelés vagy a nivolumab-monoterápia a beteg egyéni értékelése alapján indítható újra.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A YERVOY-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A rendelkezésre álló adatok mennyisége nagyon korlátozott. A YERVOY 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható.
A nivolumabbal kombinációban alkalmazott YERVOY biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták, kivéve a 12 éves és annál idősebb, melanomában szenvedő serdülőket. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pontok ismertetik.
Idősek
Nem számoltak be az idős (? 65 éves) és fiatalabb betegek (< 65 éves) között mutatkozó, a biztonságosságra vagy a hatásosságra vonatkozó általános különbségekről. Az elsővonalbeli kezelésben részesülő vesesejtes carcinomában szenvedő 75 éves vagy annál idősebb betegekkel nyert adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 5.1 pont). A dózis specifikus módosítása ebben a populációban nem szükséges (lásd 5.1 pont).
Vesekárosodás
A YERVOY biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Populációs farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján az enyhe - közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegeknél a dózis specifikus módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
A YERVOY biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A populációs farmakokinetikai eredmények alapján az adag módosítása nem szükséges azoknál a betegeknél, akik enyhe fokú májkárosodásban szenvednek (lásd 5.2 pont). A YERVOY-t óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor a transzaminázszintje ? 5-ször magasabb, mint a normálérték felső határa vagy a bilirubinszintje > 3-szor magasabb, mint a normálérték felső határa (lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A YERVOY intravénásan alkalmazandó. Az infúzió ajánlott időtartama 30 perc.
A YERVOY alkalmazható intravénásan hígítás nélkül, vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval 1 és 4 mg/ml közötti koncentrációra hígítható.
A YERVOY-t tilos intravénás lökés vagy bolus injekció formájában beadni!
Nivolumabbal vagy nivolumabbal és kemoterápiával kombinációban alkalmazva, ugyanazon a napon, először a nivolumabot, majd a YERVOY-t és végül (adott esetben) a kemoterápiát kell beadni. Minden infúzióhoz külön infúziós zsákokat és szűrőket kell használni.
A gyógyszer előkészítésére és alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen fel kell feltüntetni.
A PD-L1-státusz értékelése
A daganat PD-L1-státuszának értékelésénél fontos, hogy jól validált és robusztus módszert alkalmazzanak.
Nivolumabbal kombinált ipilimumab
Az ipilimumab kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az adott kombinációs kezelés során alkalmazott készítmények Alkalmazási előírását is. További információért, a nivolumab kezelésével kapcsolatos figyelmeztetésekről és óvintézkedésekről, olvassa el a nivolumab Alkalmazási előírását. Az immunrendszeri eredetű mellékhatások többsége megfelelő kezelés után, beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását vagy a kezelés módosítását is, javult vagy elmúlt (lásd 4.2 pont). A nivolumab monoterápiához viszonyítva az immunrendszeri eredetű mellékhatások gyakrabban fordultak elő az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabbal.
A kombinált kezeléssel kapcsolatban cardialis és pulmonalis mellékhatásokat jelentettek, beleértve a tüdőembóliát is. A betegeknél folyamatosan monitorozni kell a cardialis vagy pulmonalis mellékhatásokat, valamint a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell az elektrolit háztartás zavaraira és a kiszáradásra utaló klinikai panaszokat, tüneteket és laboratóriumi eltéréseket. A nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását életveszélyes vagy kiújuló, súlyos cardialis és pulmonalis mellékhatások kialakulása esetén le kell állítani (lásd 4.2 pont).
A betegeket folyamatosan ellenőrizni kell (az utolsó adag után legalább 5 hónapig), mivel a nivolumabbal kombinált ipilimumabbal járó mellékhatások bármikor megjelenhetnek a kezelés alatt vagy annak abbahagyását követően.
Immunrendszeri eredetű reakciók
Az ipilimumab a fokozott vagy rendkívül erős immunaktivitásból (immunrendszeri eredetű mellékhatásokból) eredő gyulladásos mellékhatásokkal társul, amelyek valószínűleg a hatásmechanizmusával függnek össze. A súlyos vagy életveszélyes, immunrendszeri eredetű mellékhatások érinthetik a tápcsatornát, a májat, a bőrt, az idegrendszert, az endokrin rendszert vagy más szervrendszereket. Miközben a legtöbb immunrendszeri eredetű mellékhatás az indukciós periódus alatt jelentkezik, hónapokkal az ipilimumab utolsó dózisa után megjelenőkről is beszámoltak. Hacsak más, alternatív etiológia nem igazolódott, a hasmenést, a gyakoribb székletürítést, a véres székletet, a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek emelkedését, a bőrkiütést és az endokrin betegségeket gyulladásos eredetűnek és az ipilimumabbal összefüggőnek kell tekinteni. Az életveszélyes szövődmények minimálisra csökkentése érdekében a korai diagnózis és a megfelelő kezelés elengedhetetlenül szükséges.
A súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatások kezeléséhez más immunszuppresszív terápiával együtt vagy anélkül szisztémás, nagy dózisú kortikoszteroidokra lehet szükség.
Az immunrendszeri eredetű mellékhatások ipilimumab-specifikus kezelési ajánlásai az alábbiakban kerülnek ismertetésre mind a monoterápiás, mind a nivolumabbal kombinált kezelésre vonatkozóan.
A gyanított immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján az ipilimumab vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. Ha a mellékhatások kezelésére kortikoszteroidokkal végzett immunszuppressziót alkalmaznak, akkor ezek javulásakor a dózis legalább 1 hónapig tartó, fokozatos leépítését kell kezdeni. A dózis gyors leépítése a mellékhatások súlyosbodásához vagy visszatéréséhez vezethet. Ha a kortikoszteroid alkalmazása ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kezelést nem kortikoszteroid immunszuppresszív terápiával kell kiegészíteni.
A nivolumabbal kombinált ipilimumab adása nem kezdhető el újra, amíg a beteg immunszuppresszív dózisban kortikoszteroidokat vagy egyéb immunszuppresszív kezelést kap. Az immunszuppresszív kezelést kapó betegeknél az opportunista fertőzések megelőzése érdekében profilaktikus antibiotikumokat kell alkalmazni.
A nivolumabbal kombinált ipilimumab adását minden olyan súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén, ami visszatér, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciók
Ipilimumab-monoterápia
Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciókkal társul. A klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis perforatio miatti halálesetekről számoltak be (lásd 4.8 pont).
Egy előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában végzett III. fázisú vizsgálatban (MDX010-20, lásd 5.1 pont) a 3 mg/ttkg ipilimumab-monoterápiát kapott betegeknél a kezelés elkezdésétől a súlyos vagy végzetes (3-5. fokozatú) immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciók megjelenéséig eltelt medián időtartam 8 hét volt (szélső értékek 5-13 hét). A protokoll-specifikus kezelési ajánlásokkal (enyhére [1. fokozatú] vagy ennél alacsonyabbra vagy a vizsgálat megkezdésekor észlelt súlyosságúra történt csökkenésként definiált javulás) ezek a legtöbb esetben (90%) javultak, és a kialakulásuktól a javulásukig eltelt medián időtartam 4 hét volt (szélső értékek 0,6-22 hét).
A betegeknél monitorozni kell az immunrendszeri eredetű colitisre vagy gastrointestinalis perforatióra utaló panaszokat és tüneteket. A klinikai megjelenési formák közé tartozhat a hasmenés, a gyakoribb székletürítés, a hasi fájdalom vagy haematochezia, lázzal vagy anélkül. A klinikai vizsgálatokban az immunrendszeri eredetű colitis nyálkahártya gyulladás jeleivel társult, fekélyképződéssel vagy anélkül, valamint lymphocyta- és neutrophil-infiltrációval járt. A cytomegalovírus- (CMV) fertőzés/reaktiválás forgalomba hozatal utáni eseteit jelentették a kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitisszal rendelkező betegeknél. Székletfertőzést analizáló vizsgálatokat kell végezni a hasmenés vagy colitis megjelenésekor annak érdekében, hogy a fertőzéses vagy egyéb alternatív etiológiákat kizárjuk.
A hasmenés vagy colitis kezelésére vonatkozó ajánlások a tünetek súlyosságán alapulnak (NCI-CTCAE 4. verzió súlyossági beosztás szerint). Azok a betegek, akiknek enyhe - közepesen súlyos (1-2. fokozatú) hasmenésük (legfeljebb napi 6-szori székletürítés) vagy feltételezett enyhe - közepesen súlyos colitisük (pl. hasi fájdalom vagy véres széklet) van, továbbra is kaphatják az ipilimumabot. Tüneti kezelés (pl. loperamid, folyadékpótlás) és szoros monitorozás javasolt. Ha az enyhe - közepesen súlyos tünetek visszatérnek vagy 5-7 napig perzisztálnak, akkor az ipilimumab tervezett adagját el kell halasztani, és kortikoszteroid-kezelést (pl. per os 1 mg/ttkg prednizon naponta egyszer vagy azzal egyenértékű) kell kezdeni. Ha 0-1. fokozatúra vagy a kiindulási szintre történő javulás következik be, akkor az ipilimumab-kezelés folytatható (lásd 4.2 pont).
Az ipilimumab adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknek súlyos (3-4. fokozatú) hasmenésük vagy colitisük van (lásd 4.2 pont), és azonnal szisztémás nagy dózisú intravénás kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni. (A klinikai vizsgálatokban napi 2 mg/ttkg metilprednizolont alkalmaztak). Ha a hasmenést és egyéb tüneteket sikerült uralni, akkor a fokozatos kortikoszteroid elhagyás elkezdésének a klinikai kép megítélésén kell alapulnia. A klinikai vizsgálatokban a gyors leépítés (kevesebb, mint 1 hónap alatt) a betegek egy részénél a hasmenés vagy a colitis visszatérését eredményezte. A betegeknél vizsgálni kell a gastrointestinalis perforatio vagy peritonitis jeleit.
A kortikoszteroid-refrakter hasmenés vagy colitis kezelésére vonatkozó, klinikai vizsgálatokból szerzett tapasztalat korlátozott. A kortikoszteroid kezelésnek egy alternatív immunszuppresszív szerrel történő kiegészítése mérlegelendő kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitisban, ha más okokat kizártak (ideértve a biopszián történő virális PCR-rel értékelt cytomegalovírus (CMV)-fertőzést/reaktiválást és más, virális, bakteriális vagy parazita etiológiát is). A klinikai vizsgálatokban egyetlen 5 mg/ttkg-os adag infliximabot adtak, kivéve, ha az ellenjavallt volt. Gastrointestinalis perforatio vagy sepsis gyanúja esetén tilos az infliximabot alkalmazni (lásd az infliximab Alkalmazási előírását).
Immunrendszeri eredetű colitis
Nivolumabbal kombinált ipilimumab
A nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés mellett súlyos hasmenést vagy colitist figyeltek meg
(lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a diarrhoeát és a colitis további tüneteit, mint például a hasi fájdalmat és nyákos vagy véres székletet. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.
4. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.
A nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazásakor megfigyelt 3. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén végleg abba kell hagyni a kezelést, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.
2. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni. A tartós hasmenést vagy colitist 0,5-1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adásával kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű pneumonitis
Nivolumabbal kombinált ipilimumab
A nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés mellett súlyos pneumonitist vagy interstitialis tüdőbetegséget, köztük végzetes kimenetelű eseteket is megfigyeltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket, mint például a radiológiai elváltozásokat (például fokális tejüvegszerű homályokat, foltos infiltrációkat), dyspnoét és hypoxiát. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.
3. vagy 4. fokozatú pneumonitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni, és 2-4 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.
2. fokozatú (tüneteket okozó) pneumonitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és 1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 2-4 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű hepatotoxicitás
Ipilimumab-monoterápia
Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű hepatotoxicitással társul. A klinikai vizsgálatokban végzetes kimenetelű májelégtelenségről számoltak be (lásd 4.8 pont).
Az MDX010-20-vizsgálatban a 3 mg/ttkg ipilimumab-monoterápiát kapott betegeknél a kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos, súlyos vagy végzetes (2-5. fokozatú) immunrendszeri eredetű hepatotoxicitás megjelenéséig eltelt idő 3-9 hét volt. A protokollspecifikus kezelési ajánlásokkal a javulásukig eltelt idő 0,7-2 hét volt.
A hepaticus transzaminázok és a bilirubin szintjét minden ipilimumab-dózis beadása előtt meg kell mérni, mivel a korai laboratóriumi eltérések kialakuló immunrendszeri eredetű hepatitisre utalhatnak (lásd 4.2 pont). A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek növekedése klinikai tünetek hiányában is kialakulhat. A GOT- és GPT- vagy összbilirubinszint-emelkedését értékelni kell, hogy a májkárosodás egyéb okait, köztük a fertőzéseket, a daganat progresszióját vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket ki lehessen zárni, és azokat a normalizálódásukig ellenőrizni kell. Az olyan betegekből származó májbiopsziák, akiknek immunrendszeri eredetű hepatotoxicitásuk volt, akut gyulladás jeleit mutatták (neutrophilek, lymphocyták és macrophagok).
Azoknál a betegeknél, akiknél a transzamináz- vagy az összbilirubinszint-emelkedés 2. fokozatú, az ipilimumab tervezett adagját el kell halasztani, és a májfunkciós vizsgálatok eredményeit azok normalizálódásáig ellenőrizni kell. Javulás után az ipilimumab-kezelés folytatható (lásd 4.2 pont).
Azoknál a betegeknél, akiknél a transzamináz- vagy az összbilirubinszint-emelkedés 3. vagy 4. fokozatú, a kezelést végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont), és azonnal szisztémás, nagy dózisú intravénás kortikoszteroid-kezelést (pl. 2 mg/ttkg metilprednizolon naponta vagy ami azzal egyenértékű) kell kezdeni. Az ilyen betegeknél a májfunkciós vizsgálatok eredményeit azok normalizálódásáig monitorozni kell. Ha a tüneteket sikerült uralni, és az emelkedett májfunkciós értékek tartósan javultak vagy visszatértek a kiindulási értékre, akkor a fokozatos kortikoszteroid elhagyás elkezdésének a klinikai kép megítélésén kell alapulnia. A leépítésnek legalább 1 hónapig kell tartania. A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek a leépítés alatt történő emelkedése a kortikoszteroid dózisának emelésével és az adag lassabb csökkentésével esetleg kezelhető.
A kortikoszteroid-kezelésre refrakter, jelentősen emelkedett májfunkciós vizsgálati eredményű betegeknél a kortikoszteroid rezsim egy alternatív immunszuppresszív szerrel történő kiegészítése mérlegelhető. A klinikai vizsgálatokban a kortikoszteroid-kezelésre nem reagáló vagy azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kortikoszteroid dózisának fokozatos leépítése alatt emelkedtek, és az nem reagált a kortikoszteroidok dózisának emelésére, mikofenilát-mofetilt alkalmaztak (lásd a mikofenolát-mofetil Alkalmazási előírását).
Nivolumabbal kombinált ipilimumab
A nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés mellett súlyos hepatitist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hepatitis okozta panaszokat és tüneteket, mint például a transzaminázok szintjének és az összbilirubinszintnek az emelkedését. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.
3. vagy 4. fokozatú transzamináz- vagy összbilirubinszint-emelkedés esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.
2. fokozatú transzamináz-szint és összbilirubinszint-emelkedés esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni. Ezeknek a laboratóriumi értékeknek a tartós emelkedését 0,5- 1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adásával kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonekvivalensre kell emelni, és a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű cután mellékhatások
Elővigyázatosság szükséges, amikor egy olyan betegnél mérlegelik az ipilimumab vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumab kezelés alkalmazását, akinél korábban súlyos vagy életveszélyes cután mellékhatást tapasztaltak egy másik, immunstimuláns daganatellenes szerrel történő kezelés során.
Ipilimumab-monoterápia
Az ipilimumab súlyos cután mellékhatásokkal társul, ami immunrendszeri eredetű lehet. Toxicus epidermalis necrolysis (TEN) (a Stevens-Johnson szindrómát is beleértve) ritka eseteit észlelték, némelyiket végzetes kimenetellel. Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) ritka eseteiről is beszámoltak (lásd 4.8 pont).
A DRESS-t eosinophiliával járó bőrkiütés, valamint az alábbi állapotok közül egy vagy több tünet együttes megjelenése jellemzi: láz, lymphadenopathia, arc oedema és a belső szervek érintettsége (máj, vese, tüdő). A DRESS a gyógyszer alkalmazása és a betegség kezdete között eltelő hosszú lappangási idővel (kettő-nyolc hét) jelentkezhet.
Az ipilimumab indukálta bőrkiütés és pruritus főként enyhe vagy közepesen súlyos volt (1. vagy 2. fokozatú), és reagált a tüneti kezelésre. Az MDX010-20-vizsgálatban a 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiát kapott betegeknél a kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos, súlyos vagy végzetes (2-
5. fokozatú) cután mellékhatások megjelenéséig eltelt medián időtartam 3 hét volt (szélső értékek 0,9-16 hét). A protokoll-specifikus kezelési ajánlásokkal a legtöbb esetben (87%) ezek megszűntek, és a kialakulásuktól a javulásukig eltelt medián időtartam 5 hét volt (szélső értékek 0,6-29 hét).
Az ipilimumab indukálta bőrkiütést és pruritust a súlyosság alapján kell kezelni. Azok a betegek, akiknek egy enyhe - közepesen súlyos (1-2. fokozatú) bőrkiütésük van, tüneti kezelés (pl.
antihisztaminok) mellett továbbra is kaphatják az ipilimumabot. Egy - két hétig tartó, és lokális kortikoszteroidokra nem javuló enyhe - közepesen súlyos bőrkiütés vagy enyhe pruritus esetén per os kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni (pl. naponta egyszer 1 mg/ttkg vagy azzal egyenértékű prednizon).
Azoknál a betegeknél, akiknél egy súlyos (3. fokozatú) bőrkiütés lép fel, az ipilimumab tervezett adagját el kell halasztani. Ha a kezdeti tünetek enyhére (1. fokozatúra) javulnak vagy megszűnnek, akkor az ipilimumab-kezelés folytatható (lásd 4.2 pont).
Az ipilimumab adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknek nagyon súlyos (4. fokozatú) bőrkiütésük vagy súlyos (3. fokozatú) viszketésük van (lásd 4.2 pont), és azonnal szisztémás, nagy dózisú intravénás kortikoszteroid-kezelést (pl. naponta 2 mg/ttkg metilprednizolon) kell kezdeni. Ha a bőrkiütést vagy a viszketést sikerült uralni, akkor a fokozatos kortikoszteroid elhagyás elkezdésének a klinikai kép megítélésén kell alapulnia. A leépítésnek legalább 1 hónapig kell tartania.
Nivolumabbal kombinált ipilimumab
A nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés mellett súlyos bőrkiütést figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A nivolumabbal kombinált ipilimumab adását 3. fokozatú bőrkiütés esetén el kell halasztani, és
4. fokozatú bőrkiütés esetén abba kell hagyni. A súlyos bőrkiütést 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adásával kell kezelni.
SJS és TEN ritka eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha a SJS vagy TEN okozta panaszok és tünetek mutatkoznak, a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelést meg kell szakítani, és a beteget az ennek kivizsgálására és kezelésére szakosodott osztályra kell irányítani. Ha a betegnél a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazása során alakul ki SJS vagy TEN, a kezelés végleges abbahagyása javasolt (lásd 4.2 pont).
Immunrendszeri eredetű neurológiai reakciók
Ipilimumab-monoterápia
Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű neurológiai mellékhatásokkal társul. A klinikai vizsgálatokban végzetes kimenetelű Guillain-Barré-szindrómáról számoltak be. Myasthenia gravis-szerű tünetekről is beszámoltak (lásd 4.8 pont). A betegeknél izomgyengeség jelentkezhet. Szenzoros neuropathia is kialakulhat.
A 4 napnál tovább tartó, tisztázatlan eredetű motoros neuropathiát, izomgyengeséget vagy szenzoros neuropathiát ki kell vizsgálni, és a nem gyulladásos okokat, például a betegség progresszióját, a fertőzéseket, a metabolikus szindrómákat vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket ki kell zárni. Azoknál a betegeknél, akiknél a közepesen súlyos (2. fokozatú) neuropathia (motoros neuropathia szenzoros neuropathiával vagy anélkül) feltételezhetően összefügg az ipilimumabbal, a tervezett adagot el kell halasztani. Ha a neurológiai tünetek a kezelés előtti szintre csökkennek, akkor a beteg a folytathatja az ipilimumab-kezelést (lásd 4.2 pont).
Az ipilimumab adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknek súlyos (3-4. fokozatú) ipilimumabbal feltehetőleg összefüggő szenzoros neuropathiájuk van (lásd 4.2 pont). A betegeket a szenzoros neuropathia kezelésére szolgáló ajánlásoknak megfelelően kell kezelni, és azonnal intravénás kortikoszteroidok (pl. naponta 2 mg/ttkg metilprednizolon) adását kell elkezdeni.
A motoros neuropathia progresszív jeleit immunrendszeri eredetűnek kell tartani, és annak megfelelően kell kezelni. Azoknál a betegeknél, akiknek súlyos (34-. fokozatú) motoros neuropathiájuk van, az ipilimumab adását az oki összefüggésre való tekintet nélkül végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).
Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar
Nivolumabbal kombinált ipilimumab
A nivolumabbal kombinált ipilimumab mellett súlyos nephritist és veseműködési zavart figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a nephritisre vagy veseműködési zavarra utaló panaszokat és tüneteket. A legtöbb betegnél tünetmentes szérumkreatininszint-emelkedés jelentkezik. A betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.
4. fokozatú szérumkreatininszint-emelkedés esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.
2. és 3. fokozatú szérum kreatininszint-emelkedés esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és 0,5-1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását végleg abba kell hagyni.
Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek
Ipilimumab-monoterápia
Az ipilimumab az endokrin szervek gyulladását okozhatja, ami hypophysitis, hypopituitarismus, mellékvese-elégtelenség, hypothyreosis, 1-es típusú diabetes mellitus és diabeteses ketoacidosis formájában jelentkezik (lásd 4.2 és 4.8 pont), és a betegeknél olyan aspecifikus tünetek jelentkezhetnek, amelyek egyéb okokra emlékeztetnek, például agyi áttétre vagy az alapbetegségre. A leggyakoribb klinikai megjelenési formák közé tartozik a fejfájás és a fáradtság. A tünetek közé tartozhatnak még a látótér defektusok, a magatartásváltozások, az elektrolitzavarok és a hypotonia. Az adrenális krízist, mint a beteg tüneteinek okát ki kell zárni. Az ipilimumabbal összefüggő endokrin betegségekkel szerzett klinikai tapasztalat korlátozott.
Az MDX010-20-vizsgálatban a 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiát kapott betegeknél a kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos vagy nagyon súlyos (2-4. fokozatú) immunrendszeri eredetű endokrin betegségek megjelenéséig eltelt idő 7 héttől közel 20 hétig terjedt. A klinikai vizsgálatokban észlelt immunrendszeri eredetű endokrin betegségeket általában immunszuppresszív kezeléssel és hormonpótló terápiával kezelték.
Akut mellékvesekéreg-elégtelenség bármilyen tünetének, például súlyos dehydratio, hypotonia vagy shock jelentkezésekor mineralokortikoid hatással rendelkező kortikoszteroidok azonnali intravénás adása javasolt, és a betegeket sepsis vagy fertőzések fennállása irányában ki kell vizsgálni. Ha mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei jelentkeznek, de a betegnek nincs adrenális krízise, további vizsgálatok, köztük laboratóriumi és képalkotó vizsgálatok végzését kell mérlegelni. A kortikoszteroid-kezelés elkezdése előtt az endokrin funkciók felmérése érdekében elvégezhető a laboratóriumi eredmények értékelése. Ha az agyalapi mirigy képalkotó vizsgálata és az endokrin funkció laboratóriumi vizsgálatának eredményei kórosak, akkor az érintett mirigy gyulladásának kezelésére rövid ideig tartó, nagy dózisú kortikoszteroid-kezelés (pl. 6 óránként 4 mg dexametazon vagy ami azzal egyenértékű) javasolt, és az ipilimumab tervezett adagját el kell halasztani (lásd 4.2 pont). Az jelenleg nem ismert, hogy a kortikoszteroid-kezelés visszafordítja-e a mirigy dysfunctióját. A megfelelő hormonpótlást is el kell kezdeni. Hosszan tartó hormonpótló kezelésre lehet szükség.
Tünetekkel járó diabetes esetén az ipilimumab-kezelést fel kell függeszteni, és szükség szerint inzulinpótlást kell kezdeni. A vércukorszint folyamatos ellenőrzését folytatni kell a megfelelő inzulinpótlás biztosítása érdekében. Életveszélyes cukorbetegség esetén az ipilimumab-kezelést véglegesen le kell állítani.
Ha a tünetek megszűntek vagy a laboratóriumi eltérések rendeződtek, és összességében a beteg állapotának javulása nyilvánvaló, akkor az ipilimumab-kezelés újra elkezdhető, és a fokozatos kortikoszteroid-elhagyás elkezdésének a klinikai kép megítélésén kell alapulnia. A leépítésnek legalább 1 hónapig kell tartania.
Nivolumabbal kombinált ipilimumab
A nivolumabbal kombinált ipilimumab mellett súlyos endokrin betegségeket, köztük hypothyreosist, hyperthyreosist, mellékvesekéreg-elégtelenséget (beleértve a másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenséget is), hypophysitist (beleértve a hypopituitarismust is), diabetes mellitust és diabeteses ketoacidosist figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
A betegeknél monitorozni kell az endokrin betegségek és a hyperglycaemia okozta panaszokat és klinikai tüneteket, valamint a pajzsmirigy működés eltéréseit (a kezelés kezdetén, rendszeresen a kezelés alatt és ahogy klinikai értékelés alapján szükséges). A betegeknél jelentkezhet fáradtság, fejfájás, a mentális státusz megváltozása, hasi fájdalom, széklethabitus változás és hypotonia vagy nem specifikus tünetek, amelyek egyéb okokra emlékeztethetnek, mint például az agyi áttétek vagy az alapbetegség. Hacsak egy alternatív etiológia nem kerül azonosításra, az endokrin betegségek okozta panaszokat vagy tüneteket immunrendszeri eredetűnek kell tartani.
Tüneteket okozó hypothyreosis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén pajzsmirigyhormon-pótlást kell kezdeni. Tüneteket okozó hyperthyreosis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén antithyroid gyógyszer adását kell kezdeni. Ha a pajzsmirigy akut gyulladására van gyanú, 1- 2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a pajzsmirigyműködés monitorozását folytatni kell. Életveszélyes hyperthyreosis vagy hypothyreosis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni.
Tüneteket okozó 2. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén fiziológiás kortikoszteroid pótlást kell kezdeni. Súlyos (3. fokozatú) vagy életveszélyes (4. fokozatú) mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni. A megfelelő kortikoszteroid-pótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a mellékvese-működés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell.
Tüneteket okozó 2. vagy 3. fokozatú hypophysitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén hormonpótlást kell kezdeni. Ha az agyalapi mirigy akut gyulladására van gyanú, 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Életveszélyes (4. fokozatú) hypophysitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében az agyalapi mirigy-működés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell.
Tüneteket okozó diabetes esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén inzulin-pótlást kell kezdeni. A megfelelő inzulin-pótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a vércukorszint monitorozását folytatni kell. Életveszélyes diabetes esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni.
Infúziós reakció
Nivolumabbal kombinált ipilimumab vagy monoterápia
Az ipilimumab vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumab klinikai vizsgálataiban súlyos infúziós reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Súlyos infúziós reakció esetén az ipilimumab vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumab infúziót fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Azok a betegek, akiknek enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciójuk van, szoros monitorozás, valamint az infúziós reakciók megelőzésére vonatkozó intézményi terápiás ajánlásokban foglalt premedikáció alkalmazása mellett kaphatják az ipilimumabot vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumabot.
Egyéb, immunrendszeri eredetű mellékhatások
Ipilimumab-monoterápia
Az alábbi, feltehetőleg immunrendszeri eredetű mellékhatásokról számoltak be az MDX010- 20-vizsgálatban 3 mg/ttkg ipilimumab-monoterápiával kezelt betegeknél: uveitis, eosinophilia, lipázszintemelkedés és glomerulonephritis. Ezen kívül az MDX010-20-vizsgálatban 3 mg/ttkg ipilimumabbal + gp100 peptid vakcinával kezelt betegeknél iritisről, haemolyticus anaemiáról, amilázszint-emelkedésről, többszervi elégtelenségről és pneumonitisről számoltak be. A forgalomba hozatalt követően Vogt-Koyanagi-Harada szindróma eseteiről, serosus retinaleválásról és nem fertőző cystitis számoltak be (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Amennyiben súlyosak (3-4. fokozatú), akkor ezek a reakciók azonnal szisztémás nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést és az ipilimumab adásának abbahagyását tehetik szükségessé (lásd 4.2 pont). Az ipilimumabbal összefüggésbe hozható uveitis, iritis, serosus retinaleválás vagy episcleritis esetén, ha az orvosilag indokolt, lokálisan kortikoszteroid szemcseppek adása mérlegelendő. Átmeneti látásvesztésről számoltak be az ipilimumabbal összefüggésbe hozható szemgyulladásban szenvedő betegeknél.
A forgalomba hozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv rejectiójáról számoltak be ipilimumabbal kezelt betegeknél. Az ipilimumab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltak esetén a rejectio kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell az ipilimumab-kezelés előnyeit a lehetséges kilökődés kockázatával szemben.
Ipilimumab-monoterápia, illetve PD-1- vagy PD-L1-gátlóval való kombináció
A monoterápiaként és PD-1- vagy PD-L1-inhibitorral (köztük nivolumabbal) kombinációban alkalmazott ipilimumab-kezelés kapcsán haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) figyeltek meg. Körültekintően kell eljárni, ha az ipilimumabot monoterápiában vagy PD-1- vagy
PD-L1-inhibitorral kombinálva alkalmazzák. Ha a HLH diagnózisa igazolódik, a monoterápiában vagy PD-1- vagy PD-L1-inhibitorral együtt alkalmazott ipilimumab adását fel kell függeszteni, és meg kell kezdeni a HLH kezelését.
Nivolumabbal kombinált ipilimumab
Az alábbi immunrendszeri eredetű mellékhatásokról számoltak be a nivolumabbal kombinációban alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál a klinikai vizsgálatokban, a különböző dózisok és tumor típusok mellett: pancreatitis, uveitis, demyelinisatio, autoimmun neuropathia (beleértve a nervus facialis és a nervus abducens paresist is), Guillain-Barré szindróma, myasthenia gravis, myastheniás szindróma, asepticus meningitis, encephalitis, gastritis, sarcoidosis, duodenitis, myositis, myocarditis és rhabdomyolysis. A forgalomba hozatalt követően Vogt- Koyanagi-Harada szindróma eseteiről, serosus retinaleválásról és nem fertőző cystitis számoltak be (lásd 4.2 és 4.8 pont). Átmeneti látásvesztésről számoltak be az ipilimumabbal összefüggésbe hozható szemgyulladásban szenvedő betegeknél.
A gyanított immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását újra el lehet kezdeni. A nivolumabbal kombinált ipilimumab adását minden olyan súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén, ami visszatér, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni.
A nivolumabbal kombinált ipilimumab klinikai vizsgálatai során myotoxicitás (myositis, myocarditis és rhabdomyolysis) eseteiről számoltak be, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha a betegnél myotoxicitásra utaló panaszok és tünetek alakulnak ki, szoros monitorozásra van szükség és a beteget késlekedés nélkül szakorvoshoz kell irányítani kivizsgálás, valamint kezelés céljából. A myotoxicitás súlyosságától függően a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelést fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont), és megfelelő kezelést kell alkalmazni.
A myocarditis diagnosztizálásához erős gyanújelek fennállása szükséges. A cardialis és cardio-pulmonalis tünetekkel rendelkező betegeket ki kell vizsgálni a lehetséges myocarditis szempontjából. Myocarditis gyanúja esetén azonnal nagy dózisú szteroid-kezelést (1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolon) kell elkezdeni és azonnali kardiológiai konzultációt kell kezdeményezni a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelő diagnosztikai eljárásokkal együtt. Amint a myocarditis diagnózisa megerősítést nyert, a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelést el kell halasztani, vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).
Betegségspecifikus óvintézkedések
Melanoma
Ocularis melanomában, primer központi idegrendszeri melanomában és aktív agyi metasztázisokban szenvedő betegeket nem vontak be a MDX010-20 klinikai vizsgálatba (lásd 5.1 pont).
Ocularis melanomában szenvedő betegek nem vettek részt a CA184-169 klinikai vizsgálatban. Ugyanakkor agyi metastasisos betegeket beválogattak ebbe a vizsgálatba, ha nem voltak az agyi metastasissal összefüggő neurológiai tüneteik, és ha nem volt szükségük vagy nem kaptak szisztémás kortikoszteroid-kezelést az ipilimumab-kezelés elkezdését megelőző 10 napban (lásd 5.1 pont).
Ocularis melanomás, aktív agyi metastasisos és korábbi ipilimumab-kezelésben részesült betegeket nem vontak be a CA184070 gyermekgyógyászati vizsgálatba (lásd 5.1 pont).
Ocularis melanomás, aktív agyi metastasisos és korábban CTLA-4, PD-1, PD-L1 vagy CD137 elleni szerrel végzett kezelésben részesült betegeket nem vontak be a CA184178 gyermekgyógyászati vizsgálatba (lásd 5.1 pont).
Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítmény pontszáma ? 2, akiknek aktív agyi metastasisaik vagy autoimmun betegségük volt, és azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való belépés előtt szisztémás immunszuppresszánsokat kaptak, kizárták a nivolumabbal kombinált ipilimumab klinikai vizsgálataiból. Az ocularis/uvealis melanomában szenvedő betegeket kizárták a melanoma klinikai vizsgálatokból. Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.
A nivolumab-monoterápiához képest a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazása esetén a progressziómentes túlélés emelkedését csak az alacsony PD-L1-expressziót mutató tumorú betegeknél igazolták. A teljes túlélés javulása a magas PD-L1-expressziót mutató tumorú betegek körében (PD-L1 ? 1%) hasonló volt a nivolumabbal kombinált ipilimumab és a nivolumab-monoterápia esetében. A kombináció elkezdése előtt javasolt, hogy az orvosok gondosan értékeljék az egyes betegeket és a daganat jellemzőit, figyelembe véve a kombinációnak a nivolumab monoterápiához viszonyítva megfigyelt előnyeit és toxicitását (lásd 4.8 és 5.1 pont).
A nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazása gyorsan progrediáló melanoma betegségben Az orvosoknak figyelembe kell venniük, hogy a nivolumabbal kombinált ipilimumab hatása késleltetve jelentkezik, mielőtt olyan betegeknél kezdenék el a kezelést, akik gyorsan progrediáló betegségben szenvednek (lásd 5.1 pont).
Vesesejtes carcinoma
Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében bármiféle, egyidejűleg fennálló agyi metastasisok, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségek szerepeltek, kizárták a nivolumabbal kombinált ipilimumab klinikai vizsgálataiból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabbal kombinált ipilimumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.
Nem kissejtes tüdőcarcinoma
Azokat a betegeket, akik aktív autoimmun betegségben, tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedtek, aktív (kezeletlen) agyi metastasisaik voltak, akik korábban szisztémás kezelést kaptak előrehaladott betegségre, illetve akik EGFR-mutációt hordoztak vagy akiknél ALK-transzlokalizációk voltak jelen, kizárták a nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelése érdekében végzett pivotális vizsgálatból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Idős (? 75 éves) betegek vonatkozásában korlátozott a rendelkezésre álló adatok mennyisége (lásd 5.1 pont). Ebben a betegpopulációban a nivolumabbal és kemoterápiával kombinált ipilimumabot körültekintéssel, a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után kell alkalmazni.
Malignus pleuralis mesothelioma
A primitív peritonealis, pericardialis, here- vagy tunica vaginalis mesotheliomában, interstitialis tüdőbetegségben, aktív autoimmun betegségben, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségekben és agyi metasztázisban szenvedő betegeket kizárták az MPM első vonalbeli kezelésére végzett pivotális vizsgálatból (kivéve, ha a daganatot műtéti úton eltávolították vagy sztereotaxiás sugárterápiával kezelik, és a vizsgálatba való beválasztás előtti 3 hónapon belül a beteg állapota nem romlott) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabbal kombinált ipilimumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.
dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma
Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ? 2 volt, aktív agyi metasztázisaik vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük volt vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a dMMR vagy MSI-H metasztatikus colorectalis carcinomában végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.
A nyelőcső laphámsejtes carcinomája
Az OSCC-ben végzett klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a kiindulási teljesítménypontszám ? 2 volt, a kórtörténetben egyidejűleg előforduló agyi metasztázisok szerepeltek, aktív autoimmun betegségük, vagy szisztémás immunszupressziót igénylő betegségük volt, illetve a tumornak a nyelőcsődaganattal szomszédos szervekbe való nyilvánvaló inváziója miatt nagy volt a vérzés vagy sipoly kialakulásának kockázata (lásd 4.5 és 5.1 pont). A
