Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Duactan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta: Világos narancssárga, kerek, 8 mm átmérőjű filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású "C51" felirattal ellátva. Duactan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta: Világossárga, kerek, 9,5 mm átmérőjű filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású "C53" felirattal ellátva. Duactan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg filmtabletta: Szürkésvörös, kerek, 9,5 mm átmérőjű filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású "C55" felirattal ellátva. Duactan HCT 40 mg/5 mg/25 mg filmtabletta: Világossárga, ovális, 15×7 mm méretű filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású "C54" felirattal ellátva. Duactan HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmtabletta: Szürkésvörös, ovális, 15×7 mm méretű filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású "C57" felirattal ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMenarini International Operations Luxembourg SA Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Duactan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta: 20 mg olmezartán-medoxomilt, 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként. Duactan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta: 40 mg olmezartán-medoxomilt, 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként. Duactan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg filmtabletta: 40 mg olmezartán-medoxomilt, 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként. Duactan HCT 40 mg/5 mg/25 mg filmtabletta: 40 mg olmezartán-medoxomilt, 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként. Duactan HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmtabletta: 40 mg olmezartán-medoxomilt, 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag * hidegen duzzadó kukoricakeményítő * mikrokristályos cellulóz * vízmentes, kolloid szilícium-dioxid * kroszkarmellóz-nátrium * magnézium-sztearát Filmbevonat: * poli(vinil-alkohol) * makrogol 3350 * talkum * titán-dioxid (E171) * sárga vas-oxid (E172) * vörös vas-oxid (E172) (csak a 20/5/12,5 és a 40/10/12,5 és a 40/10/25 filmtablettákban) * fekete vas-oxid (E172) (csak a 20/5/12,5 filmtablettákban) Javallat4.1 Terápiás javallatok Essentialis hypertonia kezelése. Kiegészítő kezelésként A Duactan HCT olyan felnőtt betegek kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható megfelelően olmezartán-medoxomilt és amlodipint tartalmazó kombinált készítménnyel. Helyettesítő kezelésként A Duactan HCT olyan felnőtt betegek szubsztitúciós kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása megfelelően kontrollálható olmezartán-medoxomil, amlodipin és hidroklorotiazid hatóanyagot tartalmazó készítmények hármas kombinációjával, illetve olyan kettős kombinációval, ahol az egyik készítmény a fentiek közül két (olmezartán-medoxomil és amlodipin vagy olmezartán-medoxomil és hidroklorotiazid), a másik pedig egy (hidroklorotiazid vagy amlodipin) hatóanyagot tartalmaz. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek A javasolt dózis naponta 1 db Duactan HCT filmtabletta. Kiegészítő kezelésként A Duactan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható megfelelően 20 mg olmezartán-medoxomilt és 5 mg amlodipint tartalmazó kombinált készítménnyel. A Duactan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható megfelelően 40 mg olmezartán-medoxomilt és 5 mg amlodipint tartalmazó kombinált készítménnyel vagy Duactan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmtablettával. A Duactan HCT 40 mg/5 mg/25 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható megfelelően Duactan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmtablettával. A Duactan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható megfelelően 40 mg olmezartán-medoxomilt és 10 mg amlodipint tartalmazó kombinált készítménnyel vagy Duactan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmtablettával. A Duactan HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmtabletta olyan betegek kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható megfelelően Duactan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg, illetve Duactan HCT 40 mg/5 mg/25 mg filmtablettával. A háromkomponensű készítményre történő átállítás előtt javasolt az egyes komponensek dózisának lépésről-lépésre történő titrálása. Klinikailag indokolt esetben megfontolható a közvetlen váltás a kétkomponensű készítményről a háromkomponensű készítményre. Helyettesítő kezelésként Olyan betegek, akiknek vérnyomása jól kontrollálható olmezartán-medoxomil, amlodipin és hidroklorotiazid állandó dózisaival, függetlenül attól, hogy a kezelés egy kétkomponensű (olmezartán-medoxomil és amlodipin vagy olmezartán-medoxomil és hidroklorotiazid) és egy monokomponensű készítmény (hidroklorotiazid vagy amlodipin) kettős kombinációjával történt-e, átállíthatók a Duactan HCT ugyanolyan komponensű dózisára. A maximális javasolt dózis naponta 1 db Duactan HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmtabletta. Idősek (65 éves vagy ennél idősebb betegek) Idősek esetében fokozott elővigyázatosság, így pl. a vérnyomás gyakoribb ellenőrzése javasolt, különösen a maximális napi dózis, a Duactan HCT40 mg/10 mg/25 mg filmtabletta alkalmazása esetén. Idősek esetében a dózis emelését fokozott óvatossággal kell végezni (lásd 4.4 és 5.2 pontok). 75 éves, illetve idősebb betegek Duactan HCT kezelésére vonatkozóan nagyon kevés adat áll rendelkezésre. Különös óvatosság (például a vérnyomás még gyakoribb monitorozása) javasolt. Vesekárosodás Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) esetén a Duactan HCT maximálisan alkalmazható dózisa 20 mg/5 mg/12,5 mg, mivel e betegcsoportnál a 40 mg-os olmezartán-medoxomil dózisra vonatkozóan kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A szérum kálium- és kreatininszintjének ellenőrzése ajánlott közepesen súlyos vesekárosodás esetén. A Duactan HCT alkalmazása súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pontok). Májkárosodás A Duactan HCT tablettát óvatossággal kell alkalmazni enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4. és 5.2. pontok). Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén a maximális dózis nem haladhatja meg a naponta egyszer 1 db Duactan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmtablettát. A májkárosodásban szenvedő betegek esetében tanácsos a vérnyomás és a vesefunkció szoros monitorozása. Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan az amlodipin felezési ideje is megnyúlik károsodott májfunkció esetén, és erre az esetre még nincs megállapított adagolási javaslat. A Duactan HCT ezért fokozott óvatossággal adható ezeknek a betegeknek. Az amlodipin farmakokinetikáját még nem tanulmányozták súlyos májkárosodás esetén. Ennek megfelelően, károsodott májfunkció esetén az amlodipin-kezelést a lehető legkisebb dózissal kell kezdeni és a dózist fokozatosan kell emelni. A Duactan HCT alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodásban (lásd 4.3 és 5.2 pontok), illetve cholestasisban és epeúti obstrukcióban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A Duactan HCT alkalmazása nem javasolt 18 év alatti betegek számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Az alkalmazás módja: A tablettát elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell lenyelni. A tablettát szétrágás nélkül, minden nap azonos időpontban kell bevenni. A Duactan HCT tablettát étkezéssel együtt vagy étkezésektől függetlenül is be lehet venni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival, dihidropiridin-származékokkal, szulfonamid-származékokkal (mivel a hidroklorotiazid egy szulfonamid-származék), vagy a készítmény 6. 1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Súlyos vesekárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pontok). * Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia, hyponatraemia és tünetekkel járó hyperuricaemia. * Súlyos májelégtelenség, cholestasis és epeút-elzáródás (lásd 5.2 pont). * Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok). * A Duactan HCT egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Az amlodipin komponens miatt a Duactan HCT ellenjavallt az alábbi esetekben: * Sokk (pl. cardiogen sokk); * Súlyos hypotonia; * Balkamrai kiáramlási obstrukció (pl. súlyos aortastenosis); * Hemodinamikailag instabil szívelégtelenség akut myocardialis infarctust követően. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypovolaemia vagy nátriumhiány: Tünetekkel járó hypotonia fordulhat elő (különösen az első dózis alkalmazása után) azoknál a betegeknél, akiknek kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiányuk van az intenzív diuretikus terápia, diétás sómegvonás, hasmenés vagy hányás következtében. A Duactan HCT alkalmazása előtt az ilyen állapotok rendezése vagy a kezelés megkezdésekor szoros orvosi felügyelet ajánlott. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert serkentő egyéb állapotok: Azoknál a betegeknél, akiknél az erek tónusa és a vesefunkció elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenségben, illetve meglévő vesebetegségben - pl. arteria renalis stenosisban szenvedő betegek), a rendszer működését befolyásoló gyógyszerekkel történő kezelés akut hypotoniát, azotaemiát, oliguriát, illetve ritkán akut veseelégtelenséget okozhat. Renovascularis hypertonia: Bilateralis arteria renalis stenosisban vagy egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete esetén megnő a súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának kockázata a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer működését befolyásoló gyógyszerek adása esetén. Vesekárosodás és vesetranszplantáció: Ha a Duactan HCT tablettát vesekárosodásban szenvedő beteg esetében alkalmazzák, javasolt a szérum kálium- és kreatininszintjének rendszeres ellenőrzése. A Duactan HCT adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pontok). Tiazid diuretikumok által okozott azotaemia előfordulhat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Amennyiben a vesekárosodás progressziója egyértelművé válik, a terápia gondos újraértékelése szükséges, fontolóra véve a diuretikus terápia felfüggesztését. A Duactan HCT alkalmazására vonatkozóan nincs tapasztalat a közelmúltban vesetranszplantáción átesett vagy végstádiumú veseelégtelenségben (kreatinin-clearance < 12 ml/perc) szenvedő betegek körében. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS): Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegek esetében megnő az amlodipin és az olmezartán-medoxomil expozíciója (lásd 5.2 pont). Ezen kívül, májkárosodásban vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél a folyadék- és elektrolit-egyensúlynak a tiazid-terápia hatására bekövetkező csekély mértékű eltolódása coma hepatica kialakulását idézheti elő. Enyhe-közepesen súlyos májkárosodásban a Duactan HCT fokozott óvatossággal adható. Közepesen súlyos májkárosodás esetén az olmezartán-medoxomil dózisa nem haladhatja meg a 20 mg-ot (lásd 4.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin-kezelést a legkisebb dózissal kell kezdeni és óvatosan kell eljárni mind a terápia kezdetén, mind dózisemeléskor. Súlyos májkárosodás, cholestasis és epeúti obstrukció esetén a Duactan HCT adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Aorta- és mitralis stenosis, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia: A Duactan HCT amlodipin-tartalmának következtében más vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta- vagy mitralis billentyűszűkületben vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek. Primaer hyperaldosteronismus: Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. A Duactan HCT alkalmazása ezért ezen betegeknél nem javasolt. Metabolikus és endokrin hatások: A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát. Diabetesben szenvedő betegeknél az inzulin vagy az orális antidiabetikumok dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.5 pont). A tiazid-terápia alatt a látens diabetes mellitus manifesztálódhat. A tiazid diuretikumokkal végzett terápia ismert mellékhatása a koleszterin- és trigliceridszintek növekedése. A tiazid-kezelésben részesülő betegek egy részénél hyperuricaemia vagy kifejezett köszvény alakulhat ki. Elektrolitzavarok: Csakúgy, mint bármely más diuretikum-kezelésben részesülő betegnél, megfelelő időközönként ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. A tiazid diuretikumok - így a hidroklorotiazid is - folyadék- és elektrolitháztartás-zavarokat okozhatnak (beleértve a hypokalaemiát, hyponatraemiát és a hypochloraemiás alkalosist). A folyadék- és elektrolitháztartás egyensúlyának felborulására figyelmeztető jelek a szájszárazság, szomjúság, gyengeség, letargia, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalom, illetve izomgörcsök, izomkimerültség, hypotonia, oliguria, tachycardia és gastrointestinalis zavarok, pl. hányinger vagy hányás (lásd 4.8 pont). A hypokalaemia kialakulásának kockázata legnagyobb a májcirrózisban szenvedőknél, a fokozott diuresist tapasztaló betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akik nem megfelelő orális elektrolitpótlásban részesülnek, illetve azoknál, akik egyidejűleg kortikoszteroid- és/vagy ACTH-kezelést kapnak (lásd 4.5 pont). Ezzel szemben a Duactan HCT olmezartán-medoxomil komponensének az angiotenzin II-receptorokon (AT1) kifejtett antagonista hatása miatt hyperkalaemia alakulhat ki, különösképpen vesekárosodás és/vagy szívelégtelenség és diabetes mellitus esetén. Ezért a veszélyeztetett betegeknél a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése javasolt. A kálium-megtakarító diuretikumok, a káliumpótlók, illetve káliumtartalmú sópótlók és egyéb gyógyszerek, amelyek a szérum káliumszintet növelhetik (pl. heparin) csak óvatossággal adhatók együtt a Duactan HCT filmtablettával (lásd 4.5 pont) és a káliumszint gyakori ellenőrzése javasolt. Nincs arra bizonyíték, hogy az olmezartán-medoxomil csökkentené vagy megelőzné a diuretikumok által okozott hyponatraemiát. A kloridhiány általában enyhe és nem igényel terápiát. A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalciumkiválasztást és ismert kalcium-anyagcserezavar fennállása nélkül is a szérum kalciumszint enyhe, intermittáló emelkedését okozhatják. A hypercalcaemia a rejtett hyperparathyreosis jele lehet. A mellékpajzsmirigy működésének vizsgálata előtt a tiazidok adását fel kell függeszteni. A tiazidokról kimutatták, hogy növelik a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiához vezethet. Meleg időben, az ödémás betegeknél dilutiós hyponatraemia alakulhat ki. Lítium: Más angiotenzin II-receptor-antagonistákhoz hasonlóan a Duactan HCT és lítium együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Szívelégtelenség: A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása következtében érzékeny egyéneknél változások léphetnek fel a veseműködésben. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik vesefunkciója függhet a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától, az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlókkal és angiotenzin-receptor-antagonistákkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát és (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált okozhat. Szívelégtelenségben szenvedő betegeket óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során az amlodipinnel kezelt csoportban a pulmonalis oedema placebóhoz viszonyított gyakoribb előfordulásáról számoltak be a (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert növelhetik a cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást. Sprue-szerű enteropathia: Nagyon ritka esetekben olmezartánt szedő betegeknél a terápia megkezdését követő néhány hónap vagy akár néhány év elteltével súlyos, krónikus hasmenésről, jelentős fogyásról számoltak be, amit valószínűleg lokalizált, késői típusú túlérzékenységi reakció okoz. A betegeknél végzett bélbiopsziás vizsgálatokkal gyakran a bélbolyhok atrofiája volt kimutatható. Ha egy betegnél ezek a tünetek fellépnek az olmezartán-kezelés ideje alatt és nincs más nyilvánvaló ok, az olmazartán-kezelést azonnal meg kell szakítani és nem szabad újraindítani. Amennyiben a hasmenés nem javul a megszakítást követő egy hét folyamán, további szakorvosi konzultációt (pl.gasztroenterológus) kell fontolóra venni. Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami idioszinkráziás reakciót válthat ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti akut myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a hirtelen kialakuló látásélesség-csökkenés vagy szemfájdalom, amelyek tipikusan a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A nem kezelt akut zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid lehető leggyorsabb elhagyása. Ha a szembelnyomás nem csökkenthető, azonnali orvosi vagy sebészi beavatkozás válhat szükségessé. Az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat (lásd 4.8 pont). Terhesség: Angiotenzin II (a továbbiakban: AT II)-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az AT II-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a gyermekvállalást tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az AT II-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pontok). Gyermekek és serdülők: A Duactan HCT alkalmazása gyermekek és serdülők körében (18 éves kor alatt) nem javallt. Idősek: Idősek esetében a dózis emelését fokozott óvatossággal kell végezni (lásd 5.2 pont). Fényérzékenység: Tiazid diuretikumok esetében fényérzékenységi reackiókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a Duactan HCT-kezelés során fényérzékenységi reakciók jelentkeznek, akkor javasolt a kezelés abbahagyása. Amennyiben a diuretikum újrakezdését szükségesnek ítélik, akkor javasolt a napnak, illetve a mesterséges UVA-sugárzásnak kitett területek védelme. Nem melanomatípusú bőrrák A nem melanomatípusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCT) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCT fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCT-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCT használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Duactan HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. Egyéb: Más vérnyomáscsökkentőkhöz hasonlóan ischaemiás szívbetegségben, illetve ischaemiás cerebrovascularis megbetegedésben szenvedőknél a vérnyomás erőteljes csökkentése következtében myocardialis infarctus, illetve stroke léphet fel. A hidroklorotiazid komponenssel szemben fellépő túlérzékenységi reakció előfordulhat függetlenül attól, hogy az anamnézisben szerepel-e allergia vagy asthma bronchiale, azonban az előfordulás gyakoribb az asztmás vagy allergiás kórtörténettel rendelkezőknél. Tiazid diuretikumokkal végzett terápia kapcsán beszámoltak a szisztemás lupus erythematosus súlyosbodásáról, illetve aktiválódásáról. Csakúgy, mint más angiotenzin II-receptor-antagonisták esetében is, az olmezartán vérnyomáscsökkentő hatása feketebőrű betegekben valamivel gyengébb lehet, mint a nem feketebőrűek körében, azonban ezt a hatást a Duactan HCT-vel végzett, feketebőrűeket is (30%) magába foglaló három klinikai vizsgálat közül egyben sem tapasztalták, lásd még 5.1 pont. Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Figyelembe kell venni azonban, hogy az antihipertenzív kezelésben részesülő betegeknél esetenként szédülés, fejfájás, hányinger, illetve fáradékonyság léphet fel, és ezek a jelenségek csökkenthetik a reakciókészséget. Ezért javasolt az elővigyázatosság, különösen a kezelés kezdetén. 4.9 Túladagolás Tünetek: A Duactan HCT maximális dózisa naponta egyszer 40 mg/10 mg/25 mg. A Duactan HCT emberben történő túladagolásáról nem áll rendelkezésre információ. A Duactan HCT túladagolásának legvalószínűbb hatása a hypotonia. Az olmezartán-medoxomil túladagolásának legvalószínűbb tünetei a hypotonia és a tachycardia; paraszimpatikus (vagus) stimuláció felléptekor bradycardia is előfordulhat. Az amlodipin túladagolása várhatóan kiterjedt perifériás vazodilatációt eredményezhet jelentős hypotonia és esetleg reflex tachycardia kialakulásával. Akár fatális kimenetelű sokkhoz vezető nagyfokú és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról is beszámoltak. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadék-túlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. A hidroklorotiaziddal történő túladagolás elektrolitvesztéssel (hypokalaemia, hypochloraemia) jár, a túlzott diuresis következménye pedig a kiszáradás lesz. A túladagolás leggyakoribb tünetei az émelygés és aluszékonyság. A hypokalaemia tünete az izomgörcs és/vagy a szívritmuszavarok fokozódása lehet, amennyiben a beteg digitálisz-glikozidokat vagy bizonyos antiaritmiás szereket szed. Kezelés: A Duactan HCT filmtablettával történő túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. A kezelés függ a gyógyszer bevétele óta eltelt időtől és a tünetek súlyosságától. Ha a gyógyszer bevétele óta kevés idő telt el, fontolóra kell venni gyomormosás lehetőségét. Egészséges egyéneknél az amlodipin bevételét követően azonnal vagy 2 órán belül adott aktivált szén jelentős mértékben csökkenti az amlodipin felszívódását. A Duactan HCT-túladagolás következtében fellépő klinikailag is jelentős hypotonia aktív cardiovascularis támogatást igényel, beleértve a szívműködés és légzés szoros monitorozását, a végtagok megemelését, a keringő folyadéktérfogat és a vizeletürítés kontrollját. Érszűkítő gyógyszer adása segíthet az értónus és a vérnyomás helyreállításában, amennyiben alkalmazása nem ellenjavallt. Kalcium-glükonát intravénás alkalmazása hasznos lehet a kalciumcsatorna-blokád ellensúlyozására. A szérum kreatinin- és elektrolitszintek gyakori ellenőrzése szükséges. Ha hypotonia lépne fel, a beteget hanyatt kell fektetni és azonnal el kell kezdeni a folyadék- és elektrolitpótlást. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis előnyös volna. Nem ismert, hogy az olmezartán, illetve a hidroklorotiazid dialízissel eltávolítható-e. Nem ismert, hogy az olmezartán és a hidroklorotiazid milyen mértékben távolítható el hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Duactan HCT kombinációval kapcsolatos lehetséges interakciók: Együttes alkalmazásuk nem javasolt Lítium: A lítium és angiotenzin-konvertáló enzimgátlók együttes alkalmazása, valamint ritkán a lítium és angiotenzin II-receptor-antagonisták együttes alkalmazása esetén a szérum lítiumkoncentrációk reverzibilis emelkedéséről és toxicitásról számoltak be. Ezen kívül a tiazidok csökkentik a lítium vesén át történő kiválasztásának mértékét és ennek következtében fokozódhat a lítiumtoxicitás kockázata. Ezért a Duactan HCT és a lítium együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Amennyiben a kombináció alkalmazása mégis szükségesnek bizonyul, akkor a szérum lítiumszintjének gondos monitorozása javasolt. Együttes alkalmazásuk óvatosságot igényel Baklofén: Előfordulhat az antihipertenzív hatás potencírozása. Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek: A nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) (pl. acetilszalicilsav > 3 g/nap, COX-2-gátlók és a nem-szelektív NSAID-ok) mérsékelhetik a tiazid diuretikumok és angiotenzin II-antagonisták antihipertenzív hatását. A vesekárosodásban szenvedő betegek egy részénél (pl. dehidrált betegek, vagy vesekárosodásban szenvedő idősek) az angiotenzin II-receptor-antagonisták és a ciklooxigenáz enzim gátlószereinek együttes adása a vesefunkció további romlását eredményezheti, beleértve az akut veseelégtelenség kialakulásának lehetőségét, melyek általában reverzibilisek. Ezért ilyen készítmények együttes alkalmazása során fokozott elővigyázatosság szükséges, különösen idősek esetében. A betegek folyadékháztartását rendezni kell, és a kombinációs terápia kezdetén, illetve rendszeres időközönként javasolt a vesefunkció ellenőrzése. Együttes alkalmazásuk megfontolandó Amifosztin: Előfordulhat az antihipertenzív hatás potencírozása. Egyéb antihipertenzív szerek: Egyéb antihipertenzív gyógyszerek együttes alkalmazása fokozhatja a Duactan HCT vérnyomáscsökkentő hatását. Alkohol, barbiturátok, narkotikumok vagy antidepresszánsok: Potencírozhatják az orthostaticus hypotonia kialakulását. Az olmezartán-medoxomillal összefüggésbe hozható lehetséges kölcsönhatások: Együttes alkalmazásuk nem javasolt ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén: A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy vesekárosodást (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). A szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszerek: Kálium-megtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb, a szérum káliumszintet potenciálisan növelő gyógyszerek (pl. heparin, ACE-gátlók) Duactan HCT filmtablettával történő egyidejű alkalmazása emelheti a szérum káliumszintet (lásd 4.4 pont). Amennyiben a Duactan HCT és a szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszer kombinációját írják fel a betegnek, akkor javasolt a szérum káliumszintjének monitorozása. További információ Epesavkötő hatóanyag: koleszevelám: Az epesavkötő koleszevelám-hidroklorid egyidejű alkalmazása csökkenti az olmezartán szisztémás expozícióját, a plazma csúcskoncentrációját és csökkenti a t1/2-et. Az olmezartán-medoxomilt legalább 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazva csökken a gyógyszerkölcsönhatás. Megfontolandó az olmezartán-medoxomil bevétele legalább 4 órával a koleszevelám-hidroklorid alkalmazása előtt (lásd 5.2 pont). Antaciddal (alumínium-magnézium-hidroxiddal) végzett terápia után az olmezartán biohasznosulásának mérsékelt csökkenését figyelték meg. Az olmezartán-medoxomilnak nem volt jelentős hatása a warfarin farmakokinetikájára, illetve farmakodinámiájára, valamint a digoxin farmakokinetikájára. Egészséges egyéneknél az olmezartán-medoxomil és pravasztatin együttes alkalmazása nem fejtett ki klinikai szempontból jelentős hatást az egyes komponensek farmakokinetikájára. Az olmezartán in vitro körülmények között nem mutatott klinikai szempontból jelentős gátló hatást a humán citokróm P450 enzimrendszer 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimeire; és nem vagy csak minimális mértékben indukálta a patkány citokróm P450 enzimrendszer aktivitását. Nem várható klinikai szempontból jelentős interakció az olmezartán és a fent említett citokróm P450 enzimrendszer által metabolizálódó gyógyszerek között. Az amlodipinnel összefüggésbe hozható lehetséges kölcsönhatások Együttes alkalmazásuk óvatosságot igényel Egyéb gyógyszerek hatása az amlopidinre CYP3A4-inhibitorok: Amlodipin együttadása erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-gátlókkal, azol-típusú gombaellenes szerekkel, makrolidokkal, mint pl. eritromicin, klaritromicin, valamint verapamillal, diltiazemmel) az amlodipin-expozíciót szignifikáns mértékben növelheti. Ezen farmakokinetikai változások klinikai következményei fokozott mértékben érvényesülhetnek idősek esetében. A hypotonia megnövekedett kockázata áll fenn.. Ezért a betegek fokozott ellenőrzésére és dózismódosításra lehet szükség. CYP3A4-induktorok: Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt figyelemmel kell kísérni a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, Hypericum perforatum) alkalmazása esetén. Az amlodipin együttes adása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány beteg esetében az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve. Dantrolén (infúzió): Állatoknál hyperkalaemiával társult halálos kamrafibrillációt és keringés-összeomlást észleltek verapamil és intravénás dantrolén adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, valamint malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, így az amlodipin alkalmazását is, kerülni kell. Az amlopidin hatása egyéb gyógyszerekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik más antihipertenzív szerek vérnyomáscsökkentő hatásához. Klinikai interakciós vizsgálatok során az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját. Szimvasztatin: 80 mg szimvasztatin és a 10 mg amlodipin dózis többszöri egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-monoterápiához képest 77%-kal növelte a szimvasztatin expozícióját. Amlodipinnel kezelt betegek napi maximális szimvasztatin dózisa 20 mg. Takrolimusz: Amlodipinnel együttadva fennáll a takrolimusz-vérszint emelkedésének kockázata. A takrolimusz-toxicitás elkerülése érdekében, a takrolimusszal kezelt betegnél amlodipin alkalmazása esetén ellenőrizni kell a takrolimusz vérszintjét, és szükség esetén módosítani kell a takrolimusz dózisát. Az mTOR- (mechanistic target of rapamycin) inhibitorok: Az mTOR inhibitorok, mint például a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz, a CYP3A szubsztrátjai. Az amlodipin gyenge CYP3A inhibitor. Az mTOR inhibitorok egyidejű alkalmazásával az amlodipin növelheti az mTOR inhibitorok expozícióját. Ciklosporin: Egy prospektív vizsgálatban, vesetranszplantált betegek esetében a ciklosporin mélyponti szintjének átlagosan 40%-os növekedését észelték az amlodipinnel történő együttes alkalmazás során. A Duactan HCT együttes alkalmazása ciklosporinnal megnövelheti a ciklosporin-expozíciót. Az egyidejű alkalmazás alatt szükség lehet a ciklosporin mélyponti szintek monitorozására és a ciklosporin dózisának csökkentésére. A hidroklorotiaziddal összefüggésbe hozható lehetséges kölcsönhatások: Együttes alkalmazásuk nem javasolt A káliumszintet befolyásoló gyógyszerek: A hidroklorotiazid káliumürítő hatása (lásd 4.4 pont) fokozódhat, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek káliumvesztést idéznek elő és ezáltal hypokalaemiát okozhatnak (pl. egyéb káliumürítő diuretikumok, laxatívumok, kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G-nátriumsója, illetve szalicilsav-származékok). Ezen szerekkel való együttes alkalmazás ezért nem javasolt. Együttes alkalmazásuk óvatosságot igényel Kalciumsók: A tiaziddiuretikumok növelhetik a szérum kalciumszintet a kiválasztás csökkentése következtében. Amennyiben kalciumsók szedése szükséges, úgy a szérum kalciumszintet ellenőrizni kell, és a kalcium adagolását ahhoz kell igazítani. Kolesztiramin- és kolesztipol-gyanták: Anioncserélő gyanták jelenlétében romlik a hidroklorotiazid felszívódása a tápcsatornából. Digitálisz-glikozidok: A tiazid kiváltotta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia kedvez a digitálisz kiváltotta cardialis arrhythmiák kialakulásának. A szérum káliumszint-eltérések által befolyásolt gyógyszerek: A szérum káliumszint időszakos monitorozása és EKG-vizsgálat javasolt, ha a Duactan HCT filmtablettát együttesen alkalmazzák a szérum káliumszint-eltérések által befolyásolt gyógyszerekkel (pl. digitálisz-glikozidokkal és antiaritmiás szerekkel) és az alábbi, torsades de pointes jelenséget (kamrai tachycardiát) előidéző gyógyszerekkel (ideértve néhány antiaritmiás szert is), mivel a hypokalaemia a torsades de pointes-ra (kamrai tachycardiára) hajlamosító tényező: - Ia. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), - III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid). - Egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol). - Egyéb gyógyszerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, intravénás eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, intravénás vinkamin). Nem depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin): A hidroklorotiazid potencírozhatja a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását. Antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén): A gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés mértékének csökkentésén keresztül növelik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását. Antidiabetikus gyógyszerek (orális antidiabetikumok és inzulin): A tiazid-kezelés befolyásolhatja a glükóztoleranciát. Emiatt szükség lehet az antidiabetikus gyógyszer dózisának módosítása (lásd 4.4 pont). Metformin: A metformin a hidroklorotiaziddal összefüggésbe hozható, esetlegesen fennálló funkcionális veseelégtelenség által kiváltott laktátacidózis kockázata miatt óvatosan alkalmazandó. Béta-blokkolók és diazoxid: A tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és diazoxid hyperglykaemiát okozó hatását. Presszoraminok (pl. noradrenalin): A presszoraminok hatása csökkenhet. A köszvény kezelésében használatos gyógyszerek (pl. probenecid, szulfinpirazon és allopurinol): Az urikozuriás gyógyszerek dózismódosítására lehet szükség, mivel a hidroklorotiazid megemelheti a szérum húgysavszintet. Szükségessé válhat a probenecid, illetve a szulfinpirazon dózisának emelése. Tiazidok együttes alkalmazása megnövelheti az allopurinolra adott túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát. Amantadin: A tiazidok fokozhatják az amantadin által okozott mellékhatások kialakulásának kockázatát. Citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát): A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerkészítmények renalis kiválasztódását és potencírozhatják azok mieloszuppresszív hatásait. Szalicilátok: Nagy dózisban alkalmazott szalicilátok esetében a hidroklorotiazid felerősítheti a szalicilátok központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatását. Metildopa: Egyedi esetekben a hidroklorotiazid és metildopa együttes alkalmazása mellett haemolyticus anaemiát jelentettek. Ciklosporin: Ciklosporinnal történő együttes alkalmazás fokozhatja a hyperuricaemia és a köszvény-típusú komplikációk kockázatát. Tetraciklinek: A tetraciklinek és tiazidok együttes alkalmazása növelheti a tetraciklin-indukálta szérum karbamidszint-emelkedés kialakulásának kockázatát. Ez a kölcsönhatás valószínűleg nem vonatkozik a doxiciklinre. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Duactan HCT biztonságosságát egy 7826 beteg körében végzett klinikai vizsgálatban értékelték, ahol a betegek olmezartán-medoxomil, és amlodipin, illetve hidroklorotiazid kombinációs kezelésben részesültek. A Duactan HCT klinikai vizsgálatokból, posztmarketing biztonságossági vizsgálatokból és spontán jelentésekből származó mellékhatásainak, valamint az egyes komponensek, az olmezartán-medoxomil, az amlodipin és a hidroklorotiazid ismert biztonságossági profilja alapján várható mellékhatások összefoglalása az 1. táblázatban található. A Duactan HCT-kezelés során a leggyakrabban jelentett mellékhatások a perifériás ödéma, a fejfájás és a szédülés. A mellékhatások előfordulását az alábbi kifejezések használatával osztályoztuk: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg) 1. táblázat A Duactan HCT és az egyes komponensek mellékhatásainak áttekintése MedDRA Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Duactan HCT Olmezartán Amlodipin HCT Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés Gyakori Nasopharyngitis Gyakori Húgyúti fertőzés Gyakori Gyakori Sialadenitis Ritka Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem melanomatípusú bőrrák (Bazálsejtes rák és Laphámsejtes rák) Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia Nagyon ritka Ritka Thrombocytopenia Nem gyakori Nagyon ritka Ritka Csontvelő-depresszió Ritka Neutropenia/ Agranulocytosis Ritka Haemolyticus anaemia Ritka Aplasticus anaemia Ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció Nem gyakori Gyógyszer-túlérzékenység Nagyon ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperkalaemia Nem gyakori Ritka Hypokalaemia Nem gyakori Gyakori Anorexia Nem gyakori Glycosuria Gyakori Hypercalcaemia Gyakori Hyperglykaemia Nagyon ritka Gyakori Hypomagnesaemia Gyakori Hyponatraemia Gyakori Hypochloraemia Gyakori Hypertriglyceridaemia Gyakori Nagyon gyakori Hypercolesterinaemia Nagyon gyakori Hyperuricaemia Gyakori Nagyon gyakori Hypochloraemiás alkalosis Nagyon ritka Hyperamylasaemia Gyakori Pszichiátriai kórképek Zavartság Ritka Gyakori Depresszió Nem gyakori Ritka Apathia Ritka Irritábilitás Nem gyakori Nyugtalanság Ritka Hangulatváltozások (pl. szorongás) Nem gyakori Alvászavarok (pl. insomnia) Nem gyakori Ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Fejfájás Gyakori Gyakori Gyakori Ritka Posturalis szédülés Nem gyakori Presyncope Nem gyakori Dysgeusia Nem gyakori Hypertonia Nagyon ritka Hypoaesthesia Nem gyakori Paraesthesia Nem gyakori Ritka Peripheriás neuropathia Nagyon ritka Somnolentia Gyakori Syncope Nem gyakori Convulsio Ritka Étvágytalanság Nem gyakori Tremor Nem gyakori Extrapyramidalis rendellenesség Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar (pl. diplopia, homályos látás) Gyakori Ritka Csökkent könnyelválasztás Ritka A myopia rosszabbodása Nem gyakori Xanthopsia Ritka Akut myopia, akut zárt zugú glaucoma (lásd a 4.4 pont) Nem ismert Choroidealis effusio Nem ismert A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Nem gyakori Nem gyakori Ritka Tinnitus Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Gyakori Gyakori Tachycardia Nem gyakori Myocardialis infarctus Nagyon ritka Arrhythmia (pl. bradycardia, kamrai tachycardia és pitvarfibrilláció) Nem gyakori Ritka Angina pectoris Nem gyakori Nem gyakori (beleértve az angina pectoris súlyosbodását is) Érbetegségek és tünetek Hypotonia Gyakori Ritka Nem gyakori Kipirulás Nem gyakori Gyakori Orthostaticus hypotonia Nem gyakori Vasculitis (pl. angiitis necrotisans) Nagyon ritka Ritka Thrombosis Ritka Embolia Ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Bronchitis Gyakori Dyspnoe Gyakori Ritka Pharyngitis Gyakori Rhinitis Gyakori Nem gyakori Akut interstitialis pneumonia Ritka Respiratoricus distress Nem gyakori Tüdőödéma Ritka Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Diarrhoea Gyakori Gyakori Gyakori Hányinger Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Obstipatio Gyakori Gyakori Szájszárazság Nem gyakori Nem gyakori Hasi fájdalom Gyakori Gyakori Gyakori Megváltozott bélműködés (pl. diarrhoea és obstipatio) Gyakori Meteorismus Gyakori Dyspepsia Gyakori Gyakori Gastritis Nagyon ritka Gyomorirritáció Gyakori Gastroenteritis Gyakori Gingiva hyperplasia Nagyon ritka Paralyticus ileus Nagyon ritka Pancreatitis Nagyon ritka Ritka Hányás Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Sprue-szerű enteropathia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitis Nagyon ritka Sárgaság (intrahepaticus cholestaticus icterus) Nagyon ritka Ritka Akut cholecystitis Ritka Autoimmun hepatitis* Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia Nem gyakori Angioedema Ritka Nagyon ritka Allergiás dermatitis Nem gyakori Erythema multiforme Nagyon ritka Erythema Nem gyakori Cutan lupus erythematosus-szerű reakciók Ritka Exanthema Nem gyakori Nem gyakori Exfoliativ dermatitis Nagyon ritka Hyperhydrosis Nem gyakori Fényérzékenységi reakciók Nagyon ritka Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Purpura Nem gyakori Nem gyakori Quincke-oedema Nagyon ritka Kiütés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Cutan lupus erythematosus reaktivációja Ritka Toxicus epidermalis necrolysis Nem ismert Ritka A bőr elszíneződése Nem gyakori Stevens-Johnson-szindróma Nagyon ritka Urticaria Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcs Gyakori Ritka Gyakori Ízületi duzzanat Gyakori Izomgyengeség Nem gyakori Ritka Bokaduzzanat Gyakori Arthralgia Nem gyakori Arthritis Gyakori Hátfájás Gyakori Nem gyakori Paresis Ritka Myalgia Nem gyakori Nem gyakori Csontfájdalom Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Pollakisuria Gyakori Gyakori vizeletürítés Nem gyakori Akut veseelégtelenség Ritka Haematuria Gyakori Vizeletürítési zavar Nem gyakori Nycturia Nem gyakori Interstitialis nephritis Ritka Veseelégtelenség Ritka Ritka A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gynaecomastia Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség Gyakori Nem gyakori Gyakori Peripheriás ödéma Gyakori Gyakori Fáradékonyság Gyakori Gyakori Gyakori Mellkasi fájdalom Gyakori Nem gyakori Láz Ritka Influenzaszerű tünetek Gyakori Letargia Ritka Rossz közérzet Nem gyakori Nem gyakori Ödéma Nagyon gyakori Fájdalom Gyakori Nem gyakori Arcödéma Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A vér emelkedett kreatininszintje Gyakori Ritka Gyakori A vér emelkedett ureaszintje Gyakori Gyakori Gyakori A vér emelkedett húgysavszintje Gyakori Csökkent káliumszint a vérben Nem gyakori Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint Nem gyakori Emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint Nem gyakori Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint Nem gyakori A májenzimek emelkedett szintje Gyakori Nagyon ritka (többnyire a cholestasisnak megfelelően) A vér emelkedett keratin-foszfokináz szintje Gyakori Testtömegcsökkenés Nem gyakori Testtömeggyarapodás Nem gyakori *A forgalomba hozatalt követően beszámoltak néhány hónaptól évekig tartó latenciával jelentkező autoimmun hepatitis-esetekről, amelyek az olmezartán-kezelés leállítása után reverzibilisnek bizonyultak. Egyes esetekben rhabdomyolysis előfordulásáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolók szedésével egyidőben. Amlodipinnel kezelt betegeken extrapyramidalis szindróma egyedi eseteinek előfordulását jelentették. Nem melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCT) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Fix dózisú olmezartán-medoxomil és amlodipin kombináció esetén a klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően jelentett olyan további mellékhatások, amelyek a Duactan HCT, az olmezartán-medoxomil-monoterápia, illetve az amlodipin-monoterápia esetén nem fordultak elő, illetve nagyobb gyakorisággal fordultak elő a két hatóanyag kombinációja esetén (2. táblázat): 2. táblázat: Olmezartán-medoxomil és amlodipin kombináció Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Gyógyszer-túlérzékenység Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Felső hasi fájdalom A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Libidócsökkenés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Anasarca Nem gyakori Letargia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Végtagfájdalom Fix dózisú olmezartán-medoxomil és hidroklorotiazid kombináció esetén klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően jelentett olyan további mellékhatások, amelyek a Duactan HCT, az olmezartán-medoxomil-monoterápia, illetve a hidroklorotiazid-monoterápia esetén nem fordultak elő, illetve nagyobb gyakorisággal fordultak elő a két hatóanyag kombinációja esetén (3. táblázat): 3. táblázat: Olmezartán-medoxomil és hidroklorotiazid kombináció Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka Tudatzavar (pl. eszméletvesztés) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Eczema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei Nem gyakori Végtagfájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka Az átlagos hemoglobin- és hematokrit-értékek kismértékű csökkenése Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II-receptor-antagonisták, kalciumcsatorna-blokkolók és diuretikumok. ATC kód: C09DX03 A Duactan HCT az angiotenzin II-receptor-antagonista hatású olmezartán-medoxomil, a kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin-bezilát, valamint a tiazid diuretikumok közé tartozó hidroklorotiazid kombinációja. Ezen hatóanyagok kombinációjának additív antihipertenzív hatása van, így hatékonyabban csökkentik a vérnyomást, mint a komponensek önmagukban. Az olmezartán-medoxomil per os adható, szelektív antagonistája az angiotenzin II 1-es receptorának (AT1). Az angiotenzin II a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer elsődleges vazoaktív hormonja, és fontos szerepet játszik a hypertonia patofiziológiájában. Az angiotenzin II hatásai a következők: vazokonstrikció, az aldoszteron szintézisének és elválasztásának stimulálása, a szív stimulációja és a nátrium vesében történő reabszorpciója. Az olmezartán gátolja az angiotenzin II vazokonstriktor és aldoszteron-szekrécióra gyakorolt hatását a szövetekben, pl. a vascularis simaizomsejteken és a mellékvesekéregben található AT1-receptorokhoz történő kötődés gátlásával. Az olmezartán hatása független az angiotenzin II szintézisének helyétől és módjától. Az olmezartán szelektív antagonista hatása az angiotenzin II- (AT1) receptorokon a plazma reninszintjének, valamint angiotenzin I és angiotenzin II koncentrációjának növekedését eredményezi, továbbá valamelyest csökkenti a plazma aldoszteron koncentrációját. Hypertonia esetén az olmezartán-medoxomil dózisfüggően és tartósan csökkenti az artériás vérnyomást. Nincs arra utaló jel, hogy az első dózis hypotoniát okozna, illetve a hosszú távú kezelés tachyphylaxiát eredményezne, valamint hogy "rebound" hypertonia alakulna ki a terápia hirtelen megszakításakor. Az olmezartán-medoxomil naponta egyszer adagolva 24 órán keresztül biztosítja a vérnyomás hatékony és egyenletes csökkentését. Azonos napi összdózist alkalmazva a napi egyszeri adagolás hasonló mértékű vérnyomáscsökkenést eredményez, mint a napi kétszeri adagolás. Folyamatos kezeléssel a vérnyomás csökkenésének maximális mértéke a terápia kezdete után 8 héttel tapasztalható, de a vérnyomáscsökkentő hatás már a terápia kezdetét követő 2 hét múlva is jelentős mértékű. Az olmezartán-medoxomilnak a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatásai még nem ismertek. A Randomizált Olmezartán és Diabeteses Microalbuminuria Prevenciós (ROADMAP) vizsgálatba bevont 4447 normoalbuminuriás és legalább egy további cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegnél azt vizsgálták, hogy az olmezartán-kezelés késlelteti-e a microalbuminuria kialakulását. Az átlagos 3,2 éves utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót, valamint (ACE-gátlók vagy ARB-k kivételével) más vérnyomáscsökkentő szereket kaptak. Elsődleges végpontként, a vizsgálat jelentős kockázatcsökkenést mutatott ki a microalbuminuria kialakulásáig eltelt idő vonatkozásában, az olmezartán javára. A vérnyomáskülönbségekkel való korrigálás után azonban ez a kockázatcsökkenés nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Az olmezartán-csoport betegeinek 8,2%-ánál (2160-ból 178-nál) és a placebocsoport betegeinek 9,8%-ánál (2139-ből 210-nél) alakult ki microalbuminuria. Másodlagos végpontként cardiovascularis esemény az olmezartánnal kezelt csoportból 96 betegnél (4,3%) és a placebóval kezelt csoportból 94 betegnél (4,2%) fordult elő. A cardiovascularis mortalitás incidenciája nagyobb volt az olmezartánnal kezelt csoportban (15 beteg; 0,7%) a placebóhoz viszonyítva (3 beteg; 0,1%), jóllehet a két csoportban hasonló gyakoriságot mutatott a nem-halálos kimenetelű stroke (14 beteg; 0,6% vs. 8 beteg; 0,4%), a nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus (17 beteg; 0,8% vs. 26 beteg; 1,2%) és a nem-cardiovascularis mortalitás (11 beteg; 0,5% vs. 12 beteg; 0,5%) előfordulása. Az összesített mortalitás az olmezartán esetén számszerűleg nagyobb volt (26 beteg, 1,2% vs. 15 beteg, 0,7%), ami nagyrészt a több fatalis cardiovascularis esemény miatt tapasztalható. Az ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) vizsgálatban 577 japán és kínai, manifeszt nephropathiában szenvedő 2-es típusú diabeteses betegnél vizsgálták az olmezartánnak a renalis és cardiovascularis kimenetelre gyakorolt hatásait. A 3,1 éves (medián érték) utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót kaptak más vérnyomáscsökkentő szerek mellé, az ACE-gátlókat is beleértve. Az elsődleges összetett végpont (a szérum kreatininszint első megduplázódásáig eltelt idő, végstádiumú vesebetegség, bármilyen eredetű halálozás) az olmezartánnal kezelt csoportból 116 betegnél (41,1%) és a placebóval kezelt csoportból 129 betegnél (45,4%) alakult ki (HR: 0.97; 95%-os CI: 0,75-1,24; p = 0,791). A másodlagos összetett cardiovascularis végpont 40 olmezartánnal kezelt betegnél (14,2%) és 53 placebóval kezelt betegnél (18,7%) fordult elő. Ez a másodlagos összetett cardiovascularis végpont az alábbiakból tevődött össze: cardiovascularis halálozást 10 (3,5%) olmezartánnal kezelt betegnél és 3 (1,1%) placebóval kezelt betegnél figyeltek meg, az összmortalitás az olmezartánnal kezelt csoportban 19 (6,7%), és a placebóval kezelt csoportban 20 (7,0%) volt, nem halálos kimenetelű stroke-ot 8 (2,8%) olmezartánnal kezelt betegnél és 11 (3,9%) placebóval kezelt betegnél, valamint nem halálos kimenetelű myocardialis infarctust 3 (1,1%) olmezartánnal kezelt betegnél és 7 (2,5%) placebóval kezelt betegnél észleltek. A Duactan HCT másik komponense, a kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin gátolja a kalciumionok beáramlását a feszültségfüggő L-típusú csatornákon keresztül a szívizomba és a simaizomba. Kísérletes adatok alapján az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin kötőhelyekhez kapcsolódik. Az amlodipin viszonylag ér-szelektív, erősebb hatást fejt ki az erek simaizomzatára, mint a szívizomsejtekre. Az amlodipin antihipertenzív hatásának alapja, hogy direkt relaxáló hatást fejt ki az artériák simaizomzatára, csökkentve a perifériás ellenállást és ezáltal a vérnyomást. Hypertoniás betegeknél az amlodipin dózisfüggően, tartósan csökkenti az artériás vérnyomást. Nincs arra utaló jel, hogy az első dózis hypotoniát okozna, illetve a hosszú távú kezelés tachyphylaxiát eredményezne, valamint hogy "rebound" hypertonia alakulna ki a terápia hirtelen megszakításakor. Terápiás dózisok alkalmazását követően az amlodipin hypertoniás betegeken hatékonyan csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind ülő és álló testhelyzetben. Az amlodipin hosszú távú alkalmazása nem okoz jelentős változásokat a szívfrekvenciában vagy a plazma katekolamin szintjében. Normál vesefunkciójú hypertoniás betegeken az amlodipin, terápiás dózisokban alkalmazva, csökkenti a renalis vascularis rezisztenciát és emeli a glomerulusfiltrációs rátát és az effektív veseátáramlást anélkül, hogy megváltoztatná a filtrációs frakciót vagy a fehérjeürítést. A szívelégtelenségben végzett hemodinamikai vizsgálatok és a NYHA II.-IV. osztályba tartozó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett terheléses klinikai vizsgálatok - a terhelési tolerancia, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai jelek és tünetek értékelése alapján - kimutatták, hogy az amlodipin nem vezetett a klinikai állapot romlásához. Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, melyet NYHA III.-IV. osztályba tartozó szívelégtelenségben szenvedő, digitálisz-, diuretikum- és ACE-gátló-kezelésben részesülő betegek körében végeztek, kimutatták, hogy az amlodipin nem növelte a szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében fennálló mortalitási és morbiditási kockázatot. Egy utánkövetéses, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálat (PRAISE-2) során az amlodipin alkalmazását olyan NYHA III. és IV. osztályú, ischaemiás szívbetegségre utaló klinikai tünetek, illetve objektív leletek nélkül fennálló szívelégtelenségben szenvedő betegek körében vizsgálták, akik állandó dózisú ACE-gátló-, digitálisz- és diuretikum-kezelésben részesültek, és megállapították, hogy az amlodipin nincs hatással a teljes, illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanezen populációban az amlodipinnel kezelt betegeknél gyakrabban számoltak be pulmonalis oedemáról, annak ellenére, hogy a szívelégtelenség súlyosbodásának incidenciájában a placebóhoz viszonyítva nem mutatkozott jelentős különbség. Az "Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" (ALLHAT) elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepesen súlyos hypertoniában az újabb gyógyszeres terápiás rezsimeket: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint lehetséges első vonalbeli kezelést hasonlították össze a hagyományos, tiazid-típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) kezeléssel. Összesen 33 357 fő 55 éves vagy ennél idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, az átlagos követési idő 4,9 év volt. A betegeknek legalább még egy coronaria-betegségre hajlamosító rizikófaktora volt, így pl. korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőző fél évnél korábban) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (a betegek összesen 51,5%-ában), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%-ukban); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%-ukban), EKG-val vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamra-hypertrophia (20,9%-ukban), dohányzás (21,9%-ukban). Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által al | 
