Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Karbicombi 8 mg/12,5 mg tabletta: Fehér, mindkét oldalán domború felületű, ovális tabletta egyik oldalán bemetszéssel. A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Karbicombi 16 mg/12,5 mg tabletta: Halvány rózsaszín, mindkét oldalán domború felületű, ovális tabletta egyik oldalán bemetszéssel. A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Karbicombi 32 mg/12,5 mg tabletta: Sárgás fehér, mindkét oldalán domború felületű, ovális tabletta egyik oldalán bemetszéssel. A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Karbicombi 32 mg/25 mg tabletta: Halvány rózsaszín, mindkét oldalán domború felületű, ovális tabletta egyik oldalán bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Karbicombi 8 mg/12,5 mg tabletta 8 mg kandezartán-cilexetilt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként. Karbicombi 16 mg/12,5 mg tabletta 16 mg kandezartán-cilexetilt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként. Karbicombi 32 mg/12,5 mg tabletta 32 mg kandezartán-cilexetilt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként. Karbicombi 32 mg/25 mg tabletta 32 mg kandezartán-cilexetilt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 8 mg/12,5 mg 16 mg/12,5 mg 32 mg/12,5 mg 32 mg/25 mg Laktóz 73,06 mg 65,46 mg 142,79 mg 130,91 mg A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktóz-monohidrát kukoricakeményítő hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát karmellóz-kalcium makrogol 8000 vörös vasoxid (E172) (Karbicombi 16 mg/12,5 mg tabletta, Karbicombi 32 mg/25 mg tabletta) sárga vas-oxid (E172) (Karbicombi 32 mg/12,5 mg tabletta) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Karbicombi javallt: Esszenciális hypertonia kezelésére felnőtteknél, akiknek vérnyomása monoterápiában alkalmazott kandezartán-cilexetillel vagy hidroklorotiaziddal nem szabályozható megfelelően. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás hypertoniában A Karbicombi ajánlott adagja naponta 1 tabletta. Ajánlott a dózistitrálás a készítmény összetevőivel (kandezartán-cilexetil és hidroklorotiazid). Amennyiben klinikailag indokolt, a monoterápiáról Karbicombi kezelésre való áttérés megfontolható. Hidroklorotiazid monoterápiáról történő átállás esetén ajánlatos elvégezni a kandezartán-cilexetil dózistitrálását. A Karbicombi olyan betegeknek adható, akik vérnyomása nem állítható be optimálisan kandezartán-cilexetil vagy hidroklorotiazid monoterápiával vagy a Karbicombi kisebb adagjaival. A kezelés megkezdését követő négy héten belül érhető el a maximális vérnyomáscsökkentő hatás. Különleges betegcsoportok Idősek Nem szükséges kezdeti dózis módosítás időskorú betegek esetében. Intravascularis volumenhiány A kandezartán-cilexetil dózisának titrálása javasolt azon betegeknél, akiknél - pl. lehetséges volumencsökkenés miatt - fennáll a hypotonia kockázata (4 mg-os kandezartán-cilexetil kezdő dózis adása mérlegelendő ezekben az esetekben). Vesekárosodás Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc/1,73 testfelület-m2 (Body Surface Area, BSA)) ajánlott a dózis titrálása. A Karbicombi ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc/1,73 testfelület-m2) (lásd 4.3 pont). Májkárosodás Az enyhe és közepesen súlyos krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél ajánlott a kandezartán-cilexetil dózis titrálása. Súlyos májelégtelenségben és/vagy cholestasisban a Karbicombi ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A Karbicombi biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (újszülött kortól 18 éves korig) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Karbicombi étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A kandezartán biohasznosulását nem befolyásolja a táplálék. Klinikai szempontból nincs számottevő kölcsönhatás a hidroklorotiazid és a táplálék között. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység (a hidroklorotiazid szulfonamid származék). - Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). - Súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance <30 ml/perc/1,73 testfelület-m2). - Súlyos májkárosodás és/vagy cholestasis. - Refrakter hypokalaemia és hyperkalcaemia. - Köszvény. - A Karbicombi egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Vesekárosodás Az egyéb renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert gátló szerekhez hasonlóan, a Karbicombi-kezelés során az arra hajlamos betegekben a vesefunkció megváltozására lehet számítani (lásd 4.3 pont). Veseátültetés Nincs tapasztalat a közelmúltban veseátültetésen átesett betegek Karbicombi-kezelésével kapcsolatban. Veseartéria-szűkület A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerek, többek között az angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA-k) növelhetik a vér karbamid- és a szérum kreatinin-koncentrációját kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve szoliter vese esetén egyoldali renalis artéria stenosis fennállással is. Intravascularis volumenhiány Súlyos intravascularis folyadék- és/vagy sóvesztés esetén előfordulhat tüneti hypotonia, amint az egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerek esetében ismert. Ezért a Karbicombi alkalmazása csak a volumenhiányos állapot normalizálása után ajánlott. Anesztézia és műtéti beavatkozás AIIRA-terápiában részesülő, műtéti beavatkozáson áteső betegekben anesztézia alkalmazása során hypotonia alakulhat ki, aminek oka a renin-angiotenzin rendszer blokádja. Nagyon ritkán előfordulhat, hogy olyan súlyos hypotonia alakul ki, amely intravénás infúzió és/vagy vazopresszorok alkalmazását teszi indokolttá. Májkárosodás A tiazidok csak óvatossággal adhatók csökkent májfunkciójú vagy előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknek, mivel ezekben a betegekben a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyában bekövetkező kisebb változások hepaticus kómát idézhetnek elő. Csökkent májműködésű betegekben Karbicombi-kezeléssel kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Aorta- és mitrális billentyű szűkület (hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia) Egyéb vasodilatatorokhoz hasonlóan, a Karbicombi-t is fokozott óvatossággal kell alkalmazni a hemodinamikailag jelentős aorta- vagy mitrális billentyű szűkület, vagy hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia esetében. Primer hyperaldosteronismus A primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív szerekre. Ezért a Karbicombi alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt. Az elektrolit-háztartás zavara Megfelelő időközönként meg kell határozni a szérum elektrolitok szintjeit. A tiazidok - köztük a hidroklorotiazid - a folyadék- vagy elektrolit-háztartás egyensúlyzavarát idézhetik elő (hyperkalcaemia, hypokalaemia, hyponatraemia, hypomagnesaemia és hypochloraemiás alkalózis). A tiazid diuretikumok csökkenthetik a vizeletbe kiválasztott kalcium mennyiségét, továbbá időszakosan és kismértékben növelhetik a szérum kalcium-koncentrációját. A kifejezett hyperkalcaemia rejtett mellékpajzsmirigy-túlműködés jele lehet. A mellékpajzsmirigy-funkciós vizsgálatok elvégzése előtt a tiazid kezelést fel kell függeszteni/meg kell szakítani. A hidroklorotiazid dózisfüggő módon fokozza a vizelettel történő kálium-ürítést, ami hypokalaemiát okozhat. A hidroklorotiazid ezen hatása kevésbé egyértelmű a kandezartán-cilexetillel való kombináció esetében. Májcirrózisos betegekben, illetve fokozott diurézis, továbbá nem megfelelő elektrolit bevitel esetén, illetve egyidejű kortikoszteroid vagy adrenokortikotrop hormon (ACTH) terápiában részesülő betegekben a hypokalaemia veszélye fokozódhat. A kandezartán-cilexetil kezelés hyperkalaemiát okozhat, legfőképpen szívelégtelenség és/vagy vesekárosodás fennállásakor. A Karbicombi és az ACE-gátlók, az aliszkirén, a káliummegtakarító vizelethajtók, a káliumpótló szerek, a káliumtartalmú sók vagy a szérum kálium szintjét növelni képes egyéb szerek (pl. heparin-nátrium) egyidejű alkalmazása a szérum kálium szintjének emelkedéséhez vezethet. A káliumszintet szükség szerint monitorozni kell. Kimutatták, hogy a tiazidok növelik a vizeletbe kiválasztott magnézium mennyiségét, ami hypomagnesaemiát okozhat. Anyagcsere- és endokrin hatások A tiaziddal való kezelés csökkentheti a glükóz-toleranciát. Ilyen esetekben az antidiabetikumok - köztük az inzulin - adagjának módosítása válhat szükségessé. Tiazid-terápia során a látens diabetes mellitus manifesztálódhat. A tiazid diuretikumokkal való terápiával összefüggésben a koleszterin- és triglicerid szintek emelkedését figyelték meg. A Karbicombi tablettában lévő dózis esetén csupán minimális hatás jelentkezett. A tiazid diuretikumok növelik a szérum húgysav-koncentrációját, és arra hajlamos betegekben köszvényt válthatnak ki. Fényérzékenység Esetenként fényérzékenységi reakcióról számoltak be tiazid diuretikumok alkalmazása során (lásd 4.8 pont). Ha fényérzékenységi reakció lép fel, ajánlatos leállítani a kezelést. Ha elengedhetetlen a gyógyszer ismételt alkalmazása, ajánlatos óvni a napfénynek vagy mesterséges UV-A sugárzásnak kitett testrészeket. Általános hatások Azokban a betegekben, akiknél az értónus és a vese működése túlnyomórészt a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. a súlyos pangásos szívelégtelenségben vagy annak hátterében meghúzódó vesebetegségben, többek között a veseartéria szűkületében szenvedő betegekben), az e rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekkel (pl. ATII receptor antagonistákkal) való kezelést összefüggésbe hozták akut hypotoniával, azotaemiával, oliguriával vagy - ritkán - akut veseelégtelenséggel. Mint minden vérnyomáscsökkentő gyógyszer esetében, az ischaemiás szívbetegségben vagy érelmeszesedéses agyér-betegségben szenvedő betegekben fellépő túlzott vérnyomásesés szívinfarktushoz vagy stroke-hoz vezethet. Bár olyan betegen is felléphetnek túlérzékenységi reakciók hidroklorotiaziddal szemben, akik kórelőzményében nem szerepel allergia vagy asthma bronchiale, ez sokkal valószínűbb az ilyen kórelőzményű betegek esetében. Tiazid diuretikumok alkalmazása kapcsán szisztémás lupus erythematosus exacerbációját, illetve aktivációját tapasztalták. A Karbicombi vérnyomás csökkentő hatását más antihipertenzív szer fokozhatja. Laktóz A Karbicombi tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Terhesség AIIRA-val történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az AIIRA-val történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más, antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az AIIRA-k szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Karbicombi adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma: Szulfonamid gyógyszerek vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a gyógyszer adásának elkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének a lehető leghamarabb történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia (lásd 4.8 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Karbicombi gépjármű-vezetési és gépkezelési képességre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor vagy gépkezeléskor figyelembe kell venni, hogy Karbicombi-kezelés során esetenként szédülés vagy fáradtság léphet fel. 4.9 Túladagolás Tünetek Farmakológiai megfontolások alapján a kandezartán-cilexetil túladagolás legfőbb megnyilvánulási formája valószínűleg a tüneteket okozó hypotonia és a szédülés. Túladagolásról szóló egyedi jelentésekben (maximális adag 672 mg kandezartán-cilexetil), a betegek szövődménymentes gyógyulásáról számoltak be. A hidroklorotiazid-túladagolás legfőbb megnyilvánulási formája az akut folyadék- és elektrolit-veszteség. Szédülés, alacsony vérnyomás, szomjúság, tachycardia, kamrai arrhythmiák, kábultság/tudatzavar és izomgörcs szintén előfordulhatnak. Kezelés A Karbicombi túladagolásának kezelésére vonatkozóan konkrét információk nem állnak rendelkezésre. Túladagolás esetén a következő intézkedések javasolhatók. Szükség esetén fontolóra kell venni a hánytatást vagy a gyomormosást. Tünetekben megnyilvánuló hypotonia jelentkezése esetén tüneti kezelést kell alkalmazni, és az életjelenségeket folyamatosan ellenőrizni kell. A beteget hanyatt kell fektetni, és lábait magasra kell emelni. Ha ez nem elegendő, a plazmatérfogatot izotóniás sóoldat infúzióval növelni kell. A szérum elektrolit- és sav-bázis egyensúlyát ellenőrizni és - szükség esetén - korrigálni kell. Ha a fenti intézkedések nem elégségesek, szimpatomimetikumokat lehet alkalmazni. A kandezartán hemodialízis útján nem távolítható el. Nem ismert, hogy a hidroklorotiazid milyen mértékben távolítható el a szervezetből hemodialízis útján. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban tanulmányozott gyógyszerek közé tartoznak a következők: warfarin, digoxin, orális fogamzásgátlók (pl. etinil-ösztradiol/levonorgesztrel), glibenklamid és nifedipin. Ezekben a vizsgálatokban nem azonosítottak klinikai jelentőségű farmakokinetikai kölcsönhatásokat. A hidroklorotiazid káliumürítő hatását egyéb, káliumveszteséget és hypokalaemiát kiváltó gyógyszerek (pl. a vizelettel történő káliumürülést kiváltó egyéb diuretikumok, hashajtók, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G-nátrium, szalicilsav-származékok, szteroidok, ACTH) várhatóan fokozzák. Karbicombi és káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, kálium tartalmú sók vagy egyéb kálium szintet növelő gyógyszerek (pl. heparin-nátrium) egyidejű alkalmazása a szérum kálium szint növekedéséhez vezethet. A káliumszintet szükség szerint monitorozni kell (lásd 4.4 pont). A diuretikumok által kiváltott hypokalaemia és hypomagnesaemia állapotában a szervezet érzékenyebbé válik a digitálisz-glikozidok és antiarrhythmiás szerek potenciális kardiotoxikus hatásaira. A szérum kálium szint időszakos ellenőrzése ajánlott, ha a Karbicombi tablettát ilyen gyógyszerekkel vagy a következő torsades de pointes ritmuszavart előidéző készítményekkel alkalmazzák: - Ia osztályú antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid). - III osztályú antiarrhythmiák (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid). - egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol). - egyéb szerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, intravénás eritromicin, halofantrin, ketanszerin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, intravénás vinkamin). A lítium ACE-gátlókkal vagy hidroklorotiaziddal való együttes alkalmazásakor a szérum lítium-koncentrációinak reverzibilis emelkedéséről és toxicitásról számoltak be. Az angiotenzin II-receptor-antagonisták alkalmazásakor hasonló hatásról számoltak be. A kandezartánt és a hidroklorotiazidot nem ajánlatos lítiummal együtt adni. Ha a kombinálás szükségesnek bizonyul, a szérum lítium szintjeinek gondos ellenőrzése ajánlott. AIIRA-k és nem szteroid gyulladásgátlók (pl. szelektív COX-2 gátlók, acetilszalicilsav (>3 g/nap) és nem szelektív NSAID gyógyszerek) együttes alkalmazása során a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése jelentkezhet. Mint az ACE-inhibitorok esetében, az AIIRA-k és NSAID gyógyszerek egyidejű alkalmazása során is, a vesefunkció romlásának kockázata fokozódhat, lehetséges akut veseelégtelenség kialakulása, a szérum káliumszint emelkedése fordulhat elő, különösen már korábban fennálló károsodott veseműködés esetén. Ezen gyógyszerek kombinációját óvatosan szabad alkalmazni, különösen idős betegekben. A beteget megfelelően hidrált állapotban kell tartani, továbbá megfontolandó a vesefunkció ellenőrzése az együttes terápia megkezdése után, illetve azt követően időszakosan. A hidroklorotiazid diuretikus, natriuretikus és vérnyomáscsökkentő hatását a NSAID-ok mérséklik. A kolesztipol és a kolesztiramin csökkenti a hidroklorotiazid felszívódását. A nem depolarizáló vázizom relaxánsok (pl. tubokurarin) hatása hidroklorotiaziddal együttadva fokozódhat. A tiazid diuretikumok a csökkent kiválasztás következtében emelhetik a szérum kalcium szintjét. Kalciumpótló vagy D-vitamin készítmény rendelésekor a szérum kalciumszintet ellenőrizni szükséges és az adagolást a kalciumszint ismeretében kell meghatározni. A tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid hyperglykaemiás hatását. Az antikolinerg szerek (pl. atropin, biperiden) a gastrointestinalis motilitást és a gyomor ürülési sebességét csökkentő hatásuk révén fokozhatják a tiazid diuretikumok biohasznosíthatóságát. A hidroklorotiazid fokozhatja az amantadin okozta mellékhatások megjelenésének kockázatát. A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) vizelettel történő kiválasztódását és fokozhatják azok mieloszupresszív hatását. Alkohol egyidejű fogyasztása esetén, valamint barbiturátok vagy anesztetikumok együttadásakor súlyosbodhat az orthostaticus hypotonia. A tiazid diuretikummal végzett kezelés ronthatja a glükóztoleranciát. Az antidiabetikumok (többek között az inzulin) adagolásának módosítására lehet szükség. A metformint - a hidroklorotiazidok alkalmazásával potenciálisan együtt járó funkcionális veseelégtelenség okozta laktát-acidózis kockázata miatt - körültekintően kell alkalmazni. A hidroklorotiazid az artériák presszoraminokra (pl. adrenalin) adott válaszát gyengítheti, de teljesen nem szünteti meg. A hidroklorotiazid - különösképpen nagydózisú jódtartalmú röntgen kontrasztanyag alkalmazása mellett - fokozhatja az akut veseelégtelenség kialakulásának kockázatát. Az egyidejű ciklosporin kezelés fokozhatja a hyperurikaemia és a köszvényes szövődmények kockázatát. A baklofénnel, amifosztinnal, triciklusos antidepresszánsokkal vagy neuroleptikumokkal végzett egyidejű kezelés a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódásához vezethet és hypotoniát idézhet elő. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kandezartán-cilexetil/hidroklorotiazid kombinációval végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban a nemkívánatos események enyhék és átmenetiek voltak. A kezelés mellékhatások miatti megszakításának gyakorisága nagyjából azonos volt kandezartán-cilexetil/hidroklorotiazid (2,3-3,3%), és placebo (2,7-4,3%) alkalmazásakor. A kandezartán-cilexetil/hidroklorotiazid kombinációval végzett klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások a korábban már kandezartán-cilexetil és/vagy a hidroklorotiazid alkalmazása során észleltekre korlátozódtak. A következő táblázat a kandezartán-cilexetil klinikai vizsgálatokban észlelt és a forgalomba hozatalt követően bejelentett mellékhatásait mutatja be. A hypertoniás betegek klinikai vizsgálati adatainak összevont elemzése során azokat a reakciókat határozták meg a kandezartán-cilexetil mellékhatásaiként, amelyek gyakorisága legalább 1%-kal magasabb volt, mint placebo kezelés során: A 4.8 pont táblázataiban használt gyakorisági kategóriák: - Nagyon gyakori (?1/10) - Gyakori (?1/100 - <1/10) - Nem gyakori (?1/1 000 - <1/100) - Ritka (?1/10 000 - <1/1 000) - Nagyon ritka (<1/10 000) - Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos hatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Légzőszervi fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka Hyperkalaemia, hyponatraemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés/vertigo (forgó jellegű szédülés), fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka Köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Hányinger Nem ismert Hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka Megemelkedett májenzim értékek, májfunkció zavarok, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka Angiooedema, kiütés, urticaria, pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka Hátfájás, ízületi fájdalom, izomfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka Veseműködési zavar, beleértve a veseelégtelenséget az arra hajlamos betegekben (lásd 4.4 pont) A következő táblázat általában 25 mg-os vagy nagyobb dózisokkal végzett a hidroklorotiazid monoterápia során észlelt mellékhatásokat mutatja be. Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos hatás Jó -, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is Nem ismert Nem melanóma típusú bőrrák (basalsejtes rák és laphámsejtes rák) 1 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka Leukopenia, neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia, anaemia aplastica, csontvelődepresszió, anaemia haemolytica Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Anafilaxiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hyperglykaemia, hyperurikaemia, elektrolit háztartás egyensúlyának zavara (pl. hyponatraemia és hypokalaemia) Pszichiátriai kórképek Ritka Alvászavarok, depresszió, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Bizonytalanság-érzés, vertigo (forgó jellegű szédülés) Ritka Paresztézia Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka Átmeneti homályos látás Nem ismert Akut myopia, akut zárt zugú glaucoma, choroidealis effusio Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka Arrhytmia Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Orthostaticus hypotonia Ritka Nekrotizáló angiitis (vasculitis, cutaneus vasculitis) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka Respiratorikus distress (pneumonitis és pulmonalis ödéma) Nagyon ritka Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Anorexia, étvágytalanság, gyomor-irritáció, hasmenés, constipatio Ritka Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka Sárgaság (intrahepaticus cholestaticus sárgaság) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Kiütés, urticaria, fényérzékenységi reakciók Ritka Toxicus epidermalis necrolysis Nem ismert Szisztémás lupus erythematosus, cutaneus lupus erythematosus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka Izomgörcs Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Glucosuria Ritka Veseműködési zavar és interstitialis nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Gyengeség Ritka Láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Koleszterin- és triglicerid szintek emelkedése Ritka Szérum kreatinin és BUN szintek emelkedése 1 Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II-antagonisták és diuretikumok, ATC kód: C09D A06 Hatásmechanizmus Az angiotenzin II a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer elsődleges vazoaktív hormonja, ami jelentős szerepet játszik a magas vérnyomás és egyéb szív- és érrendszeri rendellenességek kórélettanában. Fontos szerepe van a szerv-hypertrophia és a szerv-károsodás kórfejlődésében is. Az angiotenzin II fő élettani hatásait - úgymint az érszűkítő hatást, az aldoszteron-termelés serkentését, a só- és vízháztartás homeosztázisának szabályozását és a sejtszaporodás serkentését - az 1-es típusú (AT1) receptor révén fejti ki. Farmakodinámiás hatások A kandezartán-cilexetil ún. prodrug, ami a gyomor-bélcsatornából történő felszívódása során bekövetkező észteres hidrolízis révén, gyorsan alakul át aktív vegyületté, kandezartánná. A kandezartán egy, az AT1 receptorokra szelektív AIIRA, ami szorosan kötődik a receptorhoz, és csak lassan válik le arról. Agonista hatása nincs. A kandezartán nincs hatással az angiotenzin-konvertáló enzimre (ACE), vagy egyéb enzim rendszerre, melyekre az ACE-gátlók rendszerint hatással vannak. Mivel az AIIRA-knak nincs hatásuk a kininek lebomlására, sem pedig egyéb anyagok - mint pl. a P-anyag - metabolizmusára, nem valószínű, hogy alkalmazásuk összefügg a köhögés jelentkezésével. A kandezartán-cilexetilt az ACE-gátlókkal összehasonlító ellenőrzött klinikai vizsgálatok során a köhögés előfordulási gyakorisága kisebb volt a kandezartán-cilexetilt kapott betegekben. A kandezartán nem kötődik egyéb, a szív- és érrendszeri működés szabályozásában ismerten fontos szerepet játszó hormon-receptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, és nem is blokkolja azokat. Az AT1 receptorok antagonizmusa dózisfüggő emelkedést idéz elő a plazma renin, angiotenzin I és angiotenzin II szintjeiben, és csökkenti a plazma aldoszteron-koncentrációját. Klinikai hatásosság és biztonságosság A kandezartán-cilexetil 8-16 mg-os (átlagosan 12 mg-os) napi egyszeri dózisának kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra kifejtett hatásait 4937, idős (70-89 éves; 21%; 80 éves vagy idősebb), enyhe-közepesen súlyos hypertoniás, átlagosan 3,7 éven keresztül követett betegen elvégzett randomizált klinikai vizsgálat (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) értékelte. A betegek kandezartán- vagy placebo-kezelést kaptak, szükség szerint egyéb antihipertenzív kezeléssel kiegészítve. A kandezartán csoportban a vérnyomás érték 166/90-ről 145/80 Hgmm-re csökkent, a kontroll csoportban 167/90-ről 149/82 Hgmm-re. Az elsődleges végpont, a cardiovascularis események (cardiovascularis mortalitás, nem-halálos stroke, nem-halálos myocardialis infarctus) tekintetében a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kandezartán csoportban 26,7/1000 beteg/év nem kívánatos esemény következett be, míg a kontroll csoportban 30,0/1000 beteg/év (a relatív kockázat 0,89, 95%-os CI: 0,75, 1,06, p=0,19). A hidroklorotiazid gátolja a nátrium aktív reabszorpcióját - főként a distalis vesecsatornákban -, és fokozza a nátrium, a klorid és a víz kiürülését. A kálium és a magnézium vese útján történő ürülése dózisfüggően nő, míg a kalcium nagyobb mértékben szívódik vissza. A hidroklorotiazid csökkenti a plazmatérfogatot és az extracelluláris folyadék mennyiségét, és mérsékli a szív-percvolument és a vérnyomást. Hosszú távú terápia során a csökkent perifériás rezisztencia hozzájárul a vérnyomáscsökkenéshez. Nagy betegszámú klinikai vizsgálatok eredményei szerint a hidroklorotiaziddal való hosszan tartó kezelés csökkenti a cardiovascularis morbiditás és mortalitás kockázatát. A kandezartán és a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatásai összeadódnak. Magas vérnyomásos betegekben a Karbicombi tabletta erőteljesen és tartósan csökkenti az artériás vérnyomást, a szívfrekvencia reflexes növekedése nélkül. Nincs jele annak, hogy az első adag súlyos vagy túlzott hypotoniát okozna, illetve hogy a kezelés befejezésekor fokozott vérnyomás-emelkedés ("rebound" hatás) érvényesülne. A Karbicombi egyetlen dózisát követően a vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 2 órán belül jelentkezik. Folyamatos kezelés során a vérnyomáscsökkenés legnagyobb része négy héten belül kialakul, és hosszú távú kezelés során meg is marad. A naponta egyszer adott Karbicombi tabletta 24 órán át tartó egyenletes vérnyomáscsökkenést biztosít, és az adagolási intervallumban mérhető maximális és minimális hatás között kicsi a különbség. Egy kettős vak, randomizált vizsgálatban naponta egyszer adott 16 mg/12,5 mg kandezartán-cilexetil/hidroklorotiazid tablettával szignifikánsan nagyobb mértékben lehetett csökkenteni a vérnyomást és szignifikánsan több beteg vérnyomását lehetett beállítani, mint lozartán/hidroklorotiazid (1×50/12,5 mg/nap) kombinációval. Kettős vak, randomizált vizsgálatokban a nemkívánatos események - elsősorban a köhögés - előfordulása a kandezartán-cilexetil/hidroklorotiazid kezelés esetén ritkább volt, mint az ACE-gátlók és a hidroklorotiazid kombinációival való kezelés során. Két klinikai vizsgálat során (randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos), melyeket 275, illetve 1524 randomizált betegen bonyolítottak le, a kandezartán-cilexetil/hidroklorotiazid kombináció 32/12,5 mg-os, illetve 32/25 mg-os dózisai, 22/15 Hgmm-es, illetve 21/14 Hgmm-es vérnyomáscsökkenést értek el és szignifikánsan hatásosabbnak bizonyultak, mint az összetevőik külön-külön. Egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat 1975 randomizált, 1×32 mg/nap kandezartán-cilexetillel nem optimálisan beállított vérnyomású beteg kezelését 12,5 mg vagy 25 mg hidroklorotiaziddal kiegészítve további vérnyomáscsökkenés következett be. A kandezartán-cilexetil/hidroklorotiazid kombináció 32/25 mg dózisban szignifikánsan hatásosabb volt a 32/12,5 mg dózisú kombinációnál: az összesített átlagos vérnyomáscsökkenés (sorrendben) 16/10 Hgmm, ill. 13/9 Hgmm volt. A kandezartán-cilexetil/hidroklorotiazid a betegek életkorától és nemétől függetlenül hasonló hatékonyságot biztosít. Kandezartán cilexetil/hidroklorotiazid kezeléssel kapcsolatban, vesebetegségben/nephropathiában szenvedő betegekben, csökkent balkamra funkció/pangásos szívelégtelenség fennállása esetén és szívinfarktust követő állapotokban jelenleg nem áll rendelkezésre adat. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebo csoportban. Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A kandezartán-cilexetil és a hidroklorotiazid egyidejű alkalmazásának nincs klinikai szempontból jelentős hatása egyik összetevő farmakokinetikájára sem. Felszívódás és eloszlás Kandezartán-cilexetil Szájon át való bevételt követően a kandezartán-cilexetil az aktív kandezartánná alakul át. Oldat formájában való per os alkalmazását követően a kandezartán abszolút biológiai hasznosíthatósága körülbelül 40%. Tablettában beadott ugyanazon mennyiség relatív biohasznosíthatósága mintegy 34%, nagyon csekély változékonysággal. A plazma átlagos csúcskoncentráció (cmax), a tabletta bevétele után 3-4 órával alakul ki. A kandezartán szérumkoncentrációja a terápiás dózistartományon belül az emelkedő dózisokkal arányosan nő. A kandezartán farmakokinetikájában nemtől függő különbségeket nem figyeltek meg. A kandezartán szérumkoncentráció - idő görbe alatti terület (AUC) nagyságát a táplálékfelvétel nem befolyásolja szignifikáns mértékben. A kandezartán erősen (99%-ot meghaladó mértékben) kötődik a plazmafehérjékhez. A kandezartán látszólagos eloszlási térfogata 0,1 l/ttkg. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid gyorsan felszívódik a gyomor-bélcsatornából, és abszolút biológiai hasznosíthatósága mintegy 70%-os. Az egyidejű táplálékfelvétel körülbelül 15%-kal növeli a felszívódást. A biológiai hasznosíthatóság a szívelégtelenségben és kifejezett ödémában szenvedő betegek esetében csökkenhet. A hidroklorotiazid plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke mintegy 60%. A látszólagos eloszlási térfogat körülbelül 0,8 l/ttkg. Biotranszformáció és elimináció Kandezartán-cilexetil A kandezartán nagyrészt változatlan formában a vizelettel és az epével ürül ki, és a májbeli metabolizmus (CYP2C9) eredményeképpen csak kis része eliminálódik. A rendelkezésre álló interakciós vizsgálatok szerint a vegyület nem hat a CYP2C9 és CYP3A4 enzimekre. In vitro eredmények arra utalnak, hogy in vivo nem várható interakció olyan szerekkel, melyek metabolizmusa a citokróm P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4 izoenzimek aktivitásától függ. A kandezartán terminális felezési ideje (t1/2) körülbelül 9 óra. Többszöri dózis adagolását nem követi akkumuláció. A kandezartán-cilexetil hidroklorotiaziddal alkotott kombinációban való adását követően a kandezartán felezési ideje változatlan marad (körülbelül 9 óra). A monoterápiával összehasonlítva, a kombináció ismételt dózisokban történő adását követően a kandezartán akkumulációja nem figyelhető meg. A kandezartán teljes plazma-clearance értéke mintegy 0,37 ml/perc/ttkg, vese-clearance értéke pedig körülbelül 0,19 ml/perc/ttkg. A kandezartán renalis ürülése glomerulus-filtráció és aktív tubuláris szekréció útján megy végbe. 14C izotóppal jelölt kandezartán-cilexetil dózis szájon át való beadását követően az adag mintegy 26%-a ürül a vizelettel kandezartán formájában, 7%-a pedig inaktív metabolitok formájában, míg a székletben a dózis 56%-a található meg kandezartán formájában, 10%-a pedig inaktív metabolitok formájában. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, és szinte teljes egészében változatlan formában ürül ki glomerulus-filtráció és aktív tubuláris szekréció útján. A hidroklorotiazid terminális felezési ideje (t1/2) körülbelül 8 óra. A szájon át beadott dózis mintegy 70%-a ürül ki a vizelettel 48 órán belül. A hidroklorotiazid kandezartán-cilexetillel alkotott kombinációban való adását követően a hidroklorotiazid felezési ideje változatlan marad (körülbelül 8 óra). A monoterápiával összehasonlítva, a kombináció ismételt dózisokban való adását követően a hidroklorotiazid akkumulációja nem figyelhető meg. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Kandezartán-cilexetil Idősekben (65 éves kor felett) a kandezartán cmax értéke körülbelül 50%-kal, AUC értéke pedig mintegy 80%-kal nagyobb, mint fiatal egyénekben. Ugyanakkor a vérnyomás-válasz és a nemkívánatos hatások előfordulásának gyakorisága adott dózisú Karbicombi beadását követően az idős és fiatal betegekben hasonló volt (lásd 4.2 pont). Az enyhe-középsúlyos veseműködési zavarban szenvedő betegekben ismételt adáskor a kandezartán cmax értéke körülbelül 50%-kal, AUC értéke pedig mintegy 70%-kal nőtt, a terminális t1/2 azonban nem változott meg a normális veseműködésű betegekben mérthez képest. Súlyos veseelégtelenség esetén a megfelelő változások mértéke 50%, illetve 110% volt. A kandezartán terminális t1/2 értéke súlyos veseelégtelenségben körülbelül megkétszereződött. Hemodialízis-kezelésben részesülő betegekben a farmakokinetika hasonló volt, mint a súlyosan károsodott veseműködésű betegek esetében. Két, enyhe és közepesen súlyos májműködési zavarban szenvedő betegen elvégzett vizsgálatban a kandezartán AUC értékének átlaga kb. 20%-kal nőtt az egyik 80%-kal a másik vizsgálatban (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken nincs tapasztalat. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid terminális felezési ideje meghosszabbodik a károsodott veseműködésű betegek esetében. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az egyes komponenseknél tapasztaltakkal összevetve, a kombináció alkalmazása mellett nem jelentkeztek újabb toxikus hatások. Preklinikai biztonságossági vizsgálatokban, egerekben, patkányokban, kutyákban és majmokban a nagy dózisban adott kandezartán hatással volt a vese és vörösvértest paraméterekre, csökkent az erythrocyta szám, hemoglobin és hematokrit érték. A kandezartán vesére gyakorolt hatásai (úgymint regenerálódás, tágulat, basophilia a tubulusban, megemelkedett plazma-urea és kreatinin szintek) a szer vérnyomáscsökkentő hatásának következtében másodlagosan kialakult renalis perfúzió csökkenéséből adódhatnak. A kandezartán nephrotoxikus hatását a hidroklorotiazid fokozza. Továbbá a kandezartán a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/hypertrophiáját okozta. Ezeket a változásokat a kandezartán farmakológiai hatásának tulajdonítják, és csekély a klinikai jelentőségük. Kandezartán esetében magzatkárosító hatás a terhesség késői szakaszában volt megfigyelhető. A hidroklorotiazid hozzáadása nem befolyásolta szignifikánsan a patkányokon, egereken vagy nyulakon végzett magzatkárosító hatás megfigyelésére irányuló vizsgálat kimenetelét (lásd 4.6 pont). Nagy koncentrációban/dózisban alkalmazva mind a kandezartánnak, mind a hidroklorotiazidnak genotoxikus hatását tapasztalták. In vitro és in vivo genotoxicitási tesztek adatai alapján a kandezartánt és a hidroklorotiazidot klinikai keretek közt alkalmazva, a szerek nem valószínű hogy mutagén vagy clastogen hatást fejtenének ki. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 vagy 98 db tabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. vagy 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 vagy 98 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban: Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Karbicombi 8 mg/12,5 mg tabletta OGYI-T-21757/01 14x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/02 14x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/03 15x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/04 15x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/05 28x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/06 28x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/07 30x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/08 30x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/09 56x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/10 56x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/11 60x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/12 60x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/13 84x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/14 84x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/15 90x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/16 90x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/17 98x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/18 98x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás Karbicombi 16 mg/12,5 mg tabletta OGYI-T-21757/19 14x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/20 14x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/21 15x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/22 15x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/23 28x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/24 28x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/25 30x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/26 30x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/27 56x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/28 56x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/29 60x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/30 60x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/31 84x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/32 84x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/33 90x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/34 90x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/35 98x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/36 98x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás Karbicombi 32 mg/12,5 mg tabletta OGYI-T-21757/37 14x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/38 14x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/39 15x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/40 15x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/41 28x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/42 28x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/43 30x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/44 30x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/45 56x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/46 56x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/47 60x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/48 60x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/49 84x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/50 84x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/51 90x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/52 90x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/53 98x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/54 98x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás Karbicombi 32 mg/25 mg tabletta OGYI-T-21757/55 14x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/56 14x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/57 15x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/58 15x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/59 28x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/60 28x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/61 30x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/62 30x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/63 56x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/64 56x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/65 60x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/66 60x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/67 84x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/68 84x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/69 90x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/70 90x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/71 98x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-21757/72 98x OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. június 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. május 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. december 8. 17 OGYÉI/43451/2023 OGYÉI/43452/2023 OGYÉI/43453/2023 OGYÉI/43454/2023 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA-k): Az AIIRA-k alkalmazása terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az AIIRA-k alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló expozíció után a teratogenitás kockázatára vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, azonban a kockázat kismértékű növekedése nem zárható ki. Mivel az AIIRA-k alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az AIIRA-kal történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az AIIRA-k szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni. A terhesség második és harmadik harmadában alkalmazott AIIRA-kezelésről ismert, hogy magzati toxicitást (csökkent vesefunkciót, oligohydramniont, a koponya-csontosodás retardációját) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenséget, hypotoniát, hyperkalaemiát) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az AIIRA-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja AIIRA-t szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatokon végzett kísérletek nem kielégítőek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, elektrolit-egyensúly zavart és thrombocytopeniát. A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi ödéma, terhességi hypertonia vagy praeeclampsia kezelésére, mivel az a plazmatérfogat csökkenés és a placentaris hypoperfusio kockázatával járna, a betegség kezelésére gyakorolt jótékony hatások nélkül. A hidroklorotiazidot nem szabad használni terhes nőknél esszenciális hypertonia kezelésére, kivéve azokat a ritka eseteket, amikor más kezelés nem alkalmazható. Szoptatás Angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA-k) Mivel nem áll rendelkezésre információ a Karbicombi szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban, a Karbicombi nem ajánlott, és helyette olyan kezelést javasolt választani, amelynek a szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott, - legfőképpen újszülött vagy koraszülött szoptatásának ideje alatt. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A tiazidok nagy, intenzív diurézist kiváltó dózisban gátolhatják a tejtermelést. A Karbicombi alkalmazása a szoptatás során nem ajánlott. | 
