Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Sárga, kerek (5,95 mm átmérőjű), egyik oldalán "893", másik oldalán "21/2" mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2,5 mg apixabán filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 51,4 mg laktóz 2,5 mg-os filmtablettánként (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat: laktóz-monohidrát hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) triacetin sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtteknél. A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél, amilyen például a korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA), a 75 év vagy afeletti életkor, a hypertonia, a diabetes mellitus, valamint a tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ? II). A mélyvénás thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeket lásd a 4.4 pontban). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A vénás thromboembolia megelőzése (VTEp): elektív csípő- vagy térdprotézis műtét Az apixabán ajánlott adagja naponta kétszer 2,5 mg szájon át alkalmazva. Az első adagot a műtét után 12-24 órával kell bevenni. Az orvosok mérlegelhetik a korábbi véralvadásgátlásnak a VTE profilaxisában mutatott lehetséges előnyeit, valamint a műtét utáni vérzés kockázatát, amikor döntenek a kezelésnek az ebben a terápiás időablakon belüli alkalmazásáról. Csípőprotézis műtéten áteső betegek A kezelés javasolt időtartama 32-38 nap. Térdprotézis műtéten áteső betegek A kezelés javasolt időtartama 10-14 nap. A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél Az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 5 mg, szájon át alkalmazva. Dóziscsökkentés Az olyan, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább 2 megtalálható, az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva: életkor ? 80 év, testtömeg ? 60 kg vagy a szérum kreatininszint ? 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). A kezelést hosszú időn keresztül kell folytatni. Az MVT kezelése, a PE kezelése és az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (együtt: VTEt) Az apixabán javasolt adagja akut mélyvénás thrombosis kezelésére és pulmonalis embolia kezelésére az első 7 nap naponta kétszer 10 mg szájon át alkalmazva, majd azt követően naponta kétszer 5 mg szájon át bevéve. A rendelkezésre álló orvosi irányelvek szerint a rövid időtartamú terápiának (legalább 3 hónap) az átmeneti kockázati tényezőkön (pl. nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia. Az ismételt MVT és a PE megelőzése esetén az apixabán javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át alkalmazva. Amikor az MVT és a PE kiújulásának megelőzése javallott, akkor a naponta kétszer 2,5 mg-os dózist a 6 hónapig tartó, naponta kétszer 5 mg apixabánnal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1. táblázat mutatja (lásd még 5.1 pont). 1. táblázat: Ajánlott adagolás (VTEt) Adagolási rend Maximális napi adag MVT vagy PE kezelése naponta 2 × 10 mg az első 7 nap 20 mg utána naponta 2 × 5 mg 10 mg Az ismételt MVT és/vagy PE megelőzése az MVT vagy a PE 6 hónapig tartó kezelésének befejezése után naponta 2 × 2,5 mg 5 mg A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának egymással szembeni, gondos mérlegelését követően egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont). Kihagyott adag Ha egy adag kimarad, akkor a betegnek azonnal be kell vennie az Eliquis-t, majd a napi kétszeri szedést a korábbiaknak megfelelően kell folytatnia. Átállítás A kezelésnek parenterális antikoagulánsokról történő átállítása Eliquis-re (és fordítva) megtörténhet a következő előírt adag időpontjában (lásd 4.5 pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni. Átállítás K-vitamin antagonista kezelésről Eliquis-re Amikor a betegeket K-vitamin antagonista kezelésről Eliquis-re állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin- vagy más K-vitamin antagonista-kezelést, és az Eliquis-t akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) < 2. Átállítás Eliquis-ről K-vitamin antagonista kezelésre Amikor a betegeket Eliquis-ről K-vitamin antagonista kezelésre állítják át, akkor a K-vitamin antagonista-kezelés elkezdése után legalább 2 napig folytatni kell az Eliquis adását. Az Eliquis és a K-vitamin antagonista-kezelés 2 napos egyidejű alkalmazása után az Eliquis következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR-értéket. Az Eliquis és K-vitamin antagonista-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR ? 2. Idősek VTEp és VTEt - A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Nem billentyű eredetű pitvarfibrilláció - A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején). Vesekárosodás Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak: - vénás thromboembolia megelőzéséhez elektív csípő- vagy térdprotézis esetén (VTEp), valamint az MVT kezeléséhez, a PE kezeléséhez és az MVT és a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont). - a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára az olyan betegeknél, akik nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvednek, és a szérum kreatininszintjük ? 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), mely ? 80 éves életkorral vagy ? 60 kg-os testtömeggel társul, a fentiekben leírtaknak megfelelő módon az adag csökkentésére van szükség. Az adagcsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). A súlyosan beszűkült veseműködésű betegekre (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2 pont): - vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén (VTEp), valamint az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt óvatosan kell alkalmazni; - a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a betegeknek alacsonyabb, naponta kétszer 2,5 mg-os apixabán dózist kell kapniuk. Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e < 15 ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Az Eliquis ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh A vagy B stádium) óvatosan kell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt, az alanin-aminotranszferáz (ALAT)/aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) 2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa, vagy az összbilirubin szintje ? 1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért a Eliquis-t ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Eliquis elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Testtömeg VTEp és VTEt - A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Nem billentyű eredetű pitvarfibrilláció - A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején). Nemek A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Katéteres ablációban részesülő betegek (NVAF) Az apixabán-kezelés folytatható a katéteres ablációban részesülő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Kardioverzióban részesülő betegek Az apixabán-kezelés megkezdhető vagy folytatható azoknál a NVAF betegeknél, akiknél kardioverzióra lehet szükség. A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél - kivéve a bal pitvari thrombussal rendelkező betegeknél - meg kell fontolni egy képalkotó megközelítés (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfiás [CT] képalkotás) alkalmazását kardioverzió előtt, összhangban a megalapozott egészségügyi irányelvekkel. Az apixabán-kezeléssel kezdő betegeknek naponta kétszer 5 mg-ot kell adni legalább 2,5 napon keresztül (5 egyszeri adag) a kardioverzió előtt, hogy biztosított legyen a megfelelő mértékű antikoagulálás (lásd 5.1 pont). Az adagolást napi kétszeri 2,5 mg apixabánra kell csökkenteni és azt legalább 2,5 napon keresztül (5 egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). Ha az előtt van szükség kardioverzióra, hogy a beteg 5 adag apixabánt kaphatott, 10 mg feltöltő dózist kell kapnia, majd naponta kétszer 5 mg ot. Az adagolást le kell csökkenteni 5 mg feltöltő dózisra, majd naponta kétszer 2,5 mg-ra, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). A feltöltő dózist legalább 2 órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1 pont). A kardioverzióban részesülő összes betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint bevette az apixabánt. A kezelés megkezdésére és a kezelés hosszára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegek antikoagulációs kezelésének megalapozott irányelveinek javallatait. NVAF betegek akut coronaria szindrómával (ACS) és/vagy perkután coronaria intervencióval (PCI) Korlátozottak a rendelkezésre álló tapasztalatok az apixabán NVAF betegek kezelésében ajánlott dózisáról olyan esetben, amikor thrombocyta-aggregáció-gátló szerekkel együttesen alkalmazzák ACS-ben szenvedő betegeknél és/vagy PCI-n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Az Eliquis biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az Eliquis-t étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni. Az olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni a tablettákat egészben, az Eliquis tablettákat porrá lehet törni, és szuszpendálni lehet vízben, glükóz 5%-os vizes oldatában, almalében, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, és azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2 pont). Másik megoldásként az Eliquis tablettákat porrá lehet törni és szuszpendálni 60 ml vízben vagy 5%-os glükózoldatban, majd nasogastricus szondán át azonnal be kell adni (lásd 5.2 pont). A porrá tört Eliquis tabletták vízben, 5%-os glükózoldatban, almalében és almapürében legfeljebb 4 órán keresztül stabilak. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Aktív, klinikailag jelentős vérzés. • Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2 pont). • Léziók vagy állapotok, melyek a nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magasabb kockázatával járó malignus daganatok fennállása, friss agyi vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc- vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek. • Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin származékokkal (fondaparinux, stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2 pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vérzésveszély Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Óvatos alkalmazása ajánlott fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9 pont). Bár az apixabán-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segíthet információt nyújtani a klinikai döntéshez, mint például a túladagolás és a sürgős műtét, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor assay hasznos lehet (lásd 5.1 pont). Rendelkezésre áll egy szer az apixabán Xa faktor-ellenes aktivitásának visszafordítására. Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az apixabán és a thrombocyta-aggregáció-gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotonin-visszavételt gátló szerekkel (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavételt gátló szerekkel (SNRI-k) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is. A műtét után más thrombocyta-aggregáció-gátlók apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A pitvarfibrillációban és olyan állapotokban szenvedő betegeknél, akiknél ez egy vagy két szerből kombinált thrombocyta-aggregáció-gátló kezelést tesz indokolttá, ennek a kezelésnek az apixabánnal történő kombinálása előtt a kezelés potenciális előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben. Egy pitvarfibrillációban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása az apixabánt kapó betegeknél az évenkénti 1,8%-ról évenként 3,4%-ra növelte a nagyfokú vérzés kockázatát, a warfarint kapó betegeknél az évenkénti 2,7%-ról évenként 4,6%-ra növelte a vérzés kockázatát. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg alkalmazott kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés alkalmazása korlátozott volt (2,1%) (lásd 5.1 pont). Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy PCI-n estek át, és tervezetten P2Y12-gátló kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixabán vagy K-vitamin-antagonista) 6 hónapig. Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%-ról évente 33,1%-ra növelte az ISTH (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy CRNM (klinikailag releváns, nem nagyfokú) vérzés kockázatát az apixabánnal kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont). Egy nagy kockázatú poszt-akut coronaria szindrómás, pitvarfibrillációban nem szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségek jellemezték, és acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés kockázatának jelentős emelkedéséről számoltak be az apixabán esetén (5,13% évente) a placebóhoz képest (2,04% évente). Thrombolyticus szerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére Az apixabánt kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelése esetén nagyon korlátozott a tapasztalat a thrombolyticus szerek alkalmazásával (lásd 4.5 pont). Billentyű-protézises betegek Az apixabán biztonságosságát és hatásosságát billentyű-protézises, pitvarfibrilláló vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixabán alkalmazása ebben az esetben nem javasolt. Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük az apixabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív betegeknél (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) a DOAC-kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K-vitamin antagonistákhoz képest. Műtét és invazív beavatkozások Elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 48 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet. Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 24 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus, és könnyen kontrollálható. Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben. Az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után az apixabánt amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni, feltételezve, hogy azt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és az adekvát haemostasis elérésre került (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot). Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont). A kezelés átmeneti felfüggesztése Az antikoagulánsok, köztük az apixabán adásának felfüggesztése aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor fokozott thrombosis-kockázat esetén. A terápiás tévedéseket kerülni kell, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg fel kell függeszteni, a kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni. Spinal/epiduralis anaesthesia vagy punctio Neuraxialis anaesthesia (spinal/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixabán első adagja előtt legalább 5 órával korábban el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbal punctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló panaszokat és tüneteket (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, végbél- vagy húgyhólyag dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben. Nincs az apixabán alkalmazásával a tartós intrathecalis vagy epiduralis katétert viselő betegekkel szerzett klinikai tapasztalat. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixabán általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20-30 órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) el kell telnie az apixabán utolsó dózisa, és a katéter kihúzása között, és legalább egy adagot ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixabán következő adagját legkorábban 5 órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabánt neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák. Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, továbbá thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixabán nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták. Aktív tumoros betegek Aktív tumoros betegek esetében magas lehet mind a vénás thromboembólia, mind a vérzéses események kockázata. Ha az MVT vagy a PE kezelésére apixabán alkalmazását tervezik tumoros betegeknél, az előnyöket és kockázatokat körültekintően kell mérlegelni (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixabán plazmakoncentrációja a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) emelkedett, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén (VTEp), valamint az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont). A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknek (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc), és azoknak a betegeknek, akiknek a szérum kreatininszintje ? 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) és az ? 80 éves életkorral vagy ? 60 kg-os testtömeggel társul, kisebb, naponta kétszer 2,5 mg-os apixabán dózist kell kapniuk (lásd 4.2 pont). Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e < 15 ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Idősek Az életkor előrehaladásával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2 pont). Ezen kívül a potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt idős betegeknél az apixabán és acetilszalicilsav kombinációt óvatosan kell alkalmazni. Testtömeg A kis testtömeg (< 60 kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh A vagy B stádium) óvatosan kell alkamazni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt (ALAT/ASAT 2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa), vagy az összbilirubin szintje ? 1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az apixabánt ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Az apixabán elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4-et (CYP3A4) és a P-glikoproteint (P-gp) egyaránt gátló inhibitorokkal Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV proteáz-gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabán expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5 pont) vagy egyéb, olyan tényezők jelenlétében, amelyek az apixabán-expozíciót növelik (pl. súlyos vesekárosodás) ennél is nagyobbra. Kölcsönhatás a CYP3A4-ra és a P-gp-re egyaránt ható induktorokkal Az apixabán egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P-gp erős induktoraival [pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] az apixabán-expozíció közel 50%-os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival együtt adták. Azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5 pont): - vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére az apixabánt óvatosan kell alkalmazni; - az MVT kezelésére és a pulmonalis embolia kezelésére az apixabán nem alkalmazható, mivel a hatásosság romolhat. Csípőtáji törés műtéti kezelése Az apixabán hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai vizsgálatokat csípőtáji törés miatt műtéten áteső betegeknél nem végeztek, ezért ezeknél a betegeknél az apixabán nem javasolt. Laboratóriumi paraméterek A véralvadási vizsgálatokat - pl. prothrombinidő (PI), INR és aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI) - az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1 pont). Segédanyagokra vonatkozó információ Az Eliquis laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy a glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Eliquis nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xa faktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását. Egészséges egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50 mg apixabánt adtak szájon át 3-7 napig (25 mg naponta kétszer 7 napon át vagy naponta egyszer 50 mg 3 napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő. Egészséges alanyoknál 2 és 6 órával egy 20 mg-os apixabán dózis bevétele után az orvosi szén adása az átlagos apixabán AUC-t sorrendben 50%-kal és 27%-kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax-ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabán esetén észlelt 13,4 óráról sorrendben 5,3 órára, illetve 4,9 órára csökkent, ha az orvosi szenet 2 és 6 órával az apixabán után adták. Így az orvosi szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet. Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoagulálás reverziójára, rendelkezésre áll egy szer a Xa faktor-inhibitorok aktivitásának visszafordítására (lásd 4.4 pont). Prothrombin komplex koncentrátumok (PCC-k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixabán farmakodinámiás hatásainak visszafordulását figyelték meg az infúzió végén, amit a thrombinképződési tesztben beálló változások mutattak, és egy 4 faktorú PCC 30 perces infundálásának kezdetétől számított 4 órán belül álltak vissza a kiindulási értékek egészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4 faktorú PCC készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és az adag módosítása. Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció. Az apixabán egyszeri, 5 mg-os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixabán AUC értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőknél. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók CYP3A4 és P-gp inhibitorok Az apixabán együttes adása naponta egyszer 400 mg ketokonazollal, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének kétszeres és az apixabán átlagos Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIV proteáz-gátlók (pl. ritonavir) (lásd 4.4 pont). Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixabán dózismódosítására a CYP3A4 és a P-gp nem erős inhibitoraival végzett egyidejű kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360 mg), mely a CYP3A4-nek közepesen erős és a P-gp-nek gyenge inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,4-szeres és a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését okozta. A naproxén, ami csak a P-gp inhibitora, de a CYP3A4-nek nem, egyszeri 500 mg-os dózisban az apixabán átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, a Cmax-értékének 1,6-szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg), ami a P-gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,6-szeres, a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését idézte elő. CYP3A4 és P-gp induktorok Az apixabán egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős induktora, az apixabán átlagos AUC-értékének 54%-os és a Cmax-értékének 42%-os csökkenését okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P-gp induktorokkal [pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] szintén az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az apixabánt óvatosan kell alkalmazni a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézis műtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére. Az apixabán nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4 pont). Antikoagulánsok, thrombocyta-aggregáció gátlók, SSRI-k/SNRI-k és nem-szteroid gyulladáscsökkentők A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra , amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3 pont). Az enoxaparin (40 mg egyszeri adag) apixabánnal (5 mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa-faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg. Naponta egyszeri 325 mg acetilszalicilsavval való együttes kezelés során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások. Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75 mg) vagy a 75 mg klopidogrel és a naponta egyszer adott 162 mg acetilszalicilsav vagy a prazugrel (60 mg, majd naponta egyszer 10 mg) kombinációja a fázis I vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő, a thrombocyta-aggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocyta-aggregációt gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTT) csak az apixabán hatásaival voltak összhangban. A P-gp-t gátló naproxén (500 mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC- és Cmax-értékének sorrendben 1,5-szeres, illetve 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixabán esetében. Az apixabán és naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocyta-aggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható. A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocyta-aggregáció-gátló gyógyszer és apixabán együttes adása esetén. Az apixabánt óvatosan kell alkalmazni, ha SSRI-kel/SNRI-kel, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12-gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont). Korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok más thrombocyta-aggregáció-gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. Tíz milligramm apixabán 100 mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer együttes adása után az apixabán átlagos AUC-értéke 15%-kal, a Cmax-értéke 18%-kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. Tíz milligramm apixabán 40 mg famotidinnel való együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabán AUC- és Cmax-értékeire. Az apixabán hatása más gyógyszerekre In vitro vizsgálatokban az apixabán a betegeknél észlelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50 > 45 µM) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50 > 20 µM) enzim aktivitására. Az apixabán 20 µM-os koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P-gp-t. Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneken végzett vizsgálatok szerint az apixabán nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját. Digoxin Naponta egyszer 20 mg apixabán és naponta egyszer 0,25 mg digoxin (P-gp szubsztrát) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve Cmax-értékét, következésképpen az apixabán nem gátolja a P-gp mediálta szubsztrát transzportot. Naproxén Az apixabán (10 mg) és egy gyakran használt NSAID, a naproxén (500 mg) egyszeri dózisai együttes alkalmazásának nem volt semmilyen hatása a naproxén AUC-, illetve Cmax-értékére. Atenolol Az apixabán (10 mg) és egy gyakran használt béta-blokkoló, az atenolol (100 mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját. Orvosi szén Az orvosi szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót (lásd 4.9 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az apixabán biztonságosságát 7 fázis III klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 21 000 beteg vett részt: több mint 5000 beteg a VTEp vizsgálatokban, több mint 11 000 beteg az NVPF vizsgálatokban, és több mint 4000 beteg a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban, ebben a sorrendben átlagosan 20 napos, 1,7 éves és 221 napos összexpozícióval (lásd 5.1 pont). Gyakori mellékhatás volt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a nemkívánatos esemény-profilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 2. táblázatban). A VTEp vizsgálatokban a naponta kétszer 2,5 mg apixabánnal kezelt betegek összesen 11%-a tapasztalt mellékhatásokat. A vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága az apixabán esetén 10% volt az apixabánt enoxaparinnal összehasonlító vizsgálatokban. Az NVPF vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH-szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,76%/év volt. Az ISTH-szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,18%/év volt. A VTEt vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), sorrendben a VTEp, az NVPF és a VTEt esetén. 2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása Szervrendszeri kategóriák VTE prevenciója elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél (VTEp) A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése NVPF-ben szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (NVPF) Az MVT és a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Gyakori Gyakori Gyakori Thrombocytopenia Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység, allergiás oedema és anaphylaxia Ritka Nem gyakori Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori* Angioedema Nem ismert Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Agyvérzés† Nem ismert Nem gyakori Ritka Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemvérzés (beleértve a conjunctivális vérzést is) Ritka Gyakori Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Vérzés, haematoma Gyakori Gyakori Gyakori Hypotonia (beleértve a beavatkozás okozta hypotensiót is) Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Intraabdominalis vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Epistaxis Nem gyakori Gyakori Gyakori Haemoptoe Ritka Nem gyakori Nem gyakori Légúti vérzés Nem ismert Ritka Ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis vérzés Nem gyakori Gyakori Gyakori Aranyeres vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Szájüregi vérzés Nem ismert Nem gyakori Gyakori Haematochezia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Rectalis vérzés, ínyvérzés Ritka Gyakori Gyakori Retroperitonealis vérzés Nem ismert Ritka Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint, emelkedett szérumalkalikusfoszfatázszint, emelkedett szérum-bilirubinszint Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint Nem gyakori Gyakori Gyakori Szervrendszeri kategóriák VTE prevenciója elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél (VTEp) A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése NVPF-ben szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (NVPF) Az MVT és a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) Emelkedett alaninaminotranszferázszint Nem gyakori Nem gyakori Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Nem ismert Nem gyakori Gyakori Alopecia Ritka Nem gyakori Nem gyakori Erythema multiforme Nem ismert Nagyon ritka Nem ismert Cutan vasculitis Nem ismert Nem ismert Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomvérzés Ritka Ritka Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haematuria Nem gyakori Gyakori Gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Kóros hüvelyi vérzés, urogenitalis vérzés Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén jelentkező vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Occult vér pozitivitás Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Suffusio Gyakori Gyakori Gyakori Beavatkozás utáni vérzés (beleértve a beavatkozás utáni haematomát, a sebvérzést, a haematomát az érpunkció helyén és a vérzést a katéter bevezetésének a helyén is), sebváladékozás, vérzés az incisio helyén (beleértve a haematomát az incisio helyén), intraoperatív vérzés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Traumás vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori * A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus. † Az "Agyvérzés" kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket). Az apixabán alkalmazása is bármilyen szövetből vagy szervből eredő occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával társulhat, ami posthaemorrhagiás anaemiát eredményezhet. A panaszok és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és nagyságától függően változhatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt Xa faktor inhibitorok, ATC kód: B01AF02 Hatásmechanizmus Az apixabán a Xa faktor aktív centrumának egy erős, orális, reverzíbilis, direkt és nagy szelektivitású inhibitora. Az antithromboticus hatás kifejtéséhez nem igényel antithrombin III-at. Az apixabán gátolja a szabad és a véralvadékhoz kötött Xa faktort és a prothrombináz aktivitást. Az apixabán nincs közvetlen hatással a thrombocyta-aggregációra, de közvetetten gátolja a thrombin indukálta thrombocyta-aggregációt. A Xa faktor gátlásával az apixabán megakadályozza a thrombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodelleken apixabánnal végzett preklinikai vizsgálatok a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithromboticus hatásosságot. Farmakodinámiás hatások Az apixabán farmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xa faktor gátlása) vannak összhangban. A Xa faktor gátlás eredményeképpen az apixabán megnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a prothrombin időt (PI), az INR-t és az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTI). A véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett mérsékeltek és nagy variabilitást mutatnak. Ezek a vizsgálatok nem javasoltak az apixabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A thrombinképződési tesztben az apixabán csökkentette az endogén thrombin potenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója. Az apixabán Xa faktor-ellenes aktivitást is mutat, ami a Xa faktor enzim aktivitásának csökkenéséből is nyilvánvaló, ami többféle, kereskedelmi forgalomban kapható Xa faktor-ellenes szett esetén is jelentkezhet, bár az eredmények szettenként változnak. A klinikai vizsgálatból származó adatok kizárólag a Rotachrom(r) Heparin kromogén teszt esetén állnak rendelkezésre. A Xa faktor-ellenes aktivitás szoros és közvetlen lineáris összefüggést mutat az apixabán plazmakoncentrációjával, maximális értékét az apixabán plazma csúcskoncentrációjának időpontjában éri el. Az apixabán plazmakoncentrációja és Xa faktor-ellenes aktivitása közti összefüggés az apixabán széles dózistartományában megközelítőleg lineáris. Az alábbi 3. táblázat a dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabán koncentrációt és Xa faktorellenes aktivitást mutatja az egyes indikációkban. Azoknál a betegeknél, akik az apixabánt elektív csípő- vagy térdprotézis műtét utáni VTE megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 1,6-szoros fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. Azoknál a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik az apixabánt a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 1,7-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. Azoknál a betegeknél, akik az apixabánt az MVT és a PE kezelésére, illetve az MVT és a PE kiújulásának a megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 2,2-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. 3. táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabán koncentráció és Xa faktor-ellenes aktivitás apixabán Cmax (ng/ml) apixabán Cmin (ng/ml) apixabán Xa faktor-ellenes aktivitás maximális (NE/ml) apixabán Xa faktor-ellenes aktivitás minimális (NE/ml) medián [5; 95 percentilis] VTE prevenciója: elektív csípő- vagy térdprotézis műtét 2,5 mg naponta kétszer 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése: NVPF 2,5 mg naponta kétszer* 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] 5 mg naponta kétszer 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) 2,5 mg naponta kétszer 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] 5 mg naponta kétszer 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] 10 mg naponta kétszer 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] * Az ARISTOTLE vizsgálatban részt vett, 2 vagy 3 dóziscsökkentési kritériumnak megfelelt és ez alapján dózismódosításban részesült betegek. Bár az apixabán-kezelés során nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor teszt hasznos lehet olyan kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segítségül szolgálhat a klinikai döntéshozatal során, például túladagoláskor és sürgős műtét esetén. Klinikai hatásosság és biztonságosság A vénás thromboembolia megelőzése (VTEp): elektív csípő- vagy térdprotézis műtét Az apixabán klinikai programot úgy tervezték meg, hogy a csípő-, illetve térdprotézis műtéten áteső betegek széles körében kimutassa az apixabánnak a vénás thromboembolia megelőzése során mutatott hatásosságát és biztonságosságát. Két pivotális, kettős-vak, több országra kiterjedő klinikai vizsgálatba összesen 8464 beteget randomizáltak, hogy összehasonlítsák a naponta kétszer, szájon át adott 2,5 mg apixabánt (4236 beteg) és a naponta egyszer adott 40 mg enoxaparint (4228 beteg). A vizsgálatban részt vevők között 1262 beteg (közülük 618 az apixabán-csoportban) volt 75 évnél idősebb, 1004 beteg (közülük 499 az apixabán-csoportban) alacsony testtömegű (? 60 kg), 1495 beteg (közülük 743 az apixabán-csoportban) BMI-értéke volt ? 33 kg/m2, és 415 betegnek (közülük 203 az apixabán-csoportban) volt közepesen súlyos vesekárosodása. Az ADVANCE-3 vizsgálatban 5407, elektív csípőprotézis műtéten, míg az ADVANCE-2 vizsgálatban 3057, elektív térdprotézis műtéten áteső beteg vett részt. A betegek vagy naponta kétszer szájon át 2,5 mg apixabánt vagy naponta egyszer 40 mg subcután adott enoxaparint kaptak. Az első adag apixabánt 12-24 órával a műtét után adták be, míg az enoxaparin-kezelést 9-15 órával a műtétet megelőzően kezdték meg. Mind az apixabán-, mind az enoxaparin-kezelés 32-38 napig tartott az ADVANCE-3 vizsgálatban, és 10-14 napig az ADVANCE-2 vizsgálatban. Az anamnézis alapján az ADVANCE-3 és az ADVANCE-2 vizsgálatokban részt vevő 8464 beteg 46%-ának volt magas vérnyomása, 10%-ának hyperlipidaemiája, 9%-ának diabetese és 8%-ának volt koszorúér-betegsége. Az apixabán statisztikailag jelentősebb redukciós hatást ért el az enoxaparinnal összehasonlítva az elsődleges kompozit végponton, (összes VTE/összhalálozás) és a súlyos VTE kompozit végponton (proximális lokalizációjú mélyvénás thrombosis, nem halálos pulmonalis embolia és VTE-val összefüggő halálozás), mind az elektív csípő-, mind a térdprotézis műtéten átesett betegek esetében (lásd 4. táblázat). 4. táblázat: Pivotális fázis III klinikai vizsgálatokból származó hatásossági eredmények Vizsgálat ADVANCE-3 (csípő) ADVANCE-2 (térd) Kezelés Dózis A kezelés időtartama Apixabán 2,5 mg per os naponta kétszer 35 ± 3 nap Enoxaparin 40 mg sc. naponta egyszer 35 ± 3 nap p-érték Apixabán 2,5 mg per os naponta kétszer 12 ± 2 nap Enoxaparin 40 mg sc. naponta egyszer 12 ± 2 nap p-érték összes VTE /összhalálozás Események / betegek száma Esemény-ráta 27/1949 1,39% 74/1917 3,86% < 0,000 1 147/976 15,06% 243/997 24,37% <0,000 1 Relatív kockázat 95%-os CI 0,36 (0,22, 0,54) 0,62 (0,51, 0,74) Súlyos VTE Események / betegek száma Esemény-ráta 10/2199 0,45% 25/2195 1,14% 0,0107 13/1195 1,09% 26/1199 2,17% 0,0373 Relatív kockázat 95%-os CI 0,40 (0,15, 0,80) 0,50 (0,26, 0,97) A biztonságossági végpont [a súlyos és a CRNM vérzés, illetve az összes vérzés] hasonló arányt mutatott a 2,5 mg apixabánnal, illetve a 40 mg enoxaparinnal kezelt betegek adatainak összehasonlítása során (lásd 5. táblázat). Valamennyi vérzési kritérium magába foglalta a műtét helyén fellépő vérzést. 5. táblázat: Pivotális fázis III vizsgálatok vérzésekre vonatkozó eredményei * ADVANCE-3 ADVANCE-2 Apixabán 2,5 mg per os naponta kétszer 35 ± 3 nap Enoxaparin 40 mg sc. naponta egyszer 35 ± 3 nap Apixabán 2,5 mg per os naponta kétszer 12 ± 2 nap Enoxaparin 40 mg sc. naponta egyszer 12 ± 2 nap Kezeltek száma n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508 Kezelési időszak1 Súlyos 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%) Halálos 0 0 0 0 Súlyos + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%) Összes 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) Műtét utáni kezelési időszak 2 Súlyos 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%) Halálos 0 0 0 0 Súlyos + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%) Összes 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%) * Valamennyi vérzési kritérium magába foglalta a műtét helyén fellépő vérzést. 1 Az első dózis enoxaparin (műtét előtt) beadását követő események 2 Az első dózis apixabán (műtét után) beadását követő események A vérzés, az anaemia és a transzamináz-eltérések (pl. ALAT-szint) összesített előfordulási gyakorisága számszerűen alacsonyabb volt az apixabánnal kezelt betegeknél, mint a fázis II és fázis III vizsgálatokban enoxaparinnal kezelt, elektív csípő- és térdprotézis műtéten átesett betegeknél. A térdprotézis műtét vizsgálatban a tervezett kezelési időszak alatt az apixabán-karon 4 pulmonalis emboliát diagnosztizáltak, míg az enoxaparin-karon egyetlen esetet sem észleltek. A pulmonalis emboliának erre a magasabb számára nem adható magyarázat. A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél Összesen 23 799 beteget randomizáltak a klinikai programba (ARISTOTLE: apixabán versus warfarin, AVERROES: apixabán versus ASA), közülük 11 927 beteget randomizáltak apixabánra. A programot úgy tervezték, hogy igazolja az apixabán hatásosságát és biztonságosságát a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknek egy vagy több további kockázati tényezőjük is van, mint például: • korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA), • életkor ? 75 év, • hypertonia, • diabetes mellitus, • tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ? II). ARISTOTLE-vizsgálat Az ARISTOTLE-vizsgálatban összesen 18 201 beteget randomizáltak naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [4,7%], lásd 4.2 pont) apixabánnal vagy warfarinnal (cél INR-tartomány 2,0-3,0) végzett kettős-vak kezelésre, és a betegek a vizsgált hatóanyagot átlagosan 20 hónapig kapták. Az átlagéletkor 69,1 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,1 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja. A vizsgálatban az apixabán a warfarinhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke prevenció (haemorrhagiás vagy ischaemiás) és szisztémás embolizáció elsődleges végpontban (lásd 6. táblázat). 6. táblázat: Hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE-vizsgálatban Apixabán N = 9120 n (%/év) Warfarin N = 9081 n (%/év) Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték Stroke vagy szisztémás embolizáció 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Stroke Ischaemiás vagy nem meghatározott 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Haemorrhagiás 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Szisztémás embolizáció 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75) A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2-3) eltöltött időtartam (time in therapeutic range - TTR) 66% volt. Az apixabán a warfarinhoz képest a középső TTR különböző szintjein a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenését mutatta. A középsővel összhangban a TTR legmagasabb kvartilisában az apixabán vs. warfarin relatív hazárdja 0,73 volt (95%-os CI 0,38, 1,40). A vizsgálatban előforduló általános 1-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében a nagyfokú vérzés és összmortalitás legfontosabb másodlagos végpontokat egy előre meghatározott hierarchikus vizsgálati stratégia szerint tesztelték. A nagyfokú vérzés és összmortalitás, mint legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében egyaránt statisztikailag szignifikánsan jobb eredményeket értek el (lásd 7. táblázat). Az INR monitorozásának javításával az apixabán warfarinhoz viszonyított, az összmortalitás tekintetében megfigyelt előnye eltűnik. 7. táblázat: Másodlagos végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE-vizsgálatban Apixabán N = 9,088 n (%/év) Warfarin N = 9,052 n (%/év) Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték Vérzéses végpontok Nagyfokú* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001 Végzetes kimenetelű 10 (0,06) 37 (0,24) Intracranialis 52 (0,33) 122 (0,80) Nagyfokú + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001 Összes 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001 Egyéb végpontok Összmortalitás 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 Myocardialis infarctus 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) * A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH - Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták. † Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés. Az ARISTOTLE-vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,8% volt az apixabán és 2,6% volt a warfarin esetén. Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a hatásossági eredmények összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott elsődleges hatásossági eredményekkel. Az ISTH definíciója szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága 0,76%/év volt az apixabán és 0,86%/év volt a warfarin mellett. Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a nagyfokú vérzések összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott eredményekkel. AVERROES-vizsgálat Az AVERROES-vizsgálatban összesen 5598 olyan beteget, akiket a vizsgálatot végzők nem tartottak alkalmasnak a K-vitamin antagonista-kezelésre, naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [6,4%], lásd 4.2 pont) apixabán- vagy acetilszalicilsav-kezelésre randomizáltak. Az acetilszalicilsavat a vizsgálatot végző megítélése szerint napionta egyszeri 81 mg-os (64%), 162 mg-os (26,9%), 243 mg-os (2,1%) vagy 324 mg-os (6,6%) adagban adták. A betegek átlagosan 14 hónapig kapták a vizsgált hatóanyagot. Az átlagéletkor 69,9 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,0 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja. Az AVERROES-vizsgálatban a K-vitamin antagonista-kezelésre való alkalmatlanság gyakori okai közé tartozott az INR-értékek kívánt intervallumban való tartásának képtelensége vagy annak valószínűtlensége (42,6%), az, hogy a beteg visszautasította a K-vitamin antagonistával végzett kezelést (37,4%), a CHADS2-pontszám = 1 és az orvos nem javasolta a K-vitamin antagonista-kezelést (21,3%), nem lehetett megbízni abban, hogy a beteg betartja a K-vitamin antagonista mellé kapott gyógyszerekre vonatkozó utasításokat (15,0%), valamint az, hogy a dózis sürgős megváltoztatása esetén nehéz vagy várhatóan nehéz elérni a beteget (11,7%). A független Adatfigyelő bizottság ajánlása alapján az AVERROES-vizsgálatot idő előtt leállították, mert egy elfogadható biztonságossági profil mellett egyértelmű bizonyíték volt a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenésére. Az AVERROES-vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,5% volt az apixabán és 1,3% volt az acetilszalicilsav esetén. A vizsgálatban az apixabán az acetilszalicilsavhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke (haemorrhagiás, ischaemiás vagy nem meghatározott) vagy szisztémás embolizáció prevenció elsődleges végpontban (lásd 8. táblázat). 8. táblázat: Legfontosabb hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES-vizsgálatban Apixabán N = 2,807 n (%/év) Acetilszalicilsav N = 2,791 n (%/év) Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték Stroke vagy szisztémás embolizáció* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) <0,0001 Stroke Ischaemiás vagy nem meghatározott 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) Haemorrhagiás 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Szisztémás embolizáció 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Stroke, szisztémás embolizáció, MI vagy vascularis eredetű halál*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Myocardialis infarctus 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Vascularis eredetű halál 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Összmortalitás† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * A vizsgálatban előforduló általános I-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében egy szekvenciális vizsgálati stratégia szerint értékelték. † Másodlagos végpont. A nagyfokú vérzés előfordulási gyakoriságában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az apixabán és az acetilszalicilsav között (lásd 9. táblázat). 9. táblázat: Vérzéses események pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES-vizsgálatban Apixabán N = 2,798 n (%/év) Acetilszalicilsav N = 2,780 n (%/év) Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték Nagyfokú* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Végzetes kimene | 
