Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, gyulladáscsökkentő szerek. ATC kód: S01BA01
A dexametazon erős hatású kortikoszteroid, amely a gyulladásos válaszreakció során kialakuló ödéma, fibrinlerakódás, kapilláris áteresztés és phagocyta migráció gátlásával csökkenti a gyulladást. A vascularis endothelialis növekedési faktor (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) egy citokin, amely makuláris ödéma esetén megnövekedett koncentrációban van jelen. Az ér permeabilitás erős serkentője. A kortikoszteroidok gátolják a VEGF expressziót. Ezen kívül, a kortikoszteroidok megelőzik a prosztaglandinok felszabadulását, amelyek némelyike a cystoid makuláris ödéma ismert mediátora.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Diabeteses macula oedema
Az OZURDEX hatásosságát két azonos felépítésű, 3 éven át tartó, multicentrikus, kettős-vak, randomizált, álkezelés-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték, amelyekbe összesen 1048 beteget vontak be (206207-010. és 206207-011. számú vizsgálat). Összesen 351 beteget randomizáltak OZURDEX-kezelésre, 347 beteget 350 ľg dexametazon-kezelésre, 350 beteget pedig álkezelésre.
A betegek akkor kaphattak ismételt kezelést, ha optikai koherencia tomográfiás (OCT) vizsgálat alapján a centrális részmezős retinavastagság meghaladta a 175 mikront, vagy ha a vizsgálóorvos úgy értékelte az OCT-leletet, hogy reziduális retina ödéma észlelhető, amely intraretinális cisztákból áll, vagy pedig a centrális részmezőn belül vagy kívül megnövekedett retinavastagságú területek láthatók. A betegek legfeljebb 7 kezelést kaptak, nem nagyobb gyakorisággal, mint kb. 6 havonta.
A vizsgálóorvosok belátására bízva a vizsgálat bármely szakaszában engedélyezett volt egy "menekülési" terápia alkalmazása, de ez a vizsgálatból való kizárást vonta maga után.
Az OZURDEX-szel kezelt betegek 36%-a hagyta abba a vizsgálatot valamilyen ok miatt, míg ez az arány az álkezelést kapó betegek esetében 57% volt. A nemkívánatos események miatti kilépések aránya hasonló volt a hatóanyaggal kezelt és az álkezelést kapó csoportokban (13% vs. 11%). A hatásosság hiánya miatti kilépések aránya alacsonyabb volt az OZURDEX-csoportban, mint az álkezelést kapó csoportban (7% vs. 24%).
A 206207-010. és 011. számú vizsgálat elsődleges és fontosabb másodlagos végpontjait a 2. táblázat tartalmazza. A DEX700-csoportban a látásjavulást megzavarta a szürkehályog-képződés. A látásjavulást a hályog eltávolítása után újból felmérték.

2. táblázat Hatásosság a 206207-010. és a 206207-011. számú vizsgálatban (ITT populáció)
Végpont
206207-010. számú vizsgálat
206207-011. számú vizsgálat
Összesített elemzés:
206207-010 és
206207-011

DEX
700
N = 163
Álkezelés
N = 165
DEX
700
N = 188
Álkezelés
N = 185
DEX
700
N = 351
Álkezelés
N = 350
BCVA (legjobb korrigált látásélesség) átlagos változásának középértéke 3 év alatt, AUC megközelítés (betűk)
4,1
1,9
2,9
2,0
3,5
2,0
p-érték
0,016
0,
366
0,023
A BCVA értékében a kiindulási értékhez képest bekövetkezett legalább 15 betűnyi javulás a 3. évre/ befejező viziten (%)
22,1
13,3
22,3
10,8
22,2
12,0
p-érték
0,038

0,
003
<
0,001
BCVA változásának középértéke a kiindulási értékhez képest a 3. évre/befejező viziten (betű)
4,1
0,8
1,3
-0,0
2,6
0,4
p-érték
0,020

0,505
0,054
OCT-vel mért centrális részmezős
retinavastagság átlagos
változásának középértéke 3 év alatt,
AUC megközelítés (ľm)
-101,1
-37,8
-120,7 -45,8
-111,6 -41,9
p-érték
<0,001
< 0,001
< 0,001
Az összesített elemzés elsődleges és fontosabb másodlagos végpontjait pseudophakiás betegek esetében a 3. táblázat mutatja be.
3. táblázat Hatásosság pseudophakiás betegek esetében (206207-010. és 206207-011. számú összesített vizsgálat)
Végpont
DEX 700 N = 86
Álkezelés N = 101
p-érték
BCVA (legjobb korrigált látásélesség) átlagos
változásának középértéke 3 év alatt, AUC megközelítés (betűk)
6,5
1,7
< 0,001
A BCVA értékében a kiindulási értékhez képest bekövetkezett legalább 15 betűnyi javulás a 3. évre/ befejező viziten (%) p érték
23,3
10,9
0,024
BCVA változásának középértéke a kiindulási értékhez képest a 3. évre/befejező viziten
6,1
1,1
0,004
OCT-vel mért centrális részmezős retinavastagság átlagos változásának középértéke 3 év alatt, AUC megközelítés (ľm)
-131,8
-50,8
< 0,001
Az összesített elemzés elsődleges és fontosabb másodlagos végpontjait bármely korábbi kezelésen átesett betegek esetében a 4. táblázat mutatja be.
4. táblázat Hatásosság bármely korábbi kezelésen átesett betegek esetén (206207-010. és 206207011. számú összesített vizsgálat)
Végpont
DEX 700 N = 247
Álkezelés N = 261
p-érték
BCVA (legjobb korrigált látásélesség) átlagos
változásának középértéke 3 év alatt, AUC megközelítés (betűk)
3,2
1,5
0,024
A BCVA értékében a kiindulási értékhez képest bekövetkezett legalább 15 betűnyi javulás a 3. évre/ befejező viziten (%) p érték
21,5
11,1
0,002
BCVA változásának középértéke a kiindulási értékhez képest a 3. évre/befejező viziten
2,7
0,1
0,055
OCT-vel mért centrális részmezős retinavastagság átlagos változásának középértéke 3 év alatt, AUC megközelítés (ľm)
-126,1
-39,0
< 0,001
BRVO/CRVO
Az OZURDEX hatásosságát két multicentrikus, kettős vak, randomizált, álkezelés kontrollos, azonos elrendezésű párhuzamos vizsgálatban értékelték összesen 1267 beteg részvételével, akiket 350 ľg-os vagy 700 ľg-os dexametazon implantátummal történő, illetve álkezelésre randomizáltak (206207-008.
és 206207-009. sz. vizsgálat). Összesen 427 beteget randomizáltak OZURDEX-kezelésre, 414 beteget 350 ľg dexametazon kezelésre, 426 beteget pedig álkezelésre.
Az összegzett elemzési eredmények alapján az OZURDEX implantátumokkal történő kezelési csoportokban statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt a responderek előfordulási gyakorisága. Respondernek minősültek azok a betegek, akiknél az egyszeri implantátum injekció beadását követő 90. napon a kiinduláshoz képest ? 15 betűnyi javulás mutatkozott a Best Corrected Visual Acuity (legjobb korrigált látásélesség) (BCVA) vizsgálaton az álkezeléssel összevetve (p < 0,001).
A 5. táblázatban tüntettük fel azoknak a betegeknek az arányát, akik az egyszeri implantátum injekciót követően elvégzett BCVA vizsgálaton elérték az elsődleges hatásossági végpontot, azaz a kiinduláshoz képest ? 15 betűnyi javulást. A kezelés hatása már a 30. napi első megfigyelési időpontban megmutatkozott. A kezelés maximális hatása a 60. napon volt megfigyelhető, és a responderek előfordulási gyakoriságában mutatkozó különbség az injekciót követő valamennyi időpontban egészen a 90. napig statisztikailag szignifikáns volt az OZURDEX javára az álkezeléssel összehasonlítva. Ezt követően a BCVA vizsgálat alapján a kiinduláshoz képest ? 15 betűnyi javulást elérő responderek aránya továbbra is számszerűen magasabb volt az OZURDEX-csoportban az álkezeléshez képest a 180. napon.
5. táblázat Azon betegek aránya, akik a kiinduláshoz képest ? 15 betűnyi javulást értek el a vizsgált szemben a legjobb korrigált látásélesség vizsgálat alapján (Összegzett, ITTpopuláció)

OZURDEX
Álkezelés
Vizit
N = 427
N = 426
30. napon
21,3 % a
7,5%
60. napon
29,3% a
11,3%
90. napon
21,8% a
13,1%
180. napon
21,5%
17,6%
a
Az arány szignifikánsan magasabb az OZURDEX-csoportban, mint az álkezelés esetén (p < 0,001)
A kiindulási BCVA vizsgálati eredményekhez viszonyított közepes változás minden időpontban szignifikánsan nagyobb volt az OZURDEX-csoportban az álkezeléshez képest.
Mindegyik III. fázisú vizsgálatban és az összegzett elemzés során a BCVA vizsgálaton elért ? 15 betűnyi (3 soros) javuláshoz szükséges idő kumulatív válaszgörbéi statisztikailag szignifikáns különbséget mutattak az OZURDEX és az álkezelés között (p < 0,001) úgy, hogy az OZURDEXcsoportba tartozó betegek hamarabb érték el a 3 soros javulást a BCVA vizsgálaton, mint az álkezelést kapó betegek.
Az OZURDEX az álkezelésnél számszerűen jobbnak bizonyult a látásvesztés megelőzésében, amely abban mutatkozott meg, hogy kisebb volt azoknak a betegeknek az aránya az OZURDEX-csoportban, akiknél a 6 hónapos értékelési időszakon belül ? 15 betűnyi látásromlás mutatkozott.
Mindegyik III. fázisú vizsgálatban és az összegzett elemzés folyamán, a közepes retinavastagság szignifikánsan kisebb, a kiinduláshoz viszonyított csökkenés pedig szignifikánsan nagyobb volt az OZURDEX-csoportban (-207,9 mikron), mint az álkezelési csoportban (-95,0 mikron) a
90. napon (p < 0,001, összegzett adatok). A 90. napon elvégzett BCVA vizsgálat alapján értékelt terápiás hatást így az anatómiai eredmények is alátámasztják. A retinavastagság közepes csökkenése a 180. napon (-119,3 mikron) az álkezeléssel összevetve nem volt szignifikáns.
Egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatban azok a betegek kaphattak OZURDEX-kezelést, akiknek BCVApontszáma < 84 volt VAGY optikai koherencia tomográfiával (OCT) meghatározott
retinavastagsága > 250 mikron volt, és a vizsgáló véleménye szerint a beteg számára a kezelés nem volt kockázatos. A nyílt fázisban kezelt betegek 98%-a kapott újabb OZURDEX injekciót a kezdeti kezelés után 5-7 hónappal.
A kezdeti kezeléshez hasonlóan a maximális hatás a nyílt fázisban is a 60. napon volt észlelhető. A kumulatív válaszarányok a nyílt fázis folyamán végig magasabbak voltak a két egymást követő OZURDEX injekciót kapó betegeknél azokkal összehasonlítva, akik nem kaptak OZURDEX injekciót a kezdeti fázisban.
A responderek aránya az egyes időpontokban minden esetben nagyobb volt a második kezelés után, mint az első kezelést követően. Ugyanakkor a kezelés 6 hónappal való késleltetésének eredménye a nyílt fázis minden időpontjában az volt, hogy alacsonyabb volt a responderek aránya azokkal összehasonlítva, akik a második OZURDEX injekciót kapták.
Uveitis
Az OZURDEX klinikai hatásosságát egy egyszeri, multicentrikus, vak, randomizált vizsgálatban értékelték, a szem hátsó szegmensének nem fertőző gyulladásában szenvedő uveitises betegek kezelésében.
Összesen 229 beteget randomizáltak 350 ľg vagy 700 ľg dexametazon implantátummal történő kezelésre, illetve álkezelésre. Közülük 77 beteget randomizáltak OZURDEX-kezelésre, 76 beteget 350 ľg dexametazon-kezelésre, 76 beteget pedig álkezelésre. A 26 hetes vizsgálatot a betegek 95%-a fejezte be.
Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél az üvegtesti homály pontszáma a vizsgált szemben a 8. héten
0 volt (elsődleges végpont) négyszer nagyobb volt az OZURDEX esetén (46,8%), mint az álkezeléssel (11,8%), p < 0,001. A statisztikai szuperioritás egészen a 26. hét végéig kimutatható volt (p ? 0,014), ahogy az a 6. táblázatban látható.
A kumulatív válaszarányok (a 0 üvegtesti homály pontszám eléréséig eltelt idő) szignifikánsan eltértek az OZURDEX-csoport és az álkezelési csoport között (p < 0,001); a dexametazont kapó betegek hamarabb és jobban reagáltak a kezelésre.
Az üvegtesti homály csökkenése a látásélesség javulásával járt együtt. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kiindulási BCVA-hoz képest legalább 15 betűnyi javulás mutatkozott a vizsgált szemben a
8. héten, hatszor nagyobb volt az OZURDEX esetében (42,9%), mint az álkezeléssel (6,6%), p < 0,001. A statisztikai szuperioritás a 3. héttől kezdve volt megfigyelhető, és egészen a 26. hét végéig megmaradt (p < 0,001), ahogy az a 6. táblázatban látható.
A kiindulás és a 8. hét között mentőgyógyszert igénylő betegek százalékos aránya majdnem harmadannyi volt az OZURDEX esetén (7,8%), mint az álkezelésnél (22,4%), p = 0,012.
6. táblázat Azon betegek aránya, akik a vizsgált szemben nulla üvegtesti homály pontszámot és a kiinduláshoz képest legalább 15 betűnyi javulást értek el a legjobb korrigált látásélesség vizsgálat alapján (Összegzett, ITT-populáció)
Vizit
Nulla üvegtesti homály pontszám
A kiinduláshoz képest ? 15 betűnyi
BCVA javulás

DEX 700
N = 77
Álkezelés
N = 76
DEX 700
N = 77
Álkezelés
N = 76
3. hét
23,4%
11,8%
32,5%a
3,9%
6. hét
42,9%a
9,2%
41,6%a
7,9%
8. hét
46,8%a
11,8%
42,9%a
6,6%
12. hét
45,5%a
13,2%
41,6%a
13,2%
16. hét
40,3%b
21,1%
39,0%a
13,2%
20. hét
39,0%c
19,7%
40,3%a
13,2%
26. hét
31,2%d
14,5%
37,7%a
13,2%
a b c d
p < 0,001; p = 0,010; p = 0,009; p = 0,014
Gyermekek
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az OZURDEX vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől retina érelzáródásban és diabeteses macula oedemaban is (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A két 6 hónapos hatásossági vizsgálatban egy 21 betegből álló alcsoportban vizsgálták a plazmakoncentrációkat az injekció beadása előtt, valamint a 350 ľg vagy 700 ľg dexametazont tartalmazó intravitrealis implantátum intravitrealis beadása utáni 7., 30., 60. és 90. napon. A 350 ľg dóziscsoportban a dexametazon plazmakoncentráció értékek 95%-a, míg a 700 ľg dóziscsoportban 86%-a a mérhetőség alsó határa alatt volt (0,05 ng/ml). A legmagasabb plazmakoncentráció érték 0,094 ng/ml volt a 700 ľg dóziscsoportba tartozó 1 alanynál. A dexametazon plazmakoncentráció nem volt összefüggésben a betegek életkorával, testsúlyával, illetve nemével.
A két DMO pivotális vizsgálatban egy alcsoportban vizsgálták a plazmakoncentrációkat az injekció beadása előtt, valamint a 350 ľg vagy 700 ľg dexametazont tartalmazó intravitrealis implantátum intravitrealis beadása utáni 1., 7. és 21. napon, valamint 1,5 és 3 hónappal később. A 350 ľg dóziscsoportban a dexametazon plazmakoncentráció értékek 100%-a, míg a 700 ľg dóziscsoportban
90%-a a mérhetőség alsó határa alatt volt (0,05 ng/ml). A legmagasabb plazmakoncentráció érték 0,102 ng/ml volt a 700 ľg dóziscsoportba tartozó 1 vizsgálati alanynál. A dexametazon plazmakoncentráció vélhetően nem volt összefüggésben a betegek életkorával, testsúlyával, illetve nemével.
Egy 6 hónapos, majmokkal elvégzett vizsgálatban az OZURDEX egyszeri intravitrealis injekció beadása után a dexametazon Cmax értéke az üvegtesti folyadékban 100 ng/ml volt 42 nappal az injekció beadása után, illetve 5,57 ng/ml az injekció utáni 91. napon. A dexametazon koncentráció sorrendje a következő volt: retina > iris > sugártest > üvegtesti folyadék > csarnokvíz > plazma.
Egy in vitro metabolizmus vizsgálatban emberi cornea, iris-sugártest, chorioidea, retina, üvegtesti folyadék és sclera szövetek [14C]-dexametazonnal történő 18 órás inkubációja után nem voltak jelen megfigyelhető metabolitok. Ez megfelel a nyulakkal és majmokkal elvégzett ocularis metabolizmus vizsgálatok eredményeinek.
A dexametazon végső soron zsírban és vízben oldódó metabolitokká bomlik le, amelyek epével, illetve vizelettel ürülnek.
Az OZURDEX implantátum anyaga lassan bomlik le egyszerű hidrolízissel tejsavvá és glikolsavvá, majd tovább bomlik szén-dioxidra és vízre.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán dózist jóval meghaladó dózisoknak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.
Az OZURDEX-szel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre mutagenitásra, karcinogenitásra, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitásra vonatkozó adatok. A dexametazon egerekben és nyulakban lokális szemészeti alkalmazást követően teratogénnek mutatkozott.
Az egészséges/kezeletlen szemben ellenoldali diffúzió következtében előforduló dexametazon-expozíciót figyeltek meg nyulakban, az implantátumnak a szem hátsó szegmentumába történő beadása után.