Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Psycholepticumok, egyéb antipsychoticumok, ATC-kód: N05AX13
A Xeplion a (+)- és a (-)-paliperidon racém keverékét tartalmazza.
Hatásmechanizmus
A paliperidon a monoamin hatások szelektív gátlószere, amelynek farmakológiai tulajdonságai különböznek a klasszikus neuroleptikumokétól. A paliperidon erősen kötődik a szerotoninerg 5HT2- és a dopaminerg D2-receptorokhoz. A paliperidon blokkolja az alfa-1 adrenerg receptorokat is, és kisebb mértékben a H1-hisztaminerg és alfa-2 adrenerg receptorokat. A (+)- és a (-)-paliperidon enantiomerek farmakológiai aktivitása minőségileg és mennyiségileg hasonló.
A paliperidon nem kötődik kolinerg receptorokhoz. Ugyan a paliperidon erős D2-antagonista, amelyről feltételezik, hogy megszünteti a szkizofrénia pozitív tüneteit, kisebb mértékben okoz catalepsiát, és kevésbé csökkenti a motoros funkciót, mint a hagyományos neuroleptikumok. A domináns központi szerotonin antagonista hatás csökkentheti annak esélyét, hogy a paliperidon extrapiramidális mellékhatásokat okoz.
Klinikai hatásosság
A szkizofrénia akut kezelése
A Xeplion hatásosságát a szkizofrénia akut kezelésében négy rövid ideig tartó (egy 9-hetes és három 13 hetes) kettős vak, randomizált, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálattal igazolták, amelyeket olyan, akutan visszaeső felnőtt, fekvőbeteg intézetekben kezelteken végeztek el, akik megfeleltek a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak. A fix dózisú Xeplion-t a 9-hetes vizsgálat során az 1., 8. és 36. napon, ezen felül a 13 hetes vizsgálatban a 64. napon alkalmazták. A szkizofrénia Xeplion-nal végzett akut kezelése során nem volt szükség további, oralis antipszichotikum pótlásra. Az elsődleges hatásossági végpont a Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) teljes pontszámának csökkenése volt, amint az alábbi táblázat mutatja. A PANSS egy validált, sok adatot tartalmazó felmérés, amely öt faktort alkalmaz a pozitív és negatív tünetek, a dezorientált gondolatok, a kontrollálatlan ellenséges érzelem/izgalmi állapot és a szorongás/depresszió értékelésére. A funkciók értékelése a Személyes és Szociális Funkcionális Skála (Personal and Social Performance, PSP) segítségével történt. A PSP egy validált, klinikai orvosok által értékelt skála, amely személyes és szociális funkciókat mér négy területen: társadalmilag hasznos tevékenységek (munka és tanulás), személyes és szociális kapcsolatok, önellátás, illetve zavaró és agresszív viselkedésformák.
Egy 13 hetes vizsgálat során (n=636) a Xeplion három fix dózisát (ahol a 150 mg-os kezdő dózisú, deltoid izomba alkalmazott injekciót három, 25 mg/4 hét, vagy 100 mg/4 hét vagy 150 mg/4 hét dózisú gluteális vagy deltoid izomba alkalmazott injekció követett) hasonlították össze placebóval, mindhárom vizsgálatban a Xeplion jobb volt a placebónál a PANSS-összpontszám emelkedését tekintve.Ebben a vizsgálatban a 100 mg/4 hét és a 150 mg/4 hét dózissal kezelt csoportok (kivéve a 25 mg/4 hét dózissal kezeltek) a PSP-pontszám tekintetében statisztikailag jobbnak bizonyultak a placebónál. Ezek az eredmények alátámasztják a hatásosságot, valamint a PANSS javulását a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a placebóhoz képest szignifikáns különbséget figyeltek meg már a 4. napon a 25 mg-os, valamint a 8. napon a 150 mg-os Xeplion csoportoknál.
Más vizsgálatok eredményei statisztikailag szignifikáns, a Xeplion-nak kedvező eredményeket szolgáltattak, kivéve egy vizsgálatban, az 50 mg-os dózis esetében (lásd alábbi táblázat).
Szkizofrénia Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) összpontszám - Változások a kiindulás és a végpont között - LOCF (az utolsó megfigyelési adat továbbvitelével) az R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-
PSY-3004 és R092670-PSY-3007 vizsgálatokban: Elsődleges hatásossági analízis

Placebo
25 mg
50 mg
100 mg
150 mg
R092670-PSY-3007*
Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) p-érték (vs. placebo)
n = 160
86,8 (10,31)
-2,9 (19,26) --
n = 155
86,9 (11,99)
-8,0 (19,90)
0,034
--
n = 161
86,2 (10,77)
-11,6 (17,63)
<0,001
n = 160
88,4 (11,70)
-13,2 (18,48)
<0,001
R092670-PSY-3003
Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) p-érték (vs. placebo)
n = 132
92,4 (12,55)
-4,1 (21,01) --
--
n = 93
89,9 (10,78)
-7,9 (18,71)
0,193
n = 94
90,1 (11,66)
-11,0 (19,06)
0,019
n = 30
92,2 (11,72)
-5,5 (19,78) --
R092670-PSY-3004
Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) p-érték (vs. placebo)
n = 125
90,7 (12,22)
-7,0 (20,07) --
n = 129
90,7 (12,25)
-13,6 (21,45)
0,015
n = 128
91,2 (12,02)
-13,2 (20,14)
0,017
n = 131
90,8 (11,70)
-16,1 (20,36)
<0,001
--
R092670-SCH-201
Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) p-érték (vs. placebo)
n = 66
87,8 (13,90)
6,2 (18,25) --
--
n = 63
88,0 (12,39)
-5,2 (21,52)
0,001
n = 68
85,2 (11,09)
-7,8 (19,40)
<0,0001
--
* A R092670-PSY-3007 vizsgálatban az első napon a Xeplion-kezelés minden résztvevője 150 mg kezdő dózist kapott, majd ezt követően a megjelölt dózist.
Megjegyzés: A pontszámok negatív változása javulásra utal.
A tünetkontroll fenntartása és a szkizofréniarelapszus késleltetése
A Xeplion hatásosságát szkizofréniában a tünetkontroll fenntartására és a relapszus késleltetésére egy hosszan tartó, kettős vak, placebokontrollos, flexibilis dózisú vizsgálatban állapították meg, amelyben 849, nem időskorú, a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak megfelelő felnőtt vett részt. Ez a vizsgálat egy 33 hetes nyílt, akut kezelést és stabilizációs fázist, egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, a relapszus megfigyelésére szolgáló fázist és egy 52 hetes, nyílt, kiterjesztett időszakot foglalt magába. Ebben a vizsgálatban a Xeplion havonta alkalmazott dózisai 25, 50, 75 és 100 mg voltak, a 75 mg-os dózist csak az 52 hetes nyílt kiterjesztett időszak során engedélyezték. A betegek a 9-hetes átmeneti időszak során kezdetben változó Xeplion-dózisokat (25-100 mg) kaptak, ezt követte egy 24 hetes fenntartó időszak, amikor a betegeknek ? 75 PANSS-értéket kellett elérniük. Dózisváltoztatást csak a fenntartó időszak első 12 hetében engedélyeztek. A stabilizált 410 beteget randomizáltak vagy
Xeplion-ra (átlagos időtartam 171 nap [1-407 napos tartomány]) vagy placebóra (átlagos időtartam 105 nap [8-441 napos tartomány]), amíg a változtatható hosszúságú, kettős vak fázisban a szkizofréniás tünetek hanyatlását nem tapasztalták. A vizsgálatot hatásossági okokból korán megszakították, mivel a Xeplion-nal kezelt betegeknél jelentősen hosszabb volt a relapszus eléréséhez szükséges idő (p <0,0001, 1. ábra), mint a placebóval kezelteknél (kockázati arány = 4,32; 95%-os CI: 2,4-7,7).

Days since Randomisation (2)
1. ábra: A relapszus eléréséig eltelt idő Kaplan-Meier-görbéje - időközi analízis (Intent-to-Treat átmeneti analízis elrendezés)
(1) A relapszust nem mutató alanyok becsült százaléka
(2) A randomizáció óta eltelt napok száma
(3) Placebo N = 156
(4) Xeplion N = 156
(5) Log-rang próba, p-érték <0,0001
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Xeplion vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás és eloszlás
A paliperidon-palmitát a paliperidon palmitát-észter prodrugja. A paliperidon-palmitát rendkívül gyenge vízoldékonysága miatt az intramuscularis injekció beadását követően csak lassan oldódik fel, mielőtt paliperidonná hidrolizálna, és felszívódna a szisztémás keringésbe. Egyszeri intramuscularis dózis beadását követően, a paliperidon plazmakoncentrációja fokozatosan emelkedik, majd 13 napos Tmax medián értéknél éri el a maximális plazmakoncentrációt. A hatóanyag felszabadulása már az 1. napon megkezdődik, és legalább 4 hónapig tart.
A deltoid izomba beadott injekció egyetlen dózisát (25-150 mg) követően átlagosan 28%-kal magasabb Cmaxértéket figyeltek meg a gluteális izomba beadott injekcióhoz képest. Az első napon beadott kezdeti 150 mg dózisú, valamint a 8. napon beadott 100 mg dózisú intramuszkuláris injekciók segítségével a terápiás koncentráció gyorsan elérhető. A Xeplion felszabadulási profilja és adagolási sémája hosszantartó terápiás koncentrációkat eredményez. A Xeplion adagolását követően a teljes paliperidon-expozíció a 25-150 mg-os tartományban dózisfüggő volt, ám kevésbé, mint az 50 mg-ot meghaladó dózisok Cmax-értékei esetén. A Xeplion 100 mg-os dózisa esetén az átlagos egyensúlyi állapot csúcs-minimális koncentráció aránya a gluteális adagolást követően 1,8, míg a deltoid izomba történő adagolás után 2,2 volt. A Xeplion 25-150 mg-os dózistartományt meghaladó alkalmazását követően a paliperidon látszólagos felezési idejének medián értéke a 25 és 49 nap közötti.
A Xeplion alkalmazását követően a paliperidon-palmitát abszolút biohasznosulása 100%.
A paliperidon-palmitát alkalmazását követően a (+)- és a (-)-enantiomerek egymásba alakulnak át, megközelítőleg AUC(+):AUC(-) = 1,6-1,8 arányt elérve.
A racém paliperidon plazmafehérje-kötődése 74%-os.
Biotranszformáció és elimináció
Egy héttel az azonnali hatóanyag-leadású oralis 14C-paliperidon 1 mg-os dózisának alkalmazását követően, a dózis 59%-a változatlan formában választódott ki a vizeletbe, ami arra utal, hogy a paliperidon hepaticus metabolizmusának mértéke nem jelentős. A bevitt radioaktivitás megközelítőleg 80%-a volt kimutatható a vizeletben és 11%-a a székletben. Négy metabolikus utat azonosítottak in vivo, egyiken sem bomlik le a dózisnak több mint 6,5%-a: dealkilálás, hidroxilálás, dehidrogenálódás és benzizoxazol-hasadás. Habár az in vitro vizsgálatok alapján felmerült, hogy a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimeknek szerepe lehet a paliperidon lebontásában, in vivo vizsgálatok szerint nincs jelentős szerepük a paliperidon metabolizmusában. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint az oralis paliperidon alkalmazása után nincs kimutatható különbség a paliperidon látszólagos clearanceében az extenzív és a lassú CYP2D6 metabolizálók között. Humán máj mikroszóma frakción végzett in vitro vizsgálatok szerint a paliperidon érdemben nem gátolja a citokróm P450 izoenzimeken
(CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és a CYP3A5) metabolizálódó gyógyszerek lebomlását.
In vitro vizsgálatok rámutattak, hogy a paliperidon a P-glikoprotein szubsztrátja, és nagy koncentrációknál a P-glikoprotein gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre, és a klinikai jelentőség is ismeretlen.
A tartós hatású paliperidon-palmitát-injekció és az oralis nyújtott felszabadulású paliperidon összehasonlítása
A Xeplion-nalhavonta ciklikusan történik a paliperidon-adagolás, míg a nyújtott felszabadulású oralis paliperidon naponta kerül alkalmazásra. A Xeplion kezdő adagolási sémája (150 mg/100 mg a deltoid izomba az 1./8. napon) az egyensúlyi állapotú paliperidon-koncentrációk gyors elérésére szolgál az oralis kiegészítés nélkül alkalmazott terápia megkezdésekor.
Általában a Xeplion alkalmazása utáni teljes kezdeti plazmaszintek a 6-12 mg dózisú nyújtott felszabadulású oralis paliperidon alkalmazása után megfigyelt expozíciós tartományon belül voltak. A Xeplion kezdeti adagolási sémája lehetővé tette, hogy a betegek a 6-12 mg dózisú nyújtott felszabadulású oralis paliperidon expozíciós ablakában maradjanak még a következő dózis alkalmazását megelőző napokon is (8. és 36. nap). A két gyógyszer átlagos farmakokinetikai profiljában mutatkozó különbség miatt farmakokinetikai tulajdonságaik összehasonlításánál óvatosan kell eljárni.
Májkárosodás
A paliperidon nem metabolizálódik jelentősen a májban. Habár a Xeplion-t nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeken, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén dózismódosítás nem indokolt. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szabad paliperidon-plazmakoncentrációk hasonlóak voltak az egészséges személyekéhez. A paliperidont súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Vesekárosodás
Az egyszeri oralis dózisú paliperidon 3 mg-os retard tablettájának kinetikáját különböző vesefunkcióval rendelkező betegeken vizsgálták. A paliperidon eliminációja csökken a becsült kreatinin-clearance csökkenésével. A paliperidon teljes clearence-e átlagosan 32%-kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance = 50-<80 ml/perc), 64%-kal a közepesen súlyos (kreatinin-clearance = 30- <50 ml/perc), 71%-kal a súlyos (kreatinin-clearance = 10-< 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ez az egészséges vizsgálati alanyokkal összevetve 1,5, 2,6, illetve 4,8-szeres átlagos növekedésnek (AUCinf) felel meg. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél elvégzett korlátozott számú Xeplion vizsgálat és farmakokinetikai szimulációk alapján csökkentett dózis alkalmazása javasolt (lásd 4.2 pont).
Idősek
A populációs farmakokinetikai analízis nem bizonyított életkorrral összefüggő farmakokinetikai különbségeket.
Testtömeg-index (body mass index [BMI])/testtömeg
A paliperidon-palmitáttal végzett farmakokinetikai vizsgálatok a túlsúlyos vagy elhízott betegeknél valamivel kisebb (10-20%) plazmakoncentrációt mutattak, mint a normál testtömegű betegek esetén (lásd 4.2 pont).
Rassz
Az oralis paliperidonnal végzett populációs farmakokinetikai elemzés nem talált rasszfüggő különbségeket a Xeplion alkalmazását követően a paliperidon farmakokinetikájában.
Nem
Férfiak és nők között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket.
Dohányzási szokások
Humán májenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok alapján a paliperidon nem szubsztrátja a CYP1A2nek, ezért a dohányzásnak várhatóan nincs hatása a paliperidon farmakokinetikájára. A Xeplion-nál nem vizsgálták a dohányzás hatását a paliperidon farmakokinetikájára. Egy oralis, nyújtott felszabadulású paliperidon tablettával végzett populációs farmakokinetikai analízis során nyert adatok a dohányzóknál valamivel alacsonyabb paliperidon-expozíciót mutattak, mint a nem dohányzók esetében. Nem valószínű, hogy az eltérésnek klinikai jelentősége van.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Intramuscularisan bevitt paliperidon-palmitáttal (oralis paliperidonnal patkányon és kutyán végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatok főként farmakológiai hatásokat mutattak, mint pl. a szedáció és az emlőmirigyekben és a genitáliákban mutatkozó prolaktinfüggő hatások. A paliperidon-palmitáttal kezelt állatoknál az intramuscularis injekció beadási helyén gyulladásos reakciót figyeltek meg. Időnként tályogképződést tapasztaltak.
Oralis riszperidonnal - amely patkányban és emberben nagymértékben paliperidonná alakul - patkányon végzett reprodukciós vizsgálatok során az utódok születési súlyában és túlélésében nem kívánt hatásokat észleltek. Vemhes patkányokon a legmagasabb dózisban (160 mg/ttkg/nap) alkalmazott, intramuscularisan beadott paliperidon-palmitát hatására sem figyeltek meg embriotoxicitást vagy malformációt, amely dózis az embernél maximálisan javasolt 150 mg-os dózis expozíciós szintje 4,1-szeresének felel meg. Más dopaminantagonisták, ha vemhes állatoknál alkalmazták, negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére.
A paliperidon-palmitát és a paliperidon nem voltak genotoxikusak. A riszperidon patkányokon és egereken végzett oralis karcinogenitási vizsgálatai során (egéren) a hipofízis adenoma, (patkányon) a pancreas szigetsejt adenoma és (mindkét fajnál) az emlőmirigy adenoma gyakoribbá válását figyelték meg. Az intramuszkulárisan beadott paliperidon-palmitát karcinogén potenciálját patkányon állapították meg. Nőstény patkányokban statisztikailag szignifikáns módon gyakoribbá vált az emlőmirigy-adenoma tekintetében a 10, 30 és 60 mg/ttkg/hónap dózisok alkalmazásakor. Hím patkányoknál statisztikailag szignifikáns növekedést állapítottak meg az emlőmirigy-adenoma és karcinóma tekintetében 30 és 60 mg/kg/hónap dózisok alkalmazásakor, amely értékek az embernél maximálisan javasolt 150 mg-os dózis expozíciós szint 1,2-, illetve 2,2-szeresének felelnek meg. Ezek a daganatok a tartós D2-receptor antagonizmussal és a hyperprolactinaemiával hozhatók összefüggésbe. A rágcsálók ezen daganatos elváltozásainak relevanciája az emberi kockázat szempontjából nem ismert.