Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Agranulocytosis
A Leponex agranulocytosist okozhat. Az agranulocytosis előfordulása, valamint a már kialakult agranulocytosis fatális kimenetelének gyakorisága jelentősen csökkent a fehérvérsejtszám és az abszolút neutrophilszám monitorozás bevezetése óta. Ezért a hivatalos javaslatokkal összhangban a következő óvintézkedések megtétele kötelező.

A Leponex-szel összefüggő veszélyek miatt annak alkalmazását azokra a betegekre kell korlátozni, akiknél a kezelés a 4.1 pont alapján javallt, valamint:
- akiknél a kiindulási fehérvérsejt értékek normálisak (WBC-szám ? 3500/mm3 (3,5×109/l), és ANC ? 2000/mm3 (2,0×109/l), valamint
- akiknél a rendszeres WBC-szám és ANC ellenőrzés elvégezhető a kezelés első 18 hetében hetente, és ezt követően legalább 4 hetenként. A monitorozást a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a Leponex-kezelés teljes leállítását követő 4 héten át folytatni kell.

A klozapin-kezelés megkezdése előtt a betegeknél vérvizsgálatot kell végezni (lásd "agranulocytosis"), fel kell venni az anamnézist, és fizikális vizsgálatot kell végezni. Azokat a betegeket, akiknek anamnézisében szívbetegség vagy kóros kardiológiai elváltozás szerepel, szakorvoshoz kell utalni további vizsgálat elvégzésére - amely EKG-t is magában foglalhat -, és a beteg csak akkor kezelhető, ha a várható előny egyértelműen felülmúlja a kockázatot (lásd 4.3 pont). A kezelőorvosnak kell döntenie a kezelés előtti EKG szükségességéről.

A kezelőorvosnak teljes mértékben be kell tartania a szükséges biztonsági óvintézkedéseket.

A kezelés megkezdése előtt az orvosnak legjobb tudása szerint meg kell bizonyosodnia arról, hogy a betegnél korábban nem jelentkezett a kezelés megszakítását szükségessé tevő, a klozapinra kialakult hematológiai mellékhatás. Recept a két vérvétel közötti intervallumnál hosszabb időre nem írható.

A Leponex-kezelést azonnal le kell állítani, ha a WBC-szám alacsonyabb 3000/mm3-nél (3,0×109/l), vagy az ANC kevesebb 1500/mm3-nél (1,5×109/l) a Leponex-kezelés során bármikor. Azoknál a betegeknél, akiknél a Leponex-kezelést a WBC-szám vagy ANC csökkenés miatt kellett leállítani, Leponex-et nem szabad újra adni.

A Leponex-et szedő betegeket minden vizsgálat alkalmával figyelmeztetni kell, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, ha bármilyen fertőzést észlelnek. Különös figyelmet kell fordítani az influenzaszerű tünetekre, mint amilyen a láz vagy a torokfájás, valamint a fertőzésre utaló bármilyen tünetre, amely neutropeniára utalhat. A betegeket és gondozójukat tájékoztatni kell arról, hogy e tünetek bármelyikének megjelenése esetén azonnal ellenőrizni kell a vérsejtszámokat. A kezelőorvosnak kartont kell vezetnie minden beteg véreredményeiről, és meg kell tennie a szükséges lépéseket, hogy e betegek jövőbeli ismételt expozícióját megelőzze.

Azok a betegek, akiknek az anamnézisében primer csontvelő-rendellenesség szerepel, csak akkor kezelhetők, ha a terápiás előny felülmúlja a kockázatot. Ezeket a betegeket a Leponex-kezelés megkezdése előtt hematológusnak kell felülvizsgálnia.

Azon a betegek esetében, akiknek alacsony a WBC-számuk, mert benignus etnikai neutropeniában szenvednek, különleges megfontolás szükséges, és a Leponex-kezelés csak a hematológus egyetértésével kezdhető el.

Fehérvérsejtszám (WBC-szám) és az abszolút neutrophilszám (ANC) monitorozás
A Leponex-kezelés megkezdése előtt 10 napon belül WBC-szám és minőségi vérképvizsgálatot kell végezni, hogy a Leponex-et csak olyan beteg kapja, akinek a WBC-száma és az abszolút neutrophilszáma normális (WBC-szám ? 3500/mm3 (3,5×109/l), és az ANC ? 2000/mm3 (2,0×109/l)). A Leponex-kezelés elkezdése után az első 18 hétben a WBC-szám és ANC értékeket rendszeresen hetente, ezt követően pedig legalább négyhetente kell monitorozni.

A monitorozást a kezelés teljes tartama alatt, valamint a Leponex-kezelés befejezését követő 4 hétben, vagy a teljes hematológiai gyógyulásig kell folytatni (lásd alább: "Alacsony WBC-szám/ANC"). A betegeket minden vizsgálat alkalmával figyelmeztetni kell, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, ha bármilyen fertőzést, lázat, torokfájást, vagy más influenzaszerű tüneteket észlelnek. Azonnal WBC-szám és minőségi vérképvizsgálatot kell végezni, ha fertőzésre utaló bármilyen tünet jelentkezik.

Alacsony WBC-szám/ANC
Ha a Leponex-kezelés alatt a WBC-szám 3500/mm3 (3,5×109/l) és 3000/mm3 (3,0×109/l) közé, vagy az ANC 2000/mm3 (2,0×109/l) és 1500/mm3 (1,5×109/l) közé csökken, legalább hetente kétszer hematológiai vizsgálatot kell végezni, amíg a beteg WBC-száma nem stabilizálódik a 3000-3500/mm3 (3,5-3,0×109/l), illetve az ANC az 1500-2000/mm3 (1,5-2,0×109/l), vagy magasabb tartományban.

A Leponex-kezelés azonnali leállítása szükséges, ha a WBC-szám alacsonyabb, mint 3000/mm3 (3,0×109/l), vagy az ANC kevesebb, mint 1500/mm3 (1,5×109/l) a Leponex-kezelés alatt. Ezt követően naponta kell WBC-szám és minőségi vérképvizsgálatot végezni, és a betegnél gondosan monitorozni kell az influenzaszerű tünetek, vagy az egyéb, infekcióra utaló tünetek megjelenését. A hematológiai értékek megerősítése érdekében két egymást követő napon kell vérképvizsgálatot végezni; azonban a Leponex-kezelést már az első eredmény után le kell állítani.

A Leponex leállítását követően a hematológiai gyógyulásig hematológiai ellenőrzés javasolt.

1. táblázat
Vérsejtszám
Szükséges intézkedés
WBC/mm3 (/l)
ANC/mm3 (/l)

? 3500 (? 3,5×109)
? 2000 (? 2,0×109)
Folytassa a Leponex-kezelést
? 3000 és < 3500 között
(? 3,0×109 és < 3,5×109)
? 1500 és < 2000 között
(? 1,5×109 és < 2,0×109)
Folytassa a Leponex-kezelést, vegyen vért hetente kétszer, amíg az értékek stabilizálódnak vagy nőnek
<3000 (<3,0×109)
<1500 (<1,5×109)
Azonnal állítsa le a Leponex-kezelést, naponta vegyen vért, amíg a kóros hematológiai értékek rendeződnek, monitorozza a fertőzés tüneteit. A betegnél ne kezdje újra a kezelést.

Ha a Leponex-kezelés leállítása ellenére a WBC-szám tovább csökken 2000/mm3 (2,0×109/l) alá, vagy az ANC 1000/mm3 (1,0×109/l) alá esik, akkor a beteget gyakorlott hematológusnak kell kezelnie.

A kezelés megszakítása hematológiai okból
Azoknak a betegeknek, akiknél a Leponex-kezelést a WBC-szám vagy az ANC csökkenése miatt kellett leállítani (lásd fent), Leponex-et nem szabad újra adni.

A kezelőorvosnak kartont kell vezetnie minden beteg véreredményeiről, és meg kell tennie a szükséges lépéseket, hogy e betegek jövőbeli ismételt expozícióját megelőzze.

A kezelés megszakítása más okból
Azoknál a betegeknél, akik a Leponex-et 18 hétnél hosszabb ideig kapták, és a kezelést 3 napnál hosszabb, de 4 hétnél rövidebb időre szakították meg, a WBC-számot és az ANC-t további 6 hétig hetente kell ellenőrizni. Ha hematológiai változást nem észlelnek, a 4 hétnél nem hosszabb monitorozási időhöz vissza lehet térni. Ha a Leponex-kezelést 4 hétnél hosszabb időre szakították meg, a kezelés következő 18 hetében heti monitorozás szükséges, és a dózist újra be kell állítani (lásd 4.2 pont).

Egyéb óvintézkedések

Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz.
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Eosinophilia
Eosinophilia esetén akkor javasolt a Leponex-kezelés leállítása, ha az eosinophilszám 3000/mm3 (3,0×109/l) fölé emelkedik; a kezelést csak akkor lehet újra elkezdeni, ha az eosinophilszám 1000/mm3 (1,0×109/l) alá csökken.

Thrombocytopenia
Thrombocytopenia esetén akkor javasolt a Leponex-kezelés leállítása, ha a thrombocytaszám 50 000/mm3 (50×109/l) alá csökken.

Cardiovascularis betegségek
A Leponex-kezelés alatt ájulással járó, vagy anélkül jelentkező orthostaticus hypotonia fordulhat elő. A kollapszus ritkán súlyos lehet, és keringés- és/vagy légzésleállás kísérheti. Ilyen események nagyobb valószínűséggel fordulnak elő benzodiazepinek vagy egyéb pszichotrop gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont), vagy gyors dózisemeléssel végzett kezdeti dózistitrálás esetén; de rendkívül ritkán az első dózist követően is jelentkezhetnek. Ezért a Leponex-kezelést kezdő betegek szoros orvosi felügyeletet igényelnek. Parkinson-betegségben szenvedőknél a kezelés első heteiben az állva és fekve mért vérnyomás monitorozása szükséges.

A biztonsági adatbázisok elemzése arra utal, hogy a Leponex alkalmazása esetén fokozott a myocarditis kockázata, különösen, de nem csak erre korlátozva, a kezelés első két hónapja során. Néhány esetben a myocarditis halálos kimenetelű volt. A Leponex alkalmazásával kapcsolatban pericarditist/pericardialis folyadékgyülemet és cardiomyopathiát is jelentettek; ezekben a jelentésekben is szerepelt halálos kimenetel. Myocarditisre vagy cardiomyopathiára azoknál a betegeknél kell gondolni, akiknek perzisztáló tachycardiájuk van nyugalomban, különösen a kezelés első két hónapja során, és/vagy akiknél palpitatio, ritmuszavarok, mellkasi fájdalom és a szívelégtelenség egyéb jelei (pl. ismeretlen eredetű fáradtság, dyspnoe, tachypnoe) vagy myocardialis infarctust utánzó tünetek észlelhetők. Egyéb, előforduló tünetek közé tartoznak a fentieken kívül az influenzaszerű tünetek. Myocarditis vagy cardiomyopathia gyanúja esetén a Leponex-kezelést azonnal le kell állítani, és a beteget kardiológushoz kell küldeni.

Azoknál a betegeknél, akiknél a Leponex-kezelés során cardiomyopathiát diagnosztizálnak, fennáll a mitralis billentyűelégtelenség kialakulásának kockázata. A Leponex-kezeléssel kapcsolatos cardiomyopathiás esetekben mitrális billentyűelégtelenséget jelentettek. Ezekben a mitrális billentyűelégtelenség-esetekben enyhe vagy közepesen súlyos mitralis regurgitatióról számoltak be kétdimenziós echocardiographiás (2D Echo) vizsgálatokban (lásd 4.8 pont).

Azok a betegek, akiknél klozapin által kiváltott myocarditis vagy cardiomyopathia alakul ki, a későbbiekben sem kaphatnak Leponex-et.

Myocardialis infarctus
Voltak forgalomba hozatalt követő beszámolók myocardialis infarctusról, köztük halálos kimenetellel végződő esetek is. Ezeknek az eseteknek a többségében az oki összefüggés értékelése a súlyos, már meglévő szívbetegség és valószínűsíthető alternatív okok miatt nehéz volt.

A QT-távolság megnyúlása
Más antipszichotikumokhoz hasonlóan, azoknál a betegeknél, akiknek ismert szív- és érrendszeri megbetegedésük van, vagy a családi anamnézisükben a QT-távolság megnyúlása szerepel elővigyázatosság szükséges.

Más antipszichotikumokhoz hasonlóan elővigyázatosság szükséges, ha a klozapint a QTc-távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel együtt rendelik.

Cerebrovascularis nemkívánatos események
Néhány atípusos antipszichotikummal dementiában szenvedő populáción végzett randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a cerebrovascularis nemkívánatos események megközelítőleg 3-szor magasabb kockázatát észlelték. A fokozott kockázat kialakulásának a mechanizmusa nem ismert. A fokozott kockázatot más antipszichotikumok vagy más betegpopulációk esetén sem lehet kizárni. A klozapint a stroke kockázati tényezőivel bíró betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

A thromboembolia kockázata
Mivel a Leponex összefüggésben lehet thromboemboliás megbetegedésekkel, kerülni kell a beteg immobilizációját.
Antipszichotikumok alkalmazása kapcsán vénás thromboemboliás (VTE) eseteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében gyakoriak a vénás thromboembolia szerzett rizikófaktorai, Leponex-szel való kezelés előtt és közben minden lehetséges rizikófaktort meg kell határozni, és megelőző intézkedéseket kell tenni.

Görcsrohamok
Azokat a betegeket, akinek az anamnézisében epilepszia szerepel, a Leponex-kezelés alatt szoros megfigyelés alatt kell tartani, mivel dózisfüggő convulsiókat jelentettek. Ilyen esetben a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont), és ha szükséges, antikonvulzív kezelést kell kezdeni.

Antikolinerg hatások
A Leponex-nek antikolinerg hatása is van, amely teljes szervezetet érintő nemkívánatos hatásokat okozhat. Szoros ellenőrzésre van szükség prostata megnagyobbodás és szűkzugú glaucoma esetén. Valószínűleg az antikolinerg tulajdonságok miatt a Leponex összefüggésbe hozható a bélperisztaltika különböző mértékű károsodásával, a szorulástól a bélelzáródásig, scybala kialakulásáig, paralyticus ileusig, megacolonig és bélinfarktusig/ischaemiáig (lásd 4.8 pont). Ritka esetekben ezek fatális kimenetelűek voltak. Különleges elővigyázatosság szükséges azon betegek esetében, akik egyidejűleg egyéb, szorulást okozó gyógyszert is kapnak (különösen az antikolinerg tulajdonságokkal rendelkezők, pl. bizonyos antipszichotikumok, antidepresszívumok és antiparkinson gyógyszerek), valamint azoknál, akiknek az anamnézisében vastagbélbetegség vagy alhasi műtét szerepel, mivel ezek az állapotok fokozhatják a problémák kialakulását. Létfontosságú, hogy a székrekedést felismerjék, és aktívan kezeljék.

Láz
A Leponex-kezelés alatt a betegek átmeneti, 38 °C értéket meghaladó testhőmérséklet-emelkedést észlelhetnek; ez a kezelés első 3 hetében a leggyakoribb. Ez a láz általában jóindulatú. Esetenként összefüggésben lehet a WBC-szám növekedésével vagy csökkenésével. A lázas betegeket gondosan meg kell vizsgálni, hogy az esetleges fertőzés lehetőségét vagy az agranulocytosis kialakulását kizárják. Magas láz esetén a neuroleptikus malignus szindróma (NMS) lehetőségére is gondolni kell. Ha az NMS diagnózisa megerősítésre került, akkor a Leponex adását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő orvosi intézkedéseket kell tenni.

Elesések
A Leponex görcsöket, álmosságot, posturalis hypotoniát, motoros és szenzoros instabilitást okozhat, amely elesésekhez és következményes csonttörésekhez és egyéb sérülésekhez vezethet. Az ezen hatásokat súlyosbító betegségekben, állapotokban lévő vagy gyógyszereket szedő betegek esetében az antipszichotikus kezelés kezdetén, illetve hosszú időtartamú antipszichotikus terápiában részesülő betegeknél időnként, elesési kockázatértékelést kell végezni.

Metabolikus változások
Az atípusos antipszichotikumok, köztük a Leponex is metabolikus változásokkal társulnak, amelyek növelhetik a cardiovascularis/cerebrovascularis kockázatot. Ezek közé a metabolikus változások közé tartozik a hyperglykaemia, dyslipidaemia és a testtömeg-növekedés. Miközben az atípusos antipszichotikumok bizonyos metabolikus változásokat idézhetnek elő, a gyógyszercsoportba tartozó minden gyógyszer specifikus profillal rendelkezik.

Hyperglykaemia
Klozapin-kezelés esetén ritkán károsodott glükóztoleranciát és/vagy diabetes mellitus kialakulását vagy felborulását észlelték. Ennek a lehetséges összefüggésnek a mechanizmusa még nem tisztázott. Nagyon ritkán jelentettek ketoacidosissal vagy hyperosmolaris kómával járó súlyos hyperglykaemiás eseteket olyan betegeknél, akiknek korábban nem volt hyperglykaemiája, és ezek közül néhány eset fatális kimenetelű volt. Ahol az utánkövetéses adatok hozzáférhetőek voltak, a klozapin leállítása után a károsodott glükóztolerancia rendeződött, és a klozapin ismételt adását követően újból jelentkezett. Azoknál a diabetes mellitus igazolt diagnózisával bíró betegeknél, akiknél atípusos antipszichotikumokat kezdenek, rendszeresen ellenőrizni kell a szénhidrát-anyagcsere romlását. Azoknál, az atípusos antipszichotikum-kezelést kezdő betegeknél, akiknél fennállnak a diabetes mellitus kockázati tényezői (pl. elhízás, a családi anamnézisben szereplő diabetes), a kezelés kezdetén és a kezelés alatt rendszeres időközönként éhomi vércukorszint vizsgálatot kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél az atípusos antipszichotikumokkal végzett kezelés alatt a hyperglykaemia tünetei alakulnak ki, éhomi vércukorvizsgálatot kell végezni. Bizonyos esetekben a hyperglykaemia elmúlt, ha az atípusos antipszichotikum adását abbahagyták. Ugyanakkor a betegek egy részénél a gyanított gyógyszer adásának abbahagyása ellenére is az antidiabetikus kezelés folytatása szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél a hyperglykaemia gyógyszeres kezelése sikertelen volt, a klozapin leállítását fontolóra kell venni.

Dyslipidaemia
A lipidek nemkívánatos eltéréseit figyelték meg az atípusos antipszichotikumokkal, köztük a Leponex-szel kezelt betegeknél. A klozapint alkalmazó betegeknél klinikai monitorozás, köztük a lipidek kezelés megkezdése előtti, valamint időszakos ellenőrzése javasolt.

Testtömeg-növekedés
Az atípusos antipszichotikum, köztük a Leponex alkalmazása mellett testtömeg-növekedést észleltek. A testtömeg klinikai monitorozása javasolt.

Rebound, megvonási tünetek
Akut megvonási tünetekről számoltak be a klozapin hirtelen megszakítása után, ezért a készítmény fokozatos leállítása javasolt. Ha azonnali leállításra van szükség (például neutropenia miatt), a beteget gondosan monitorozni kell a pszichotikus tünetek, valamint a kolinerg rebound tünetek, például a nagyfokú verejtékezés, fejfájás, hányinger, hányás és hasmenés tekintetében.

Speciális populációk

Májkárosodás
A már meglévő, stabil májbetegségekben szenvedő betegek kaphatnak Leponex-et, de rendszeres májfunkciós vizsgálatokra van szükség. Azoknál a betegeknél, akiknél a Leponex-kezelés alatt a hepatikus diszfunkció lehetséges tünetei, mint például a hányinger, hányás és/vagy étvágytalanság alakulnak ki, májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha az értékek emelkedése klinikailag jelentős (a normálérték felső határának több mint 3-szorosa), vagy ha a sárgaság tünetei alakulnak ki, akkor a Leponex-kezelést abba kell hagyni. A kezelés csak akkor kezdhető újra (lásd a "A kezelés újraindítása", 4.2 pont), ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei normálisak. Ilyen esetekben a Leponex ismételt elkezdése után a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

A 60 éves és idősebb betegek
A kezelés elkezdése a 60 éves és idősebb betegeknél alacsony dózisokkal javasolt (lásd 4.2 pont).

A Leponex-kezeléssel összefüggésben orthostaticus hypotonia alakulhat ki, jelentettek tachycardiát is, amely akár tartós is lehet. A 60 éves és idősebb betegek, és különösen azok, akiknek a cardiovascularis funkciója károsodott, érzékenyebbek lehetnek ezekre a hatásokra.

A 60 éves és idősebb betegek különösen érzékenyek lehetnek a Leponex antikolinerg hatásaira is, például a vizeletretencióra és a székrekedésre.

Megnövekedett mortalitás demenciában szenvedő idős betegeknél:
Két nagy, megfigyelésen alapuló vizsgálat adatai azt mutatták, hogy az antipszichotikumokkal kezelt, demenciában szenvedő idős betegek körében kissé magasabb a halálozás kockázata szemben a kezelésben nem részesülő betegekkel. Az adatok nem elégségesek ahhoz, hogy a kockázat pontos nagyságát megbecsüljék, és a fokozott kockázat oka is ismeretlen.
A Leponex alkalmazása nem engedélyezett a demenciákhoz társuló viselkedési zavarok kezelésére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Mivel a Leponex szedációt okozhat, és csökkenti a görcsküszöböt, a gépjárművezetést és gépek kezelését kerülni kell, különösen a kezelés első heteiben.

4.9 Túladagolás

Azoknak a szándékos vagy véletlen Leponex-túladagolási eseteknek a mortalitása, amelyek kimeneteléről információk rendelkezésre állnak, körülbelül 12%. A halálos kimenetelű esetek többsége szívelégtelenséggel vagy aspiráció miatt kialakult pneumoniával volt összefüggésben, és 2000 mg feletti dózisoknál fordultak elő. Vannak jelentések 10 000 mg-ot meghaladó mennyiséggel történt túladagolást követő gyógyulásról. Azonban néhány felnőttnél, akik korábban nem kaptak Leponex-et, már 400 mg-os dózis bevétele életet veszélyeztető kómás állapot kialakulásához, és egy esetben halálhoz vezetett. Fiatal gyerekeknél 50-200 mg bevétele mély szedációt vagy kómát okozott, halálos kimenetel nélkül.

Jelek és tünetek
Álmosság, aluszékonyság, areflexia, kóma, zavartság, hallucinációk, izgatottság, delírium, extrapyramidalis tünetek, hyperreflexia, convulsiók, fokozott nyálelválasztás, mydriasis, homályos látás, thermolabilitás, hypotonia, collapsus, tachycardia, szívritmuszavarok, aspirációs pneumonia, dyspnoe, légzésdepresszió vagy légzési elégtelenség.

Kezelés
A Leponex-nek nincsenek specifikus antidotumai.

Gyomormosás és/vagy aktív szén adása a gyógyszer bevételét követő 6 órán belül. A peritonealis dialízis vagy hemodialízis valószínűleg nem hatékony. Tüneti kezelés folyamatos EKG-monitorozás mellett, a légzés támogatása, az elektrolit- és sav-bázis egyensúly monitorozása. A hypotonia kezelése során az adrenalint kerülni kell a "fordított adrenalin" hatás lehetősége miatt.

A késői reakciók miatt szoros orvosi felügyelet szükséges legalább 5 napig.