Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció/infúzió Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat, melynek kémhatása pH 2,9-3,7 és ozmolalitása 170-230 mOsm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg midazolámot tartalmaz (midazolám-hidroklorid formájában) milliliterenként az oldatos injekció vagy infúzió. kiszerelés 1 ml 3 ml 10 ml midazolám mennyiség 5 mg 15 mg 50 mg Segédanyag 1,96 mg nátriumot (nátrium-kloridot) tartalmaz milliliterenként az oldatos injekció vagy infúzió. A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok nátrium-klorid 37 %-os sósav (pH-beállításhoz) nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A midazolám rövid hatású elaltatószer, ami az alábbi indikációkban javallott: Felnőtteknél: * ÉBER SZEDÁCIÓ céljából lokál anesztéziában vagy anélkül végzett diagnosztikai vagy terápiás beavatkozás alatt vagy az előtt. * ANESZTÉZIA - Anesztézia bevezetése előtti premedikáció - Anesztézia indukciója - Kombinált anesztéziában alvásindukáló komponensként * TARTÓS SZEDÁCIÓ INTENZÍV ELLÁTÁS KERETÉBEN Gyermekeknél: * ÉBER SZEDÁCIÓ céljából lokál anesztéziában vagy anélkül végzett diagnosztikai vagy terápiás beavatkozás alatt vagy az előtt. * ANESZTÉZIA - Anesztézia bevezetése előtti premedikáció * TARTÓS SZEDÁCIÓ INTENZÍV ELLÁTÁS KERETÉBEN Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás SZOKÁSOS DÓZIS A midazolám nagy hatékonyságú nyugtató, amely titrálást és lassú beadást igényel. Az adagolásnál a kívánt szedáció szintjének eléréséhez figyelembe kell venni a beteg klinikai szükségletét, általános állapotát, életkorát, valamint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelést. 60 év felettieknél, legyengült vagy krónikus betegeknél és gyermekeknél a dózist fokozott óvatossággal és az egyéni rizikófaktorok figyelembevételével kell meghatározni. A szokásos dózisokat az 1. táblázat foglalja össze, és az adagolásra vonatkozó további részleteket lásd a táblázat utáni szöveges leírásban. 1. táblázat: A midazolám szokásos adagjai Indikáció Felnőttek < 60 év Felnőttek ? 60 év legyengült v. krónikus betegek Gyermekek Éber szedáció iv. Kezdő dózis: 2 - 2,5 mg Titrációs dózis: 1 mg Összdózis: 3,5 - 7,5 mg iv. Kezdő dózis: 0,5 - 1 mg Titrációs dózis: 0,5 - 1 mg Összdózis: < 3,5 mg iv. betegeknek 6 hónapos kortól 5 évesig Kezdő dózis: 0,05 - 0,1 mg/ttkg Összdózis: < 6 mg iv. betegek 6 éves kortól - 12 éves korig Kezdő dózis: 0,025 - 0,05 mg/ttkg Összdózis: < 10 mg rektális > 6 hó 0,3 - 0,5 mg/ttkg im. 1-15 év 0,05 - 0,15 mg/ttkg Anesztézia premedikáció iv. 1-2 mg ismételt im. 0,07 - 0,1 mg/ttkg iv. Kezdő dózis: 0,5 mg Lassú titrálás szükség szerint im. 0,025 - 0,05 mg/ttkg rektális > 6 hó 0,3 - 0,5 mg/ttkg im. 1-15 év 0,08 - 0,2 mg/ttkg Anesztézia indukció iv. 0,15 - 0,2 mg/ttkg (0,3 - 0,35 premedikáció nélkül) iv. 0,05-0,15 mg/ttkg (0,15 - 0,3 premedikáció nélkül) Kombinált anesztéziában alvásindukáló komponens-ként iv. 0,03 - 0,1 mg/ttkg váltakozó dózisban vagy 0,03-0,1 mg/ttkg/óra folyamatos infúzió iv. az ajánlottnál alacsonyabb dózisok mint < 60 év felnőttek számára Intenzív ellátás keretében tartós szedáció iv. Telítő dózis: 0,03 - 0,3 mg/ttkg lépcsőzetesen 1 - 2,5 mg adagokkal Fenntartó dózis: 0,03 - 0,2 mg/ttkg/óra iv. újszülötteknél < 32 hét gesztációs kor 0,03 mg/ttkg/óra iv. újszülötteknél > 32 hét és csecsemőknek 6 hónapos korig 0,06 mg/ttkg/óra iv. > 6 hónapos betegek Telítő dózis: 0,05 - 0,2 mg/ttkg Fenntartó dózis: 0,06 - 0,12 mg/ttkg/óra ÉBER SZEDÁCIÓS DÓZIS A diagnosztikai vagy sebészeti beavatkozások előtti éber szedáció céljából a midazolámot iv. formában kell alkalmazni. A dózist egyénileg kell meghatározni és titrálni, és tilos gyorsan vagy bolus injekcióban beadni. A szedáció kezdete egyénenként változhat a beteg fizikai állapotától és az alkalmazás körülményeitől (pl. beadás sebessége, az adag nagysága) függően. Szükség esetén további dózisok is adhatók. A hatás az injekció beadását követően kb. 2 perc múlva lép fel. A maximális hatás 5-10 percen belül alakul ki. Felnőttek Az iv. injekció lassan, kb. 1 mg/30 mp sebességgel adandó. 60 év alatti felnőtteknek kezdő adagként 2-2,5 mg javasolt, a beavatkozás előtt 5-10 perccel. Szükség szerint további 1 mg-os adagok adhatók. A szükséges összdózis általában 3,5-7,5 mg, Általában 5 mg-nál nagyobb összdózis alkalmazására nincs szükség. 60 év feletti, legyengült vagy krónikus betegnek 0,5-1 mg kezdő dózis javasolt a beavatkozás előtt 5-10 perccel. Szükség szerint további 1 mg-os adagok adhatók. Mivel ezeknél a betegeknél a csúcshatás elérése nem olyan gyors, a további midazolám adagot lassan és körültekintően kell titrálni. 3,5 mg összdózisnál nagyobb adagok általában nem szükségesek. Gyermekek és serdülők Iv. beadás: A kívánt klinikai hatás eléréséhez lassan kell titrálni a midazolám dózisát. A kezdő adagot 2-3 perc alatt kell beadni. Ezután 2-5 percet várni kell a beavatkozás megkezdéséig vagy egy esetleges újabb adag beadásáig, hogy az injekció hatása teljesen kialakuljon, és biztonságosan értékelhető legyen. Ha további szedációra van szükség, az adag kititrálása fokozatosan, lassan, kis mennyiségek beadásával folytatható a kívánt szedatív hatás eléréséig. Csecsemőknél és 5 év alatti kisgyermekeknél lényegesen magasabb adagokra (mg/ttkg) lehet szükség, mint nagyobb gyermekeknél és serdülőknél. * 6 hónap alatti gyermekek: Ez a korcsoport különösen érzékeny légúti obstrukcióra vagy hipoventillációra hajlamos. Ezért esetükben a gyógyszer alkalmazása nem javasolt. * 6 hónap és 5 év közötti gyermekek: A kezdő adag 0,05-0,1 mg/ttkg. A kívánt hatás eléréséhez 0,6 mg/ttkg-os összdózis is szükséges lehet, de nem haladhatja meg a 6 mg-ot. Elhúzódó szedáció és a hipoventiláció kockázata előfordulhat nagyobb dózisok alkalmazása esetén. * 6-12 év közötti gyermekek: A kezdő adag 0,025-0,05 mg/ttkg. Az összdózis akár 0,4 mg/ttkg is lehet, de nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Elhúzódó szedáció és a hipoventiláció kockázata előfordulhat nagyobb dózisok alkalmazása esetén. * 12-16 év közötti serdülők: Az adagolás a felnőttekkel megegyező módon történik. Rektális adagolás: A midazolám összdózisa általában 0,3-0,5 mg/ttkg-os dózistartományban mozog. Rektális alkalmazása a fecskendő végére erősített műanyag applikátorral történhet. Ha az alkalmazandó adag térfogata túl kicsi, víz hozzáadásával maximum 10 ml össztérfogatig megnövelhető Az összdózist egyszerre kell beadni. Az ismételt rektális beadást kerülni kell. 6 hónapos kor alatti gyermekeknél rektális adagolás nem javasolt, mivel ezen korcsoportban csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Mély im. beadás: Általában 0,05-0,15 mg/ttkg-os adag adandó. 10 mg-nál nagyobb összdózisra általában nincs szükség, mivel az im. injekció fájdalommal jár, csak kivételes esetekben alkalmazandó. Előnyben részesítendő a rektális alkalmazás. 15 ttkg-nál kisebb súlyú gyermekeknél a midazolám injekció 1 mg/ml-nél nagyobb koncentrációban nem alkalmazható. A nagyobb koncentrációjú oldatokat 1 mg/ml-re kell hígítani. ANESZTÉZIÁHOZ ALKALMAZANDÓ DÓZIS Premedikáció A midazolám röviddel a műtét előtt történő beadása szedációt (aluszékonyság, kábultság, feszültségoldás) és preoperativ memóriazavart okoz. A midazolám beadásakor antikolinerg készítményekkel is kombinálható. Ebben az indikációban a midazolámot iv. vagy im. (mélyen egy nagyobb izomtömegbe) formájában kell beadni, 20-60 perccel az anesztézia előtt. Gyermekek esetében előnyösebb a rektális alkalmazás (lásd alább). Premedikáció esetén fokozott obszerváció szükséges, mert a különböző egyéni érzékenység miatt esetlegesen túladagolási tünetek jelentkezhetnek. Felnőttek Preoperativ szedációhoz és tudatkikapcsoláshoz az Amerikai Aneszteziológus Társaság (ASA) általi rizikócsoportba sorolás szerinti I., ill. II. fizikai státuszban lévő felnőtt (60 év alatti) betegek számára javasolt adag: 0,07-0,1 mg/ttkg mély im. 60 év feletti, legyengült vagy krónikus betegeknél a dózist csökkenteni kell és egyéni szükségletnek megfelelően kell módosítani. A javasolt kezdő iv. dózis 0,5 mg és szükség szerint lassan kell titrálni. 0,025-0,05 mg/ttkg-os adag javasolt mély im. formában. Narkotikumokkal való együttadáskor a midazolám dózisát csökkenteni kell. Ilyen esetben a szokásos adag 2-3 mg. Gyermekek Újszülöttek és gyermekek 6 hónapos korig 6 hónapos kor alatti gyermekeknél rektális adagolás nem javasolt, mivel ezen korcsoportban csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Gyermekek 6 hónapos kor felett Rektális adagolás: A midazolám összdózisa általában 0,3-0,5 mg/ttkg-os dózistartományban mozog. Alkalmazása 15-30 perccel az anesztézia bevezetése előtt javasolt. A rektális alkalmazás a fecskendő végére erősített műanyag applikátorral történhet. Ha az alkalmazandó adag térfogata túl kicsi, víz hozzáadásával maximum 10 ml össztérfogatig megnövelhető Mély im. beadás: Mivel a mélyen beadott im. injekció eléggé fájdalmas, alkalmazására csak kivételes esetekben kerüljön sor. Előnyben részesítendő a rektális alkalmazás. 0,08-0,2 mg/ttkg-os tartományban a mélyen im. adott adagok hatékonyak és biztonságosak. 1 és 15 év közötti gyermekeknél testtömegre vonatkoztatva nagyobb adagok lehetnek szükségesek, mint felnőtteknél. 15 ttkg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél a midazolám injekció 1 mg/ml-nél nagyobb koncentrációban nem alkalmazható. A nagyobb koncentrációjú oldatokat 1 mg/ml-re kell hígítani. Indukció Felnőttek A midazolám alkalmazható egyéb anesztetikumok beadása előtt az anesztézia bevezetésére. Az egyéni válaszreakció különböző lehet. Az adag titrálásánál figyelembe kell venni a beteg életkorát és fizikai állapotát. Ha a midazolámot egyéb iv. vagy inhalációs anesztetikumok előtt vagy azokkal kombinációban alkalmazzák az anesztézia bevezetésére, jelentősen csökkenteni kell minden készítmény kezdő dózisát. Az egyes készítmények szokásos kezdő dózisa max. 25%-kal csökkenthető. Az anesztézia kívánt foka lépésenkénti titrálással érhető el. Az intravénásan adott midazolám javasolt dózisát lassan, lépcsőzetesen kell adagolni. Az 5 mg-nál nem nagyobb adagok 20-30 mp alatt adandók be iv., melyek - ha szükséges - 2 perc kihagyással ismételhetők. A 60 év alatti premedikációban részesült felnőttek esetében 0,15-0,2 mg/ttkg iv. rendszerint elegendő. A premedikációban nem részesült 60 év alatti betegeknek általában több midazolámra van szükségük az indukcióhoz; 0,3-0,35 mg/ttkg iv. adag javasolt. Ha szükséges, az anesztézia bevezetésének teljessé tételéhez a kezdő adag 25 %-a, vagy inhalációs anesztetikum alkalmazható. Rezisztens esetekben akár 0,6 mg/ttkg-os összdózis is alkalmazható a bevezetésre, de ilyen nagy adagok megnyújthatják az ébredést. * 60 év feletti premedikációban részesült felnőtteknél, legyengült vagy krónikus betegeknél A dózist jelentősen csökkenteni kell, pl. 0,05-0,15 mg/ttkg iv.-ben, 20-30 mp alatt és 2 perces kihagyásokkal. 60 év feletti premedikációban nem részesült felnőtteknek általában több midazolámra van szükségük az indukcióhoz; 0,15-0,3 mg/ttkg adag javasolt. A premedikációban nem részesült legyengült vagy súlyos szisztémás betegségben szenvedő betegeknek általában alacsonyabb dózisok is elégségesek. 0,15-0,25 mg/ttkg kezdő adag rendszerint elegendő. SZEDATÍV KOMPONENS KOMBINÁLT ANESZTÉZIÁBAN Felnőttek A kívánt fokú anesztézia fenntartása elérhető kis iv. adagok (0,03-0,1 mg/ttkg) intermittáló adagolásával vagy folyamatos infúzió (0,03-0,1 mg/ttkg/óra) adásával fájdalomcsillapítókkal kombináltan. Az adagok nagysága és az egyes adagok közötti időintervallum a betegek egyéni reakciójának függvényében változó lehet. A 60 év feletti, legyengült vagy krónikus betegeknél alacsonyabb fenntartó adagok szükségesek. INTENZÍV ELLÁTÁS KERETÉBEN TARTÓS SZEDÁCIÓ A kívánt mértékű szedáció a midazolám lépésenként történő titrálásával érhető el. Alkalmazható folyamatos cseppinfúzióban vagy intermittálva, bolusban a klinikai igénynek, a fizikai állapotnak, az életkornak és az egyéb alkalmazott gyógyszerelésnek megfelelően (lásd. 4.5 pont) Felnőttek Iv. telítő adag: 0,03-0,3 mg/ttkg lassan, kis részletekben adagolva. Az 1-2,5 mg-os részleteket 20-30 mp alatt kell beadni, köztük 2 perces szüneteket tartva. Ha a betegen hypovolaemia, vasoconstrictio vagy hypothermia lép fel, a telítő adag csökkentendő vagy elhagyandó. Ha a midazolámot potens analgetikummal egyidejűleg alkalmazzák, az analgetikum adandó elsőként, hogy így a midazolám szedatív hatása biztonságosan beállítható legyen. Iv. fenntartó adag: 0,03-0,2 mg/ttkg/óra. Ha a betegen hypovolaemia, vasoconstrictio vagy hypothermia lép fel, a fenntartó adagot csökkenteni kell. A szedáció mélységét rendszeresen értékelni kell. Hosszan tartó szedáció esetén tolerancia alakulhat ki, és dózisemelés válhat szükségessé. Újszülöttek és gyermekek 6 hónapos korig A szedációt 32 gesztációs hetes vagy fiatalabb újszülötteknél 0,03 mg/ttkg/óra (0,5 µg/ttkg/perc) sebességű infúzióval javasolt kezdeni, a 32 gesztációs hétnél idősebb újszülötteknél és 6 hónapos korig pedig 0,06 mg/ttkg/óra (1 µg/ttkg/perc) üteművel. Koraszülött csecsemőknél, újszülötteknél, valamint gyermekeknél 6 hónapos korig az iv. adagolás nem javasolt. A terápiás plazmaszintek eléréséhez az infúziót inkább gyorsabban, az első néhány órában be kell adni. Az infúzió sebességét körültekintően és folyamatos ellenőrizni kell, különösen az első 24 óra után, hogy a lehetséges legalacsonyabb hatékony dózis beadása történjen meg és lecsökkenjen a gyógyszer akkumuláció veszélye. A légzési értékek és az oxigénszaturáció körültekintő monitorizálása szükséges. Gyermekek 6 hónapos kor felett Intubált és gépi lélegeztetett gyermekeknél a telítő adag 0,05-0,2 mg/ttkg iv. formában adandó, lassan, legalább 2-3 perc alatt a megfelelő klinikai hatás eléréséhez. A midazolámot nem szabad gyors iv. dózisban beadni. A telítő dózist folyamatos iv. infúzió követi 0,06-0,12 mg/ttkg/óra alatt (1-2 µg/ttkg/perc). Szükség esetén az infúzió sebessége növelhető vagy csökkenthető (általában a kezdő vagy az azutáni infúziósebesség 25%-ával), vagy kiegészítő iv. adagok alkalmazhatók a kívánt hatás növelése vagy fenntartása érdekében. A midazolám infúzió megkezdésekor a hemodinamikailag instabil betegeknél a szokásos telítő adag kis részletekben titrálandó ki, és a hemodinamikai instabilitás (pl. hypotensio) monitorozása szükséges. Mivel ezek a betegek érzékenyek a midazolám légzésdepresszáns hatására, a légzési frekvenciát és az oxigénszaturációt fokozottan ellenőrizni kell. Újszülötteknél és 15 ttkg-nál kisebb testtömegű csecsemőknél a midazolám injekció 1 mg/ml-nél nagyobb koncentrációban nem alkalmazható. A nagyobb koncentrációjú oldatokat 1 mg/ml-re kell hígítani. Alkalmazása különleges betegcsoportok esetében Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30ml/perc) a midazolám alkalmazását sokkal kifejezettebb és hosszabb szedáció kísérheti, esetleg klinikailag releváns légzési és kardiovaszkuláris depresszióval együtt. Ezért a midazolámot óvatosan kell adagolni ebben a betegpopulációban, és a kívánt hatásig titrálni (lásd 4.4 pont). Veseelégtelenségben szenvedő betegek (kreatinin-clearance <10ml/perc) esetében a kötetlen midazalom farmakokinektikája az egyszeri iv. dózist követően hasonló, mint amit az egészséges önkéntesek esetében jelentettek. Habár, prolongált infúzió után az intenzív ellátásra szoruló betegek esetében a szedatív hatás átlagos időtartama a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél jelentősen megnövekedett, nagy valószínűséggel az 1'-hidroxi-midazolám-glükuronid akkumulációjának hatására (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A májkárosodás csökkenti az intravénásan adott midazolám clearance-ét, és később megnöveli a terminális felezési idejét. Ezért a klinikai hatásai májkárosodásban szenvedő betegeknél erősebbek, prolongáltabbak lehetnek. Ilyen esetben a midazolám szükséges dózisát le kell csökkenteni és az élettani funkciókat megfelelően monitorizálni kell. (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Lásd fent és 4.4 pont Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, benzodiazepinekkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Éber szedáció súlyos légzési elégtelenségben vagy akut légzésdepresszióban szenvedő betegek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Midazolám csak gyakorlott szakorvos által és csak akkor alkalmazható, ha a légzési és cardiovascularis funkciók monitorizálásának és támogatásának feltételei teljes mértékben adottak. Csak képzett személy alkalmazhatja, aki a várható mellékhatásokat - beleértve a cardiorespiratoricus újraélesztés szükségességét - észreveszi és kezelni is tudja azokat. Súlyos cardiorespiratoricus mellékhatásokról számoltak be: légzésdepresszió, apnoe, légzésleállás és/vagy szívmegállás. Az ehhez hasonló életveszélyes események sokkal gyakrabban fordulnak elő, ha az injekciót gyorsan vagy nagy dózisban adják be (lásd 4.8 pont). A benzodiazepinek nem ajánlottak pszichotikus betegség elsődleges kezeléseként. Különös gondosságra van szükség a csökkent légzési funkciójú betegek éber szedálásánál. A 6 hónap alatti csecsemők különösen érzékenyek a légúti obstrukciókra és hypoventilatióra, ezért a dózist a klinikai hatás kialakulásáig kis lépésekben kell titrálni, és fokozott figyelemmel kell kísérni a légzésfrekvenciát és oxigénszaturációt. Ha a midazolámot műtéti premedikációként alkalmazzuk, fokozott obszerváció szükséges, mert a különböző egyéni érzékenység miatt esetlegesen túladagolási tünetek jelentkezhetnek. A midazolám fokozott kockázatú betegeknél történő alkalmazása fokozott elővigyázatosságot igényel. Ezek a következők: - 60 év feletti felnőttek - legyengült vagy krónikus betegségben szenvedők - krónikus légzési elégtelenségben szenvedők - krónikus veseelégtelenségben szenvedők - májkárosodásban szenvedők (a benzodiazepinek gyorsíthatják vagy súlyosbíthatják az encephalopathiát súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél) - szívelégtelenségben szenvedők -gyermekek és serdülők, különösen a cardiovascularisan instabil gyermekek és serdülők. Ezen betegek alacsonyabb adagokat (lásd. 4.2 pont), és szoros monitorozást igényelnek, hogy a vitális funkciók megváltozásának már a korai jeleit észre lehessen venni. Mint minden központi idegrendszeri depresszáns és/vagy izomrelaxáns hatású gyógyszer alkalmazása esetén, a midazolámot myasthenia gravisban szenvedő betegeknél csak fokozott elővigyázatossággal szabad alkalmazni. Tolerancia Némi hatékonyságcsökkenést tapasztaltak, amikor a midazolámot intenzív ellátás keretében (ICU) hosszan tartó szedációra alkalmazták. Dependencia A midazolámnak intenzív ellátás keretében (ICU) hosszan tartó szedációra történő alkalmazása esetén fizikai dependencia alakulhat ki. A dependencia kialakulásának kockázata fokozódik nagyobb adagok és hosszabb ideig történő alkalmazás esetén; vagy azon betegeknél, akik anamnézisében alkohol- és/vagy kábítószer-abúzus szerepel (lásd 4.8 pont). Elvonási tünetek A midazolám ICU-ban történő hosszan tartó alkalmazása fizikai dependenciát eredményezhet. Ezért a kezelés hirtelen elhagyásakor elvonási tünetek jelentkezhetnek. Ezek a következők lehetnek: fejfájás, hasmenés, izomfájdalom, extrém szorongás, feszültség, nyugtalanság, zavartság, irritabilitás, alvászavarok, hangulatváltozás, hallucinációk és convulziok. Súlyos esetekben a következő tünetek jelenhetnek meg: deperszonalizáció, végtagok zsibbadása és bizsergése, fényre, zajra és fizikai kontaktusra való túlérzékenység. Mivel az elvonási tünetek kockázata nagyobb a kezelés hirtelen elhagyása esetén, ezért a midazolám kezelést fokozatosan kell elhagyni. Amnesia Terápiás dózis mellett anterográd amnézia jelentkezhet (sokszor ez a tulajdonsága előnyös, főképp sebészeti- és diagnosztikai beavatkozások előtt, ill. során), melynek időtartama közvetlenül a beadott dózistól függ, és magasabb dózisoknál növekszik a kockázat. A prolongált amnesia problémát jelenthet a járóbetegek számára, akik a beavatkozás után elbocsáthatók lennének. Ezért midazolám parenterális alkalmazása után a betegek kíséret nélkül nem mehetnek haza. Paradox reakciók Midazolám alkalmazása során paradox reakciók léphetnek föl: nyugtalanságot, agitációt, irritablitást, akaratlan mozgásokat (tónusos-klónusos görcsök, tremor), hiperaktivitást, ellenséges viselkedést, téveszmét, dühöt, agresszivitást, szorongást, rémálmokat, hallucinációkat, pszichózisokat, nem megfelelő viselkedést és más viselkedésbeli mellékhatásokat, paroxysmalis izgalmat és rohamot jelentettek. Ezek a mellékhatások többnyire a magasabb dózisoknál, és/vagy túl gyors iv. beadás esetén fordultak elő. Az ilyen eseményeket elsősorban időseknél és gyermekeknél jelentették. Ilyen reakciók esetében megfontolandó a gyógyszer alkalmazásának megszakítása. A midazolám-elimináció elnyúlása A midazolám eliminációja változhat CYP3A4-enziminhibitorokkal vagy enziminduktorokkal együttadva. A midazolám dózist ennek megfelelően kell módosítani (lásd. 4.5 pont). A midazolám eliminációja megnyúlhat májfunkció zavarban, szívelégtelenségben szenvedőknél és újszülötteknél (lásd. 5.2 pont). Alvási apnoe A midazolám ampullákat különös óvatossággal kell alkalmazni alvási apnoe szindrómában szenvedő betegeknél, és a betegeket rendszeresen ellenőrizni kell. Koraszülöttek és újszülöttek Az apnoe fokozott veszélye miatt nem intubált koraszülötteknek vagy éretlen újszülötteknek csak fokozott óvatossággal adható. A légzési értékek és az oxigénszaturáció körültekintő monitorizálása szükséges. Minden újszülöttnél kerülendő az injekció gyors beadása. Az újszülötteknek csökkentek és/vagy éretlenek a szervműködéseik, ráadásul érzékenyebbek is a midazolám mélyreható és/vagy prolongált respiratorikus hatásaira. Haemodinamikai mellékhatásokról számoltak be cardiovascularisan instabil gyermekeknél, ezért a gyors iv. beadás kerülendő ebben a betegcsoportban. 6 hónap alatti gyermekek: Ebben a betegpopulációban a midazolám csak ICU (intenzív ellátás keretében) alkalmazható. A 6 hónapos kor alatti csecsemők különösen érzékenyek a légúti obstrukciókra és hypoventilátióra, ezért a dózist a klinikai hatás kialakulásáig kis lépésekben kell titrálni, és fokozott figyelemmel kell kísérni a légzésfrekvenciát és oxigénszaturációt (lásd fent "Koraszülöttek és újszülöttek"). Alkohollal/idegrendszeri depresszánsokkal való együtt alkalmazása Alkohollal és/vagy idegrendszeri depresszánsokkal való együtt alkalmazását el kell kerülni. Az ilyen szerekkel való együtt alkalmazás megnöveli a midazolám klinikai hatásainak veszélyét, beleértve a súlyos szedációt, amely kómát vagy halált eredményezhet vagy a klinikailag jelentős légzési depressziót (lásd 4.5 pont). Alkohol- és/vagy kábítószer-abúzus az anamnézisben: A midazolám - mint más egyéb benzodiazepin - alkalmazását el kell kerülni azon betegeknél, akik anamnézisében alkohol- vagy kábítószer-abúzus szerepel. Kórházból való betegelbocsátási kritériumok A midazolám alkalmazása után a betegek csak kísérettel mehetnek haza a kórházból vagy rendelőből, csak abban az esetben, ha a kezelőorvos javasolta. Ezért ajánlott, hogy a beteg kórházból való elbocsátásakor kísérővel térjen haza. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A midazolám nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez, gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A szedáció, az amnézia, a figyelemzavar és az izomgyengeség hátrányosan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A tilalom időtartamát az orvos határozza meg. Ezért ajánlott, hogy a beteg kórházból való elbocsátásakor kísérővel térjen haza. Elégtelen alvás vagy alkoholfogyasztás esetén a csökkent éberség valószínűsége növekedhet (lásd 4.5 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek Más benzodiazepinhez hasonlóan a midazolám gyakran okoz szédülést, ataxiát, dysarthriát és nystagmust. A midazolám túladagolása igen ritkán életveszélyes, amennyiben a gyógyszert önmagában vették be. Ilyen esetben a tünetek a következők lehetnek: areflexia, apnoe, hypotensio, cardiorespiratoricus depresszió, és nagyon ritkán kóma. Amennyiben kóma következik be, általában néhány óráig tart, de el is húzódhat illetve ciklikusan vissza is térhet, elsősorban az idős betegeknél. A benzodiazepin légzésdepresszáns hatásai sokkal súlyosabbak a légúti betegségekben szenvedő betegek esetében. A benzodiazepinek megnövelik más egyéb központi idegrendszeri depresszánsok hatásait, mint pl. az alkoholét. Kezelés Javasolt a beteg klinikai állapotától függően a vitális funkciók monitorizálása és a szupportív intézkedések alkalmazása. A betegek különösen a cardiorespiratikus vagy központi idegrendszeri tünetek kezelésére szimptomatikus kezelést igényelhetnek. Per os alkalmazása esetén el kell kerülni a további abszorpciót a megfelelő módszer alkalmazásával, pl. aktív szénnel történő kezelés 1-2 órán belül. Comatosus betegek esetében az aktív szén bevitele csak a szabad légutak biztosítása esetén alkalmazható. Vegyes bevitel esetén meg kell fontolni a gyomormosás elvégzését, habár ez nem rutin eljárás. Súlyos központi idegrendszeri depresszió esetén meg kell fontolni flumazenil - amely egy benzodiazepin antagonista - alkalmazását. Fokozott óvatossággal és szoros monitorizálás mellett kell azonban alkalmazni a flumazenilt. Felezési ideje rövid (kb. 1 óra), ezért a flumazenilt kapott betegeket monitorizálni kell, miután a flumazenil hatásai elmúltak. A flumazenil alkalmazása különös óvatosságot igényel rohamküszöböt csökkentő gyógyszerek szedése mellett (pl. triciklusos antidepresszánsok). A flumazenil helyes alkalmazásához hivatkozzon a flumazenil alkalmazási előírására. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai kölcsönhatások A midazolámot a CYP3A4 metabolizálja. A CYP3A inhibitorok és induktorok jelentősen megnövelhetik/csökkenthetik a plazmakoncentrációkat, majd később a midazolám hatásait, amely a szükséges dózis módosítását vonja maga után. A CYP3A inhibitorokkal és induktorokkal történő farmakokinetikai kölcsönhatások jellemzőbbek a per os alkalmazáskor szemben az iv. beadással, hiszen a CYP3A a felső gastrointestinalis tractusban is jelen van. Így az orális alkalmazásnál mind a szisztémás clearance-e és elérhetősége megváltozik, míg a parentális alkalmazáskor csak a szisztémás clearance változik. Az egyszeri iv. midazolám beadása után, a CYP3A4 inhibitor okozta maximális klinikai hatása csekély, míg a hatás időtartama prolongált lesz. Bár a midazolám prolongált adagolása után, mind a hatás értéke és hossza megnövekszik a CYP3A4 inhibitor jelenlétében. Nincs elegendő tanulmány a midazolám farmakokinetikájában bekövetkező CYP3A4 modulációt illetően rektális vagy im. beadást követően. Várhatóan ezek a kölcsönhatások kevésbé lesznek jellemzőek a rektális alkalmazásnál, szemben a per os alkalmazással, hiszen a gastrointestinalis tractust elkerüli, míg az im. beadást követően a CYP3A4 moduláció hatásainak nem szabad nagymértékben különböznie az iv. midazolámnál tapasztaltaktól. A klinikai hatások erőteljesebbek és hosszabbak lehetnek CYP3A4 inhibitorral való együtt adáskor, és alacsonyabb dózisra lehet szükség. Különösen a nagydózisban és hosszantartó midazolám infúziót, valamint erős CYP3A4 inhibitorokat kapott betegeknél - pl. intenzív ellátás alatt - elhúzódó hipnotikus hatást, elhúzódó ébredést és légzésdepressziót eredményezhet, ami dózismódosítást tesz szükségessé. A midazolám és CYP3A4-inhibitor együtt adásakor javasolt a klinikai hatások és az életjelek gondos megfigyelése. A midazolám és a CYP3A4-et gátló gyógyszerek közötti kölcsönhatások a 2. táblázatban vannak felsorolva. A midazolám hatása gyengébb és rövidebb lehet, ha CYP3A induktorral együtt adják, és magasabb dózisra lehet szükség. A midazolám és a CYP3A4 induktor gyógyszerek közötti kölcsönhatások a 3. táblázatban vannak felsorolva. Figyelembe kell venni, hogy a hatást előidéző folyamat beletelik néhány napba, amíg a maximum hatását eléri, ill. amíg eloszlik. Egy indukátorral történő néhány napos kezeléssel ellentétben egy rövidtávú kezelés kevésbé látható gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatást (DDI) eredményez a midazolám esetében. Habár az erősebb indukátoroknál a jelentős indukció nem zárható ki - még rövid távú kezelések esetében sem. Nem ismert, hogy képes-e a midazolám egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját megváltoztatni. 2. táblázat: A midazolám és a CYP3A-gátló gyógyszerek közötti kölcsönhatások Gyógyszer Kölcsönhatás intravénás midazolámmal a Azol-típusú gombaellenes szerek b ketokonazol, vorikonazol A ketokonazol ötszörösen és a vorikonazol három-négyszeresen emelte meg az intravénás midazolám plazmakoncentrációit, míg a terminális felezési időt kb. háromszorosára emelte. Parenterális midazolám és ezen erős CYP3A inhibitorok együtt adását intenzív ellátás keretében kell végezni, vagy olyan hasonló körülmények között, amely biztosítja a szoros klinikai monitorozást és a megfelelő orvosi kezelést légzési depresszió és/vagy hosszabb szedáció esetében. Mérlegelni kell a lépcsőzetes adagolást és a dózismódosítást, különösen, ha több mint egyszeri iv. dózisú midazolámot adtak be. Hasonló eljárás alkalmazható egyéb azol-típusú gombaellenes szerek esetében, mivel az iv. midazolám növekedett szedatív - igaz, kevésbé erőteljes - hatásait jelentették. flukonazol, itrakonazol Mind a flukonazol, mind az itrakonazol duplájára, ill. háromszorosára növelte az iv. midazolám plazmakoncentrációit. Az itrakonazol 2,4-szeresére, a flukonazol 1,5-szeresére növelte a terminális felezési időt. pozakonazol A pozakonazol az iv. midazolám plazmakoncentrációit kb. kétszeresére növelte. Makrolid antibiotikumok eritromicin Az eritromicin kb. 1,6-2-szeresére növelte az iv. midazolám plazmakoncentrációit, terminális felezési idejét pedig 1,5-1,8-szeresére. klaritromicin A klaritromicin kb. 2,5-szeresére növelte a midazolám plazmakoncentrációit, terminális felezési idejét pedig 1,5-2-szeresére. telitromicin, roxitromicin Információk a midazolám per os alkalmazásáról A telitromicin hatszorosára emelte az orális midazolám plazmaszintjét. Míg a roxitromicin és az iv. midazolám együttes alkalmazásáról nincs adat, a per os midazolám tabletta terminális felezési idejének 30%-os növekedése enyhe hatásnak minősül, amely azt jelzi, hogy a roxitromicin hatása az iv. midazolámra csupán kis mértékű. Intravénás anesztetikumok propofol Az intravénás propofol 1,6-szeresére emelte az AUC-t és az iv. midazolám felezési idejét. proteáz-gátlók c szakvinavir és más HIV (humán immundeficiencia vírus) proteáz-inhibitorok Proteáz-gátlókkal történő együttadáskor a midazolám koncentrációjának nagyobb növekedését okozhatja. A ritonavir-növelő lopinavir együttadásakor az iv. midazolám plazmakoncentrációk 5,4-szeresére nőttek, terminális felezési idejében szintén hasonló növekedés volt kimutatható. Amennyiben a parenterálisan adott midazolámot HIV proteáz-gátlókkal együtt alkalmazzák, a kezelést az azol-típusú gombaellenes szerekre vonatkozó fent leírtak alapján kell végezni. Hepatitis C vírus (HCV) proteáz-gátlók A boceprevir és a telaprevir csökkentik a midazolám-clearance-t. Ez a hatás iv. alkalmazás után a midazolám-AUC 3,4-szeres emelkedését okozta, és négyszeresére hosszabbította az eliminációs felezési idejét. Kálcium-csatorna blokkolók diltiazem Egyszeri dózisú diltiazem beadása koronária artéria bypass beültetésen áteső betegeknél kb. 25%-kal növelte az iv. midazolám plazmakoncentrációit, 43%-kal hosszabbította meg a terminális felezési idejét. Ez kevesebb volt, mint az orálisan alkalmazott midazolám esetében észlelt négyszeres emelkedés. verapamil Információk a midazolám per os alkalmazásáról A verapamil háromszorosan növelte meg a per os midazolám plazmakoncentrációit. A terminális felezési idejét 41%-kal növelte. Hisztamin 2-receptor-antagonisták cimetidin A cimetidin 26%-kal emelte a midazolám steady-state plazmakoncentrációját. Különböző gyógyszerek/gyógynövények atorvasztatin Az atorvasztatin 1,4-szeres iv. midazolám plazmakoncentráció-növekedést mutatott a kontrollcsoporthoz képest. fentanil Az iv. fentanil a midazolám eliminációjának gyenge gátlószere: az iv. midazolám-AUC-t és felezési idejét 1,5-szeresére emelte a fentanil jelenléte. nefazodon Információk a midazolám per os alkalmazásáról A nefazodon kb. 4,6-szeresére növelte a per os midazolám plazmakoncentrációit, terminális felezési idejét pedig 1,6-szeresére. tirozin-kináz-gátlók Információk a midazolám per os alkalmazásáról A tirozin-kináz-gátlók mind in vitro (imatinib, lapatinib), mind in vivo (idelalizib) erős CYP3A4-gátlóknak bizonyultak. Idelalizibbel együtt adva a per os alkalmazott midazolám expozíció átlagosan 5,4-szeresére emelkedett. NK1-receptor antagonista Információk a midazolám per os alkalmazásáról Az NK1-receptor antagonisták (aprepitant, netupitant, kaszoprepitant) dózisfüggően 2,5-3,5-szeresére emelték a per os alkalmazott midazolám plazmakoncentrációit, és kb. másfél-kétszeresére a terminális felezési idejét. egyéb Információk a midazolám per os alkalmazásáról Néhány gyógyszer vagy gyógynövény esetében gyenge kölcsönhatást figyeltek meg a midazolám-eliminációval, együtt adva megváltoztatva az expozíciót (kevesebb, mint kétszeres változás az AUC-ben) (everolimusz, ciklosporin, szimeprevir, propiverin). Ezek a gyenge interakciók iv. alkalmazást követően várhatóan tovább gyengülnek. A fluvoxamin kevéssé emelte a szájon át adott midazolám plazmakoncentrációját (28%), míg a felezési időt megduplázta. A klórzoxazon csökkenti a CYP3A által generált metabolit, az 1'-hidroxi-midazolám (alfa-hidroxi-midazolámként is ismert) arányát a midazolámhoz képest a CYP3A-gátló hatása következtében. a További információk a midazolám per os alkalmazásával kapcsolatos egyes kölcsönhatásokról. A kölcsönhatások CYP3A-inhibitorokkal sokkal kifejezettebbek a per os alkalmazott midazolám esetében, mint az iv. esetében. A midazolám ampullákat nem lehet per os alkalmazni. b Ha a midazolámot per os alkalmazzák egy azol-típusú antifungális szerrel (különösen ketokonazollal, itrakonazollal vagy vorikonazollal), az expozíciója drasztikusan magasabb lesz az iv. alkalmazáshoz képest. c Más CYP3A4-inhibitorok adatai alapján a midazolám plazmakoncentrációi várhatóan szignifikánsan magasabbak lesznek per os alkalmazott midazolám esetében. Ezért a proteáz-gátlókat nem szabad per os adott midazolámmal együtt alkalmazni. 3. táblázat: A midazolám és a CYP3A-induktor gyógyszerek közötti interakciók Gyógyszer Kölcsönhatás iv. midazolámmal a rifampicin A rifampicin kb. 60%-kal csökkentette az iv. midazolám plazmakoncentrációit 7 napig tartó, 600 mg orális dózisú rifampicin esetén. A terminális felezési idejét kb. 50-60%-kal csökkentette. Információk a midazolám per os alkalmazásáról A rifampicin 96%-kal csökkentette a per os alkalmazott midazolám plazmakoncentrációit egészséges alanyoknál, és a pszichomotoros hatásai is szinte teljesen elmúltak. karbamazepin, fenitoin Információk a midazolám per os alkalmazásáról Ismételt dózisú karbamazepinnel vagy fenitoinnal való együtt adásakor a per os midazolám plazmakoncentrációit legfeljebb 90%-kal, terminális felezési idejét pedig 60%-kal csökkentette. mitotán, enzalutamid Információk a midazolám per os alkalmazásáról Nagyon erős CYP3A4-indukciót észleltek, miután a mitotán vagy az enzalutamid alapos és hosszantartó csökkenést okozott a midazolám-szintekben daganatos betegeknél. Az AUC a normál értékek 5%-ára és 14%-ára csökkent per os midazolám esetében. tikagrelor A tikagrelor egy gyenge CYP3A-induktor, és csak csekély hatása van az iv. adott midazolám (-12%) és a 4-hidroxi-midazolám (-23%) expozíciókra. klobazám, efavirenz Információk a midazolám per os alkalmazásáról A klobazám és az efavirenz a midazolám-metabolizáció gyenge induktorai, és az anyavegyület AUC-ját kb 30%-kal csökkentik. Az aktív metabolit (1'-hidroxi-midazolám) aránya négy-ötszörösére emelkedik az anyavegyületéhez képest, de ennek a klinikai jelentősége ismeretlen. vemurafenib Információk a midazolám per os alkalmazásáról A vemurafenib módosítja a CYP izozimokat és enyhén indukálja a CYP3A4-et: az ismételt adagolás 39%-os átlagos csökkenést okozott a per os midazolám expozícióban (egyesekben legfeljebb 80%-ig). Gyógynövények és ételek orbáncfű Az orbáncfű a midazolám plazmakoncentrációit kb. 20-40%-kal, terminális felezési idejét pedig kb. 15-17%-kal csökkentette. Az orbáncfűkivonattól függően a CYP3A4-indukciós hatás különböző lehet. kvercetin Információk a midazolám per os alkalmazásáról A kvercetinnek (a Gingko biloba is tartalmazza) és a Panax ginseng-nek gyenge enzimindukciós hatásaik vannak, és kb. 20-30%-kal csökkentették a midazolám expozíciót per os alkalmazás után. Echinacea purpurea Az Echinacea purpurea gyökér kivonata csökkenti az iv. beadott midazolám plazmakoncentrációját 20%-kal (AUC), a felezési időt kb. 42%-kal. a További információk a midazolám per os alkalmazásával kapcsolatos egyes kölcsönhatásokról. A CYP3A-induktorokkal való interakciók kifejezettebbek per os alkalmazott midazolám esetében, mint iv. esetében. A midazolám ampullákat nem szabad per os alkalmazni. Farmakodinámiás gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások (DDI) A midazolám egyéb szedatív szerek/hipnotikumok és központi idegrendszeri depresszánsok - alkoholt is beleértve - nagy valószínűséggel fokozott szedációt és légzési depressziót eredményeznek. Ilyenek pl. opiátok (melyeket fájdalomcsillapítóként, köhögéscsillapítóként vagy szubsztitúciós terápia céljából alkalmazzák), antipszichotikumok, egyéb benzodiazepinek (melyeket anxiolitikumként vagy altatószerként használnak), barbiturátok, propofol, ketamin, etomidát; szedatív antidepresszívumok, korábbi H1-antihisztaminok és központi hatású antihipertenzív szerek. Az alkohol határozattan fokozhatja a midazolám szedatív hatását. Ezért a midazolám alkalmazása alatt alkohol fogyasztása szigorúan tilos! (lásd 4.4 pont.) A midazolám csökkenti az inhalációs anesztetikumok minimális alveoláris koncentrációját (MAC). 6.2 Inkompatibilitások A midazolám oldatos injekciót tilos 6 m/V%-os dextránnal (0,9%-os nátrium-kloriddal) glükózban hígítani. A midazolám oldatos injekciót vagy infúziót nem szabad más alkáli oldatos injekcióval keverni. A midazolám kicsapódik hidrogén-karbonátot tartalmazó oldatokban. Más gyógyszerekkel nem keverhető, kivéve a 6.6 pontban említett gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A midazolám beinjekciózását követően jelentett nemkívánatos hatásokat (a gyakoriság nem ismert, mert a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) a 4. táblázat foglalja össze: A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori: ?1/10; Gyakori ? 1/100 - < 1/10; Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 4. táblázat: A mellékhatások összefoglalása Immunrendszeri betegségek és tünetek A gyakoriság nem ismert túlérzékenységi reakciók, angiooedema, anaphylaxiás sokk Pszichiátriai kórképek A gyakoriság nem ismert zavart tudatállapot, tájékozódási zavar, érzelmi és hangulatzavarok, libidóbeli változások, fizikai gyógyszerfüggőség és megvonásos szindróma gyógyszerabúzus paradox reakciók*, beleértve: nyugtalanság, agitáció, irritabilitás, idegesség, ellenséges viselkedés, düh, agresszivitás, szorongás, rémálmok, abnormális álmok, hallucinációk, pszichózisok, nem megfelelő viselkedés és más viselkedésbeli mellékhatások, paroxizmális izgalom Idegrendszeri betegségek és tünetek A gyakoriság nem ismert akaratlan mozgások (köztük tónusos-klónusos mozgások és izomremegés)*, hiperaktivitás* szedáció (hosszan tartó és posztoperatív) esetén csökkent éberség, álmosság, fejfájás, szédülés, ataxia és anterográd amnesia**, melyek időtartama közvetlen összefüggést mutat a beadott dózissal. koraszülött csecsemőknél és újszülötteknél görcsrohamokat jelentettek. gyógyszermegvonásos görcsrohamok Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A gyakoriság nem ismert szívmegállás, bradycardia, Kounis-szindróma**** Érbetegségek és tünetek A gyakoriság nem ismert hypotensio, vasodilatio, thrombophlebitis, thrombosis Légzőrendszeri betegségek és tünetek A gyakoriság nem ismert légzésdepresszió, apnoe, légzésleállás, dyspnoe, laryngospasmus, csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A gyakoriság nem ismert hányinger, hányás, székrekedés, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A gyakoriság nem ismert bőrkiütés, urticaria, pruritus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A gyakoriság nem ismert fáradtság, erythaema és fájdalom az injekció beadásának helyén Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények A gyakoriság nem ismert elesések, csonttörések*** Szociális körülmények A gyakoriság nem ismert erőszak* *Ilyen paradox reakciókat különösen gyermekek és idősek esetében jelentettek (lásd 4.4 pont). **Az anterográd amnézia az eljárás befejezése után is fennmaradhat, és néhány esetben elhúzódó amnéziáról is beszámoltak (lásd 4.4 pont). *** Elesésekről és csonttörésekről számoltak be a benzodiazepint szedőknél. Egyidejűleg egyéb szedatívumokat szedő (valamint alkoholos italokat fogyasztó), illetve idős betegeknél fokozottabb az elesések és csonttörések kockázata. ****Különösen parenterális alkalmazás után. Vesekárosodás: Nagyobb a valószínűsége gyógyszer-mellékhatásoknak súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Dependencia: A midazolám alkalmazásakor - még terápiás dózisú alkalmazás esetén is - fizikai dependencia alakulhat ki. Amennyiben a midazolámot prolongált iv. beadást követően abbahagyják - különösen hirtelen abbahagyás esetén - elvonási tünetek, többek között elvonási konvulziók jelentkezhetnek (lásd 4.4 pont). Gyógyszerabúzusról számoltak be. Súlyos cardiorespiratoricus mellékhatások fordultak elő. Életet veszélyeztető események leginkább a 60 év felettieknél és azoknál fordulhatnak elő, akiknél már megelőzően is légzési- vagy keringési elégtelenségük állt fenn, különösen abban az esetben, ha az injekciót túl gyorsan vagy nagy adagban alkalmazták (lásd. 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: altatószerek és nyugtatók (benzodiazepin-származékok), ATC kód: N05CD08. Hatásmechanizmus A benzodiazepinek centrális hatásait a gátló szinapszisokon a GABAerg neurotranszmisszió serkentésén keresztül közvetítik. Benzodiazepinek jelenlétében a GABA-receptor affinitása a neurotranszmitterhez pozitív allosztérikus moduláción át fokozódik, ami a kibocsátott GABA fokozott hatását eredményezi a posztszinaptikus transzmembrán kloridion-áramláson. Kémiailag a midazolám imidazobenzodiazepin-származék. Az imidazo-benzodiazepin gyűrű rendszer 2-es pozíciójában levő bázisos N atom lehetővé teszi, hogy a midazolám aktív összetevője vízoldékony sót képezzen savakkal, így stabil és jól tolerálható injekciós oldat jön létre. Fiziológiai pH-n a diazepin gyűrű bezáródik, és szabad bázis alakul ki, ami egy lipofil anyagot eredményez gyors hatáskezdéssel. A gyors metabolikus átalakulás és redisztribúció a rövid hatástartam fő okai. Farmakodinámiás hatások A midazolámnak altató és nyugtató hatása van, amelyekre jellemző a gyors kialakulás és a rövid időtartam. Szorongásoldó, antikonvulzív és izomrelaxáns hatásai is vannak. A midazolám egyszeri és/vagy többszöri adagolása károsítja a pszichomotoros funkciót, de minimális hemodinamikai változást okoz. Im. vagy iv. alkalmazás után rövid időtartamú anterográd amnézia lép fel (a beteg nem emlékszik a gyógyszer maximális hatása alatt történtekre). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Felszívódás im. adagoláskor A midazolám gyorsan és csaknem teljesen felszívódik az izomszövetből. A maximális plazmakoncentrációt 30 percen belül éri el. Az abszolút biohasznosulás az im. injekció után meghaladja a 90%-ot. Felszívódás rektális adagoláskor Rektális alkalmazást követően a midazolám gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt kb. 30 percen belül eléri. Az abszolút biohasznosulása kb. 50%. Eloszlás A midazolám iv. alkalmazásakor a plazmakoncentráció-idő görbe egy vagy két elkülönülő eloszlási fázist mutat. Az egyensúlyi állapotban számolt megoszlási térfogat 0,7-1,2 l/ttkg. A midazolám 96-98%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A fő kötőfehérje az albumin. A cerebrospinális folyadékba lassan, jelentéktelen mennyiségben jut be. Emberek esetén a midazolám lassan jut át a placentán és bejut a magzati keringésbe. A midazolám kis mennyiségben megtalálható a humán anyatejben. A midazolám nem szubsztrátja egyik eddig vizsgált gyógyszertranszporternek sem (celluláris efflux transzporter: P-glikoprotein; celluláris felvevő transzporterek: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1 és az rOatp1b2, amely csak patkányokban található meg). Biotranszformáció A midazolám csaknem teljesen lebomlik bioátalakulás útján. A bevitt mennyiség 30-60 %-át a máj metabolizálja. A midazolám a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim által hidroxilálódik, fő metabolitja (a vizeletben és a plazmában) az 1'-hidroxi-midazolám (alfa-hidroxi-midazolámként is ismert). Az 1'-hidroxi-midazolám plazmakoncentrációi az anyavegyület plazmakoncentrációjának 12 %-át képezik. Az 1'-hidroxi-midazolám farmakológiailag aktív, azonban az iv. midazolám hatásaihoz csak kis mértékben - kb. 10 %-ban - járul hozzá. Elimináció Fiatal és egészséges önkénteseknél a midazolám felezési ideje kb. 1,5-2,5 óra között van. A metabolit eliminációs felezési ideje kevesebb, mint 1 óra; ezért midazolám alkalmazása után az anyavegyület és a fő metabolit koncentrációja párhuzamosan csökken. A midazolám plazma-clearance-értéke 300-500 ml/perc. A midazolám metabolitjai leginkább (az alkalmazott adag 60-80%-a) a vesén keresztül választódnak ki, és glukuronsavval konjugált 1'-hidroxi-midazolám formájában ürülnek. Kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formájában a vizeletben. Az iv. infúzióban adott midazolám esetében az eliminációs kinetika nem különbözik a bolus injekcióban adottól. A midazolám ismételt alkalmazása nem indukál gyógyszer-metabolizáló enzimeket. Különleges betegcsoportok farmakokinetikája Idősek A 60 éves kor felettiek eliminációs felezési ideje akár négyszeresére is megnyúlhat. Gyermekek A felszívódási ráta rektális alkalmazáskor hasonló, mint felnőtteknél, de a biohasznosulás alacsonyabb (5-18%). 3-10 éves gyermekeknél iv. vagy rektálisan történő adagoláskor a midazolám eliminációs felezési ideje rövidebb (1-1,5 óra). A különbség a gyermekek magasabb clearance-ével van összhangban. Újszülöttek Az újszülöttek eliminációs felezési ideje átlagosan 6-12 óra, ami valószínűleg a máj éretlenségének és a csökkent clearance-nek tulajdonítható. Asphyxiához köthető máj- és vesekárosodásban szenvedő újszülötteknél magasabb a kockázata a váratlanul kialakuló magas szérum-midazolám-koncentrációnak a szignifikánsan csökkent és változó clearance miatt (lásd 4.4 pont). Túlsúlyos betegek Az átlagos felezési idő hosszabb a túlsúlyos betegeknél (5,9 óra), mint a normál testtömegű betegek esetében (2,3 óra). Ennek oka a kb. 50%-kal nagyobb megoszlási térfogat a teljes testtömeghez igazítva. A clearance nem különbözik jelentősen a túlsúlyos, ill. a nem túlsúlyos betegek esetében. Májkárosodás Cirrhosisban szenvedő betegeknél a clearance csökkenhet, és az elimináció hosszabb lehet az egészséges önkéntesekéhez képest (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A kötetlen midazolám farmakokinetikája nem változik a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A farmakológiailag enyhén aktív fő midazolám metabolit, az 1'-hidroxi-midazolám glükoronid, amely a vesén keresztül választódik ki, a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben felhalmozódik. Ez a felhalmozódás hosszabb szedációt eredményezhet. Ezért a midazolámot óvatosan kell beadni, és a kívánt dózisig titrálni (lásd 4.4 pont). Kritikus állapotú betegek A midazolám eliminációs felezési ideje akár hatszorosára is nyúlhat kritikus állapotú betegek esetében. Szívelégtelenségben szenvedő betegek Kongesztív szívelégtelenségben szenvedő betegek eliminációs felezési ideje hosszabb, mint az egészséges egyéneké (lásd 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nincs a készítmény felírására jelentőséggel bíró további preklinikai adat, mint ami az alkalmazási előírás egyéb pontjaiban már ismertetésre került. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml oldat sárga kódgyűrűvel és fehér törőponttal ellátott 1 ml-es, színtelen I-es típusú OPC (One point cut - egy ponton törhető) üvegampullába töltve vagy sárga kódgyűrűvel és fehér törőgyűrűvel ellátott 1 ml-es, színetelen I-es típusú üvegampullába töltve. 10 ampulla buborékcsomagolásban vagy tálcás csomagolásban, dobozban. 3 ml oldat kék kódgyűrűvel és fehér törőponttal ellátott 3 ml-es, színtelen I-es típusú OPC (One point cut - egy ponton törhető) üvegampullába töltve vagy kék kódgyűrűvel és fehér törőgyűrűvel ellátott 3 ml-es, színtelen I-es típusú üvegampullába töltve. 10 ampulla buborékcsomagolásban vagy tálcás csomagolásban, dobozban. 10 ml oldat piros kódgyűrűvel és fehér törőponttal ellátott 10 ml-es, színtelen I-es típusú OPC (One point cut - egy ponton törhető) üvegampullába töltve vagy piros kódgyűrűvel és fehér törőgyűrűvel ellátott 10 ml-es, színtelen I-es típusú üvegampullába töltve. 1 vagy 10 ampulla buborékcsomagolásban vagy tálcás csomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A következő oldatos infúziókkal kompatibilis: - 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldat - 50 mg/ml (5%) glükózoldat - 100 mg/ml (10%) glükózoldat - 50 mg/ml (5%) fruktózoldat - Ringer-oldat - Hartmann-oldat A midazolám ampullák egyszer használatosak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Az oldatos injekciót vagy infúziót a beadást megelőzően ellenőrizni kell. Az injekciós oldatot tilos beadni, ha szemmel látható részecskék vannak benne. Folyamatos iv. infúzió esetén, a midazolám injekciót 0,015-0,15 mg/ml arányban fel lehet hígítani a fent említett oldatokkal. Megjegyzés: (egy üres kereszt) Midazolam Accord 5 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió (1 ml-es, ill. 3 ml-es ampullában): Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Midazolam Accord 5 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió (10 ml-es ampullában): Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Az oldat tárolási előírásait lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év Felhasználhatósági időtartam hígítás után A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 15 °C - 25 °C-on 24 óráig vagy 2 °C - 8 °C-on tárolva 3 napig bizonyított. Mikrobiológiai szempontból azonban a higított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítményt nem használják fel azonnal, annak használatra kész állapotban a felhasználásig történő tárolási idejéért és tárolási körülményeiért a felhasználó felel, a tárolási idő 2 °C - 8 °C-on legfeljebb 24 óra, kivéve, ha a hígítás és tárolás kontrollált és validált aszeptikus helyen történik. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Taśmowa 7, 02-677 Varsó, Lengyelország 8. FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-20965/02 (10×1 ml) OGYI-T-20965/03 (10×3 ml) OGYI-T-20965/04 (1×10 ml) OGYI-T-20965/05 (10×10 ml) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. július 23. A forgalomba hozatalai engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. augusztus 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 27. 20 OGYÉI/49095/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem áll rendelkezésre elegendő adat a midazolám terhesség alatti alkalmazásának biztonságosságára vonatkozóan. Állatkísérletes adatok nem mutattak teratogenitást, ugyanakkor egyéb benzodiazepinekhez hasonlóan, foetotoxikus hatással rendelkezik. A terhesség első trimeszterében alkalmazott benzodiazepinek esetében feltételezhetően megemelkedik a veleszületett rendellenességek kockázata. Az utolsó trimeszterben a szülés alatt vagy a császármetszéshez indukciós anesztetikumként alkalmazott nagy dózisú midazolám anyai vagy foetalis mellékhatásokat (anyai belégzési veszély, újszülöttben szívritmus zavar, izom-hypotonia, szopásmozgás-korlátozottság, hypothermia és légzésdepresszió) okozhat. A terhesség végén krónikus benzodiazepin kezelésben részesülő kismamák újszülöttjein fizikai dependencia, elvonási tünetek kialakulásának veszélyével is lehet számolni a szülés utáni időszakban. Ezért a midazolám alkalmazása terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a kezelőorvos az előny/kockázat mérlegelése alapján szükségesnek ítéli, de császármetszés esetén kerülendő. Szülés körüli időszakban történő midazolám alkalmazás esetén az újszülöttekre gyakorolt kockázatot is értékelni kell. Szoptatás A midazolám kis mennyiségben bejut az anyatejbe. A szoptató anyáknak javasolni kell, hogy a midazolám beadás után 24 óráig hagyják abba a szoptatást. | 
