Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Rágótabletta. Rózsaszín, márványozott, kerek, mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű rágótabletta, az egyik oldalán "5" felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg montelukasztot tartalmaz (montelukaszt-nátrium formájában) rágótablettánként. Ismert hatású segédanyag 1,5 mg aszpartámot tartalmaz rágótablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit (E421) Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Hidroxipropilcellulóz Aszpartám (E951) Vörös vas-oxid (E172) Feketecseresznye aroma Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Monalux rágótabletta kombinációs terápiaként javallt az asztma kezelésében azoknál a betegeknél, akik enyhe vagy közepes fokú, perzisztáló asztmában szenvednek, és akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a "szükség szerint" adagolt rövid hatású ß-agonisták nem biztosítják megfelelően az asztma klinikai kontrollját. A Monalux rágótabletta az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiája is lehet azoknál a betegeknél, akik enyhe, perzisztáló asztmában szenvednek, közeli kórtörténetükben nem szerepel olyan komoly asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint azoknál, akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek használni az inhalációs kortikoszteroidokat (lásd 4.2 pont). A Monalux rágótabletta az asztma megelőzésére is javallt azoknál a betegeknél, akiknél a predomináns ok a fizikai terhelés által kiváltott bronchoconstrictio. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A készítmény ajánlott adagja 6-14 év közötti gyermekgyógyászati betegek részére napi egy 5 mg os rágótabletta, amelyet este kell bevenni. Ha a Monalux rágótablettát étkezéshez kötve alkalmazzák, a gyógyszert étkezések előtt 1 órával vagy étkezés után 2 órával kell bevenni. Ebben a korcsoportban dózismódosítás nem szükséges. Általános ajánlások A Monalux rágótabletta terápiás hatása az asztma-kontroll paramétereire egy napon belül jelentkezik. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Monalux rágótablettát az asztma egyensúlyi állapotában és rosszabbodásának időszakaiban egyaránt folyamatosan kell szedni. Nem szükséges a dózismódosítás veseelégtelenség vagy enyhe-közepes fokú májkárosodás esetén. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az adagolás azonos a fiúk és a lányok esetében. A Monalux rágótabletta alkalmazása az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroid helyettesítő terápiájaként enyhe, perzisztáló asztmában: A montelukaszt alkalmazása nem javasolt monoterápiaként közepes fokú perzisztáló asztmában. A montelukaszt használata az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiájaként csak azoknál az enyhe, perzisztáló asztmában szenvedő gyermekeknél megfontolandó, akiknek közeli kórtörténetében nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek az inhalációs kortikoszteroidok használatára (lásd 4.1 pont). Az enyhe, perzisztáló asztma meghatározása: az asztma tüneteinek megjelenése hetente egynél többször, de napi egynél kevesebbszer, az éjszakai tünetek megjelenése havi kettőnél többször, de heti egynél kevesebbszer, az epizódok között normális tüdőfunkcióval. Ha az ellenőrző vizsgálatig (általában egy hónapon belül) nem áll be az asztma kielégítő egyensúlyi állapota (asztma-kontroll), az asztma kezelésének lépcsőzetes terápiás módszere alapján meg kell állapítani, hogy szükséges-e egy kiegészítő vagy másfajta gyulladáscsökkentő terápia. A betegek állapotát az asztma-kontroll szempontjából rendszeresen ellenőrizni kell. A Monalux-terápia más asztmakezeléssel összefüggésben: Az inhalációs kortikoszteroidokkal kombinációban alkalmazott Monalux-terápia esetén nem szabad az inhalációs kortikoszteroidokat hirtelen felváltani a Monalux-szal (lásd 4.4 pont). 15 éves vagy annál idősebb felnőttek részére a 10 mg-os tabletta áll rendelkezésre. Gyermekek és serdülők 6 évesnél fiatalabb gyermekeknek a Monalux 5mg rágótabletta nem adható. A Monalux 5 mg rágótabletta biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. 2-5 éves korú gyermekek részére elérhető a 4 mg-os rágótabletta. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. A tablettát össze kell rágni lenyelés előtt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A beteget tájékoztatni kell, hogy a szájon át szedett montelukasztot sose használja akut asztmás rohamok oldására, és az erre a célra megfelelő rohamoldó gyógyszer mindig legyen nála. Akut rohamok esetén rövid hatású inhalációs ß-agonistát kell alkalmazni. A betegnek mihamarabb orvoshoz kell fordulnia, ha a szokásosnál több rövid hatású ß-agonistára van szüksége. Az inhalációs vagy orális kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen montelukaszttal felváltani. Nem áll rendelkezésre arra vonatkozó adat, hogy egyidejű montelukaszt kezelés esetén az orális kortikoszteroidok adagját csökkenteni lehetne. Ritka esetekben az asztmaellenes készítményekkel, köztük a montelukaszttal kezelt betegeknél szisztémás eosinophilia léphet fel, néhány esetben a Churg-Strauss szindrómára jellemző vasculitis klinikai tüneteivel. A Churg-Strauss szindrómát gyakran szisztémás kortikoszteroid-terápiával kezelik. Ezek az esetek néha az orális kortikoszteroid-terápia csökkentésével vagy megvonásával álltak összefüggésben. Bár a leukotrién-receptorok gátlásával ok-okozati összefüggést nem igazoltak, az orvosoknak figyelniük kell a következők megjelenésére: eosinophilia, vasculitises bőrkiütés, rosszabbodó pulmonális tünetek, cardialis szövődmények és/vagy neuropathia. A fenti tüneteket mutató betegeket ki kell vizsgálni és kezelésüket módosítani kell. Acetilszalicilsavra érzékeny asztmás betegek montelukaszttal történő kezelése során a betegeknek továbbra is kerülniük kell az acetilszalicilsav és egyéb nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek szedését. Neuropszichiátriai eseményeket (viselkedésbeli változásokat, depressziót és öngyilkossági hajlamot) jelentettek minden korcsoportnál a montelukaszt alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása nélkül a tünetek súlyosak lehetnek és továbbra is fennállhatnak. Emiatt a montelukaszt alkalmazását abba kell hagyni, ha neuropszichiátriai tünetek jelentkeznek a kezelés során. A betegek és/vagy gondviselőik figyelmét fel kell hívni a neuropszichiátriai események előfordulására, valamint utasítani kell őket, hogy értesítsék a kezelőorvost, ha ilyen jellegű változásokat tapasztalnak. Különleges információk egyes összetevőkről Ez a gyógyszer 1,5 mg aszpartámot tartalmaz rágótablettánként. Az aszpartám egy fenilalanin-forrás, ártalmas lehet, ha Ön a fenilketonuriának nevezett ritka genetikai rendellenességben szenved, amely során a fenilalanin felhalmozódik, mert a szervezet nem tudja megfelelően eltávolítani. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz rágótablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Monalux rágótabletta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyesek azonban beszámoltak álmosságról vagy szédülésről. 4.9 Túladagolás A krónikus asztma vizsgálatokban felnőtteknek 22 héten át adott napi maximum 200 mg montelukaszt, valamint rövid távú vizsgálatokban kb. 1 héten át adott, napi maximum 900 mg nem okozott klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket. A forgalomba hozatalt követően, valamint klinikai vizsgálatok során beszámoltak akut túladagolásról, beleértve olyan jelentéseket, amelyek felnőttek és gyermekek esetében 1000 mg-os (egy 42 hónapos gyermekre számított hozzávetőleg 61 mg/kg) adagról is beszámolnak. A megfigyelt klinikai és laboratóriumi eredmények megegyeztek a felnőttekben és gyermekekben megfigyelt biztonságossági profillal. A túladagolások túlnyomó részénél nem jelentettek mellékhatást. A túladagolás tünetei A leggyakrabban előforduló mellékhatások megfeleltek a montelukaszt biztonságossági profiljának, és ide tartoztak a hasi fájdalom, aluszékonyság, szomjúság, fejfájás, hányás és pszichomotoros hiperaktivitás. A túladagolás kezelése Nem áll rendelkezésre specifikus információ a montelukaszt-túladagolás kezelésére vonatkozóan. Nem ismeretes, hogy a montelukaszt peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel eltávolítható-e. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A montelukaszt együtt adható az asztma megelőzésére és krónikus kezelésére rutinszerűen használt egyéb készítményekkel. Gyógyszerinterakciós vizsgálatok során a montelukaszt javasolt terápiás adagja nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: teofillin, prednizon, prednizolon, orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoxin és warfarin. Fenobarbitállal történő együttadáskor a montelukaszt plazmakoncentráció-görbéje alatti terület (AUC) megközelítőleg 40%-kal csökkent. Mivel a montelukasztot a CYP 3A4, 2C8 és 2C9 metabolizálja, óvatosan kell eljárni, különösen gyermekek esetében, ha a montelukasztot CYP 3A4, 2C8 és 2C9 induktorokkal (pl. fenitoin, fenobarbitál és rifampicin) adják együtt. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt erős inhibitora a CYP 2C8 enzimnek. Egy montelukaszt és roziglitazon (az elsődlegesen a CYP 2C8 által metabolizált gyógyszerek csoportjába tartozó kontroll-szubsztrát) bevonásával végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat adatai azonban azt bizonyították, hogy a montelukaszt in vivo nem gátolja a CYP 2C8 izoenzimet. A montelukaszt tehát várhatóan nem változtatja meg jelentős mértékben az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon és repaglinid) lebomlását. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim szubsztrátja, és kevésbé szignifikáns mértékben a 2C9 és 3A4 enzim szubsztrátja. A montelukaszt és gemfibrozil (CYP 2C8 és 2C9 inhibitor) bevonásával végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat alapján a gemfibrozil 4,4-szeresére növelte a montelukaszt szisztémás expozícióját. Nincs szükség a montelukaszt rutinszerű dózismódosítására a gemfibrozillal vagy más, erős CYP 2C8 inhibitorokkal való együttadásakor, azonban a kezelőorvosnak tudnia kell, hogy a mellékhatások száma megnövekedhet. In vitro adatok alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás kevésbé erős CYP 2C8 inhibitorokkal (pl. trimetoprim). A montelukaszt és az erős CYP 3A4 inhibitor itrakonazol együttadása nem eredményezte a montelukaszt szisztémás expozíciójának szignifikáns növekedését. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A montelukasztot a következők szerint értékelték klinikai vizsgálatokban: * 10 mg-os filmtablettát kb. 4000, felnőtt, 15 éves vagy annál idősebb betegen, és * 5 mg-os rágótablettát kb. 1750, 6-14 év közötti gyermekgyógyászati betegen. A klinikai vizsgálatok során a montelukaszttal kezelt betegek körében az alábbi, gyógyszer alkalmazásával összefüggő gyakori mellékhatások (> 1/100, < 1/10) fordultak elő a placebóval kezelt betegekhez képest nagyobb arányban: Szervrendszer 15 éves vagy annál idősebb serdülők és felnőttek (két 12 hetes vizsgálat; n=795) 6-14 éves gyermekek (egy 8 hetes vizsgálat, n=201); (két 56 hetes vizsgálat, n=615) Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom Korlátozott számú betegen végzett (felnőttek esetén maximum 2 évvel, 6-14 éves gyermekek esetén maximum 12 hónappal), meghosszabbított kezelés során a klinikai vizsgálatokban a biztonságossági profil nem változott. A mellékhatások táblázatos felsorolása A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások szervrendszer és specifikus mellékhatások szerinti felsorolása az alábbi táblázatban található. A gyakorisági kategóriákat a vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján becsülték meg. Szervrendszer Gyakorisági kategória* Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori felső légúti fertőzés† Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka megnövekedett vérzési hajlam Nagyon ritka thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát Nagyon ritka hepaticus eosinophil-beszűrődés Pszichiátriai kórképek Nem gyakori rendellenes álmok, beleértve a rémálmokat, insomnia, somnambulismus, , szorongás, , agitáció, beleértve az agresszív viselkedést vagy ellenségességet, depresszió, pszichomotoros hiperaktivitás (beleértve az ingerlékenységet, nyugtalanságot, tremort) Ritka figyelemzavar, memóriazavar, tic Nagyon ritka hallucinációk, dezorientáltság, öngyilkossági gondolatok és magatartás (öngyilkossági hajlam), obszesszív kompulzív tünetegyüttes, dysphemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori szédülés, álmosság, paraesthesia/hypaesthesia, görcsroham Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka palpitatio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori epistaxis Nagyon ritka Churg-Strauss szindróma (CSS) (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka pulmonalis eosinophilia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasmenés‡, hányinger‡, hányás‡ Nem gyakori szájszárazság, dyspepsia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori emelkedett szérum transzaminázszintek (GPT(ALAT), GOT(ASAT) Nagyon ritka hepatitis (beleértve a cholestaticus, hepatocelluláris és kevert típusú májkárosodást) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori kiütés‡ Nem gyakori véraláfutás, urticaria, pruritus Ritka angiooedema Nagyon ritka erythema nodosum, erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori arthralgia, myalgia, beleértve az izomgörcsöket Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori gyermekeknél enuresis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori lázas állapot‡ Nem gyakori asthenia/fáradtság, rossz közérzet, oedema *Gyakorisági kategória: Minden mellékhatás esetében a klinikai kutatási adatbázisban jelentett előfordulási arány alapján került meghatározásra: Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 < 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 < 1/100), Ritka (? 1/10 000 < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000). †Ez a mellékhatás, melyet a montelukaszttal kezelt betegek körében a "Nagyon gyakori" jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebóval kezelt betegeknél szintén a "Nagyon gyakori" jelentett kategóriába tartozott. ‡Ez a mellékhatás, melyet a montelukaszttal kezelt betegek körében a "Gyakori" jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebóval kezelt betegeknél szintén a "Gyakori" jelentett kategóriába tartozott. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek egyéb szisztémás gyógyszerei, Leukotrién-receptor antagonisták. ATC kód: R03D C03. Hatásmechanizmus A ciszteinil-leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4) erős gyulladást kiváltó eikozanoidok, melyek különféle sejtekből, pl. mastocytákból vagy eosinophilekből szabadulnak fel. Az asztma ezen fontos mediátorai a légutakban található ciszteinil-leukotrién-receptorokhoz (CysLT) kötődnek és légúti történéseket okoznak, beleértve a bronchoconstrictiót, nyákelválasztást, érpermeabilitás-növekedést és az eosinophil sejtek felszaporodását. Farmakodinámiás hatások A montelukaszt egy orálisan aktív vegyület, mely erős affinitással és magas szelektivitással kötődik a CysLT1-receptorhoz. Klinikai vizsgálatokban a montelukaszt mindössze 5 mg-os adagban is már jelentős mértékben blokkolta a belélegzett LTD4 által indukált bronchoconstrictiót. Szájon át történő alkalmazását követően két órán belül bronchodilatatiót figyeltek meg. A ß-agonisták által kifejtett bronchodilatatiós hatás és a montelukaszt által létrehozott bronchodilatatio összeadódott. A montelukaszt-kezelés gátolta az antigén hatására fellépő korai és késői fázisú bronchoconstrictiót. Placebóhoz viszonyítva a montelukaszt felnőtteknél és pediátriai betegeknél egyaránt csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophilek számát. Egy különálló vizsgálatban a montelukaszt-kezelés a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a (köpetben mért) légúti és a perifériás vérben keringő eosinophilek számát, egyidejűleg pedig javította a klinikai asztma-kontrollt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőtteken végzett vizsgálatokban a napi egyszeri 10 mg-os dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest jelentős javulást eredményezett a reggeli erőltetett kilégzési másodperctérfogatban (FEV1) (10,4% javulás a 2,7%-kal szemben, a kezdeti értékekhez képest), a reggeli kilégzési csúcsáramlási sebességben (PEFR) (24,5 l/perc javulás a 3,3 l/perccel szemben, a kezdeti értékekhez képest) és jelentős csökkenést eredményezett a teljes ß-agonista használatban (-26,1% a -4,6%-kal szemben, a kezdeti értékekhez képest). A placebóhoz képest a betegek által jelentett nappali és éjszakai asztmatünetek pontértékei szignifikánsan javultak. Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a montelukaszt hatása hozzáadódik az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatásához (FEV1 százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén 5,43%, beklometazon esetén 1,04%; ß-agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén -8,7%, beklometazon esetén 2,64%). Az inhalációs beklometazonhoz (adagolóval adott napi kétszeri 200 µg) képest a montelukaszt gyorsabb kezdeti hatást mutatott, bár a 12 hetes vizsgálat teljes időtartama alatt a beklometazon nagyobb átlagos terápiás hatást fejtett ki (FEV1 százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén 7,49%, beklometazon esetén 13,3%; ß-agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén -28,28%, beklometazon esetén -43,89%). Mindazonáltal a montelukaszttal kezelt betegek nagy része az inhalációs beklometazonhoz hasonló klinikai hatást tapasztalt (pl. a beklometazonnal kezelt betegek 50%-ánál mért, a kezdeti értékekhez képest legalább 11%-os FEV1-javulást a montelukaszttal kezelt betegek kb. 42%-a tapasztalta). Egy, 8 hétig tartó, 6-14 éves betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a napi egyszeri 5 mg-os dózisú montelukaszt, a placebóhoz képest szignifikánsan javította a légzésfunkciót (FEV1: a kezdeti értékekhez képest történt változás 8,71% a 4,16%-kal szemben; reggeli PEFR: a kezdeti értékekhez képest történt változás 27,9 l/perc a 17,8 l/perccel szemben) és csökkentette a "szükség szerinti" ß-agonista használatot (a kezdeti értékekhez képest -11,7% a +8,2%-kal szemben). Egy, 12 hónapig tartó vizsgálatban, amely a montelukaszt és az inhalációs flutikazon asztma-kontrollra gyakorolt hatásosságát hasonlította össze enyhe, perzisztáló asztmában szenvedő 6-14 éves betegeknél, a montelukaszt nem volt klinikailag kevésbé hatékony a flutikazonnál az asztma rohammentes napok (rescue free days, RFD) százalékos növekedését tekintve, amely a vizsgálat primer végpontja volt. A kezelés 12 hónapjának átlaga alapján az RFD-k százalékos aránya 61,6-ről 84,0-ra növekedett a montelukaszt-csoportban és 60,9-ről 86,7-re a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége az RFD-k százalékos növekedésében statisztikailag szignifikáns volt (-2,8, 95% KI: -4,7, -0,9), de az előre meghatározott noninferioritási küszöbértéken belül maradt. Mind a montelukaszt, mind a flutikazon javulást eredményezett az asztma-kontroll másodlagos paramétereiben, amelyek értékelésre kerültek a kezelés 12 hónapja alatt: A FEV1 1,83 literről 2,09 literre növekedett a montelukaszt-csoportban és 1,85 literről 2,14 literre a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége a FEV1 növekedésében -0,02 liter volt, 95% KI: -0,06, 0,02. Az elvárt érték százalékában kifejezett FEV1 növekedésének átlaga a kezdeti értékekhez képest 0,6% volt a montelukaszt-csoportban és 2,7% volt a flutikazon-csoportban. A két eredmény legkisebb négyzetes átlag különbsége szignifikáns volt: -2,2%, 95% KI: -3,6%, -0,7%. Azon napok száma, amelyeken ß-agonista használatra volt szükség, lecsökkent 38,0-ról 15,4-re a montelukaszt-csoportban és 38,5-ről 12,8-ra a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége a ß-agonista használatát igénylő napok százalékos arányában szignifikáns volt: 2,7, 95% KI: 0,9, 4,5. Azon betegek százalékos aránya, akiknél asztmás roham lépett fel (asztmás rohamnak az asztmás állapot romlásának olyan időszakát tekintették, ami orális szteroid-kezelést, nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt igényelt), 32,2% volt a montelukaszt-csoportban és 25,6% volt a flutikazon-csoportban, az esélyarány (95% KI) szignifikáns volt: 1,38 (1,04, 1,84). A szisztémás (főleg orális) kortikoszteroid-használat a vizsgálati időszakban 17,8% volt a montelukaszt-csoportban és 10,5% a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége szignifikáns volt: 7,3%, 95% KI: 2,9%, 11,7%. Egy felnőtteken végzett, 12 hetes vizsgálat során a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictiót (excercise-induced bronchoconstriction, EIB) szignifikánsan gátolta a montelukaszt (a FEV1 maximális esése 22,33%, míg placebo esetén ez az érték 32,40% volt; a FEV1 kezdeti értékénél 5%-kal kisebb értékig történő visszaálláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 44,22 perc, a placebo esetén ez az érték 60,64 perc volt). Ez a hatás állandó volt a vizsgálat 12 hete alatt. Az EIB csökkenését egy rövid távú, gyermekgyógyászati betegeken végzett vizsgálat is kimutatta (a FEV1 maximális esése 18,27%, míg placebo esetén ez az érték 26,11% volt; a kezdeti értékeket 5% on belül megközelítő javuláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 17,76 perc, a placebo esetén ez az érték 27,98 perc volt). A hatás a napi egyszeri adagolási intervallum végén is kimutatható volt. Acetilszalicilsav-érzékeny asztmás betegeknél, akik egyidejű inhalációs és/vagy per os kortikoszteroid kezelésben részesültek, a montelukaszt a placebóhoz képest az asztma paramétereinek szignifikáns javulását eredményezte (a FEV1 változása a kezdeti értékekhez képest 8,55% volt a -1,74% kal szemben, és a teljes ß-agonista-használat csökkenése a kezdeti értékekhez képest -27,78% volt a 2,09% kal szemben). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A montelukaszt gyorsan felszívódik szájon át történő adagolást követően. A 10 mg-os filmtabletta plazma csúcskoncentrációja (Cmax) éhgyomorra beadva, felnőtteknél a bevételt követően 3 óra (Tmax) múlva alakul ki. Az átlagos orális biohasznosulás 64%. A standard étkezés nem befolyásolja orális biohasznosulást és a Cmax értékét. A biztonságosságot és hatásosságot olyan klinikai vizsgálatokban mutatták ki, ahol a 10 mg-os filmtablettát az étel elfogyasztásának időpontjától függetlenül alkalmazták. Felnőtteknél az 5 mg-os rágótabletta Cmax értéke éhgyomorra beadva, a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos orális biohasznosulás 73%, amely 63%-ra csökken egy átlagos étkezés következtében. Eloszlás A montelukaszt több mint 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A montelukaszt átlagos eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban 8-11 liter. Patkányokon radioaktív, jelzett montelukaszttal végzett vizsgálatok a vér-agy gáton történő minimális átjutást mutatták. Ezen felül az adagolást követő 24 órával a radioaktív jelzett anyag koncentrációja minden egyéb szövetben is csak minimális volt. Biotranszformáció A montelukaszt nagymértékben metabolizálódik. Terápiás adagokkal végzett vizsgálatok során, felnőttekben és gyermekekben, egyensúlyi állapotban a montelukaszt metabolitjainak plazmakoncentrációi nem voltak kimutathatóak. A montelukaszt metabolizmusában a citokróm P450 2C8 a legjelentősebb enzim. Kismértékben hozzájárulhat továbbá a CYP 3A4 és a 2C9 enzim is, bár a CYP 3A4-inhibitor itrakonazolról kimutatták, hogy nem változtatja meg a montelukaszt farmakokinetikai változóit napi 10 mg montelukasztot kapó egészséges egyénekben. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján, a montelukaszt terápiás plazmakoncentrációi nem gátolják a citokróm P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 vagy 2D6 enzimeket. A montelukaszt metabolitjainak hozzájárulása a terápiás hatáshoz minimális. Elimináció A montelukaszt átlagos plazmaclearance-e egészséges felnőttekben 45 ml/perc. Radioaktív jelzett montelukaszt orális adását követően a radioaktivitás 86%-a az 5 napig gyűjtött székletből, és kevesebb mint 0,2% a vizeletből volt visszanyerhető. A montelukaszt orális biohasznosulásával összevetve ez azt jelzi, hogy a montelukaszt és metabolitjai szinte kizárólag az epén keresztül eliminálódnak. Különleges betegcsoportok Időskorú, vagy enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodásban szenvedő betegeken még nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a montelukaszt és metabolitjai az epén keresztül ürülnek ki, vesekárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a montelukaszt farmakokinetikájáról. A montelukaszt nagy dózisban (a javasolt felnőtt adag 20-60-szorosa mellett) történő alkalmazásakor a plazma teofillin koncentrációjának csökkenését figyelték meg. Ezt a hatást a javasolt napi egyszeri 10 mg montelukaszt alkalmazása esetén nem észlelték. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatokon végzett toxicitási vizsgálatokban kismértékű biokémiai változásokat figyeltek meg a szérum ALAT, glükóz, foszfor és trigliceridek szintjeiben, amelyek átmeneti jellegűek voltak. A toxicitás jelei állatokban a fokozott nyálelválasztás, gastrointestinalis tünetek, laza széklet és az ionegyensúly felborulása voltak. Ezek a tünetek a klinikai szisztémás dózisexpozíció több mint 17-szeresénél jelentkeztek. Majmokban a nemkívánatos hatások 150 mg/kg/nap feletti dózisoknál jelentkeztek (> 232-szerese a klinikai dózisexpozíciónak). Az állatokon végzett vizsgálatokban a montelukaszt nem hatott a fertilitásra vagy a reprodukciós képességekre a klinikai szisztémás expozíciót több mint 24-szeres mértékben meghaladó dózisokban sem. Egy patkányokon végzett nőstény fertilitási vizsgálatban 200 mg/kg/nap montelukaszt esetén (a klinikai szisztémás expozíció több mint 69-szerese) az utódok testsúlyának kismértékű csökkenését figyelték meg. Nyulakon végzett vizsgálatok során a klinikai szisztémás expozíció több mint 24-szeresének megfelelő szisztémás expozíció esetén nagyobb gyakorisággal észleltek csontosodási zavarokat, összehasonlítva a párhuzamosan megfigyelt kontroll állatokkal. Patkányoknál nem találtak rendellenességeket. Kimutatták, hogy a montelukaszt átjut a placentán és kiválasztódik a laktáló állatok tejébe. Nem okozott elhullást a montelukaszt egyszeri orális 5000 mg/kg dózisának beadása egereknél és patkányoknál (15 000 mg/m2 egerekben és 30 000 mg/m2 patkányokban). Ez volt a maximális vizsgált dózis. Ez a dózis az ajánlott felnőtt humán dózis 25 000-szeresével ekvivalens (50 kg testsúlyú felnőtt beteg esetén). Egereknél a montelukaszt 500 mg/kg/nap (kb. a szisztémás expozíció több mint 200-szorosa) adag esetén nem bizonyult fototoxikusnak az UVA, UVB és a látható fény spektrumában. A montelukaszt a rágcsálókban végzett in vitro és in vivo vizsgálatok során nem volt sem mutagén, sem karcinogén. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Rágótabletták OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelések: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 vagy 200 db rágótabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21635/03 (28 db) OGYI-T-21635/04 (30 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011.02.09. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013.05.28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2024.02.07. 11 OGYEI/12560/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet vagy az embrionális/magzati fejlődést károsan befolyásoló hatásokra. Terhes nőknél montelukaszt alkalmazása mellett végzett publikált prospektív és retrospektív kohorsz vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok nem igazoltak a gyógyszerrel összefüggő kockázatot a jelentős fejlődési rendellenességek tekintetében. A rendelkezésre álló vizsgálatoknak metodológiai korlátai vannak, ide értve a kis egyedszámot, egyes esetekben a retrospektív adatgyűjtést, és az inkonzisztens komparátor csoportok alkalmazását. A Monalux rágótabletta terhességben csak akkor adható, ha egyértelműen szükséges. Szoptatás Patkányokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a montelukaszt vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A Monalux rágótabletta szoptató anyáknak csak akkor adható, ha egyértelműen szükséges. | 
