Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Barack színű, kerek, mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg montelukasztot tartalmaz (montelukaszt-nátrium formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 81,94 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Laktóz-monohidrát Cellulózpor Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Filmbevonat: Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) Talkum Propilénglikol Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Monalux 10 mg filmtabletta kombinációs terápiaként javallt az asztma kezelésében azoknál a betegeknél, akik enyhe vagy közepes fokú perzisztáló asztmában szenvednek, és akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a "szükség szerint" adagolt rövid hatású ß-agonisták nem biztosítják megfelelően az asztma klinikai kontrollját. Azoknál az asztmás betegeknél, akiknél a Monalux 10 mg filmtabletta az asztma kezelésére javallt, a Monalux 10 mg filmtabletta enyhíti a szezonális allergiás rhinitis tüneteit is. A Monalux 10 mg filmtabletta az asztma profilaxisára is javallt azokban az esetekben, amikor a predomináns ok a fizikai terhelés által okozott bronchoconstrictio. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A készítmény ajánlott adagja 15 éves vagy annál idősebb serdülők és felnőttek részére asztma vagy asztmás beteg szezonális allergiás rhinitise esetén naponta egy 10 mg-os tabletta, amelyet este kell bevenni. Általános ajánlások: A Monalux 10 mg filmtabletta terápiás hatása az asztma-kontroll paramétereire már egy napon belül jelentkezik. A Monalux 10 mg filmtabletta étkezéskor vagy attól függetlenül is bevehető. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Monalux 10 mg filmtablettát az asztma egyensúlyi állapotában és a rosszabbodásának időszakaiban egyaránt folyamatosan kell szedni. A Monalux 10 mg filmtablettát nem szabad montelukasztot tartalmazó más készítményekkel együtt szedni. Nem szükséges dózismódosítás az időskorúak, illetve veseelégtelenségben, vagy enyhe-középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az adagolás azonos a férfiak és a nők részére. A Monalux 10 mg filmtabletta alkalmazása egyéb asztmaterápiával együtt A Monalux 10 mg filmtabletta hozzáadható a beteg már meglévő kezelési rendjéhez. Inhalációs kortikoszteroidok: A Monalux 10 mg filmtabletta kiegészítő kezelésként alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a "szükség esetén" alkalmazott rövid hatású ß-agonisták nem biztosítanak megfelelő klinikai kontrollt. Az inhalációs kortikoszteroid-terápiáról nem szabad hirtelen átváltani a Monalux 10 mg filmtablettára (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők 15 évesnél fiatalabb gyermekeknek a Monalux 10 mg filmtabletta nem adható. A Monalux 10 mg filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát 15 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. 6-14 éves gyermekek részére az 5 mg-os rágótabletta áll rendelkezésre. 2-5 éves korú gyermekek részére a 4 mg-os rágótabletta áll rendelkezésre. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A betegeket tájékoztatni kell, hogy a szájon át szedett montelukasztot soha ne használják az akut asztmás roham kezelésére, és az erre a célra használt rohamoldó gyógyszerüket mindig hordják maguknál. Akut roham esetén rövid hatású inhalációs ßß-agonistát kell használni. A betegeknek mihamarabb orvoshoz kell fordulniuk, ha a szokásosnál több rövid hatású ßß-agonistára van szükségük. Az inhalációs vagy orális kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen montelukaszttal helyettesíteni. Nem áll rendelkezésre arra vonatkozó adat, hogy az orális kortikoszteroidok adagja csökkenthető montelukaszt egyidejű alkalmazása esetén. Ritka esetekben az asztmaellenes készítményekkel, köztük a montelukaszttal kezelt betegeknél szisztémás eosinophilia jelentkezhet, néha a Churg-Strauss szindrómára jellemző vasculitis klinikai tüneteivel. A Churg-Strauss szindrómát gyakran szisztémás kortikoszteroiddal kezelik. Ezek az esetek néha az orális kortikoszteroid-terápia csökkentésével vagy megvonásával álltak összefüggésben. Bár a leukotrién-receptorok gátlásávalok-okozati összefüggést nem igazoltak, az orvosoknak figyelniük kell, hogy a betegüknél nem lép-e fel eosinophilia, vasculitises bőrkiütés, a pulmonális tünetek romlása, cardialis szövődmények és/vagy neuropathia. Ilyen tünetek jelentkezése esetén a beteget újra ki kell vizsgálni, és kezelési rendjét át kell értékelni. Az acetilszalicilsav-érzékeny asztmás betegek montelukaszttal történő kezelése során, a betegeknek továbbra is kerülniük kell az acetilszalicilsav vagy egyéb nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek szedését. Neuropszichiátriai eseményeket (viselkedésbeli változásokat, depressziót és öngyilkossági hajlamot) jelentettek minden korcsoportnál a montelukaszt alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása nélkül a tünetek súlyosak lehetnek és továbbra is fennállhatnak. Emiatt a montelukaszt alkalmazását abba kell hagyni, ha neuropszichiátriai tünetek jelentkeznek a kezelés során. A betegek és/vagy gondviselőik figyelmét fel kell hívni a neuropszichiátriai események előfordulására, valamint utasítani kell őket, hogy értesítsék a kezelőorvost, ha ilyen jellegű változásokat tapasztalnak. Különleges információk egyes összetevőkről A Monalux 10 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glukóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Monalux rágótabletta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyesek azonban beszámoltak álmosságról vagy szédülésről. 4.9 Túladagolás A krónikus asztma vizsgálatokban felnőtteknek 22 héten át adott napi maximum 200 mg montelukaszt, valamint rövid távú vizsgálatokban kb. 1 héten át adott, napi maximum 900 mg nem okozott klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket. A forgalomba hozatalt követően és a montelukaszttal végzett klinikai vizsgálatok során beszámoltak akut túladagolásról, beleértve olyan jelentéseket, amelyek felnőttek és gyerekek esetében 1000 mg-os (egy 42 hónapos gyermek esetében kb. 61 mg/kg) adagról is beszámolnak. A megfigyelt klinikai- és laboratóriumi eredmények megegyeztek a gyógyszer felnőttekben és gyermekekben tapasztalt biztonságossági profiljával. A túladagolási esetek túlnyomó részénél nem jelentettek mellékhatásokat. A túladagolás tünetei A leggyakrabban előforduló mellékhatások megfeleltek a montelukaszt biztonságossági profiljának, és a következők voltak: hasi fájdalom, aluszékonyság, szomjúság, fejfájás, hányás és pszichomotoros hiperaktivitás. A túladagolás kezelése Nem áll rendelkezésre specifikus információ a montelukaszt-túladagolás kezelésére vonatkozóan. Nem ismert, hogy a montelukaszt eltávolítható-e peritoneális- vagy hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A montelukaszt együtt adható az asztma megelőzésére és krónikus kezelésére rutinszerűen alkalmazott egyéb készítményekkel. Gyógyszerinterakciós vizsgálatok során a montelukaszt javasolt terápiás adagja nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: teofillin, prednizon, prednizolon, orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoxin és warfarin. Fenobarbitállal történő együttadáskor a montelukaszt plazmakoncentráció-görbéje alatti terület (AUC) megközelítőleg 40%-kal csökkent. Mivel a montelukasztot a CYP 3A4, 2C8 és 2C9 metabolizálja, óvatosan kell eljárni, különösen gyermekek esetén, ha a montelukasztot CYP 3A4, 2C8 és 2C9 induktorokkal (pl. fenitoin, fenobarbitál és rifampicin) adják együtt. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt erős inhibitora a CYP 2C8 izoenzimnek. Egy montelukaszt és roziglitazon (az elsődlegesen a CYP 2C8 által metabolizált gyógyszerek csoportjába tartozó kontroll-szubsztrát) bevonásával végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat adatai azonban azt bizonyították, hogy a montelukaszt in vivo nem gátolja a CYP 2C8 izoenzimet. A montelukaszt tehát várhatóan nem változtatja meg jelentős mértékben az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon és repaglinid) lebomlását. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim szubsztrátja, és kevésbé szignifikáns mértékben a 2C9 és 3A4 enzim szubsztrátja. Egy, montelukaszt és gemfibrozil (CYP 2C8 és 2C9 inhibitor) bevonásával végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat alapján a gemfibrozil 4,4-szeresére növelte a montelukaszt szisztémás expozícióját. Nincs szükség a montelukaszt rutinszerű dózismódosítására a gemfibrozillal vagy más erős CYP 2C8 inhibitorokkal való együttadásakor, azonban a kezelőorvosnak tudnia kell, hogy a mellékhatások száma megnövekedhet. In vitro adatok alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás kevésbé erős CYP 2C8 inhibitorokkal (pl. trimetoprim). A montelukaszt és az erős CYP 3A4 inhibitor itrakonazol együttadása nem eredményezte a montelukaszt szisztémás expozíciójának szignifikáns növekedését. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A montelukasztot a következők szerint értékelték klinikai vizsgálatokban: - 10 mg-os filmtablettát kb. 4000 felnőtt, 15 éves vagy annál idősebb asztmás betegen. - 10 mg-os filmtablettát kb. 400 felnőtt, 15 éves vagy annál idősebb szezonális allergiás rhinitisben szenvedő asztmás betegen. - 5 mg-os rágótablettát kb. 1750, 6-14 év közötti, asztmában szenvedő gyermeken. A klinikai vizsgálatok során a montelukaszttal kezelt betegek körében az alábbi, gyógyszer alkalmazásával összefüggő, gyakori (? 1/100 - < 1/10) mellékhatások fordultak elő, a placebóval kezelt betegekhez képest nagyobb arányban. Szervrendszer 15 éves és annál idősebb serdülőkorúak és felnőtt betegek (két, 12-hetes vizsgálat; n=795) 6-14 éves gyermekek (egy, 8-hetes vizsgálata; n=201) (két, 56-hetes vizsgálat; n=615) Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom A klinikai vizsgálatok során, korlátozott számú betegen végzett (felnőttek esetén maximum 2 évig tartó, 6-14 éves gyermekek esetén maximum 12 hónapig tartó) meghosszabbított kezelés alatt a biztonságossági profil nem változott. A mellékhatások táblázatos felsorolása A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások szervrendszer és specifikus mellékhatások szerinti felsorolása a lenti táblázatban található. A gyakorisági kategóriákat a vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján becsülték meg. Szervrendszer Gyakorisági kategória* Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori felső légúti fertőzés† Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka megnövekedett vérzési hajlam Nagyon ritka thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát Nagyon ritka hepaticus eosinophil-beszűrődés Pszichiátriai kórképek Nem gyakori rendellenes álmok, beleértve a rémálmokat, insomnia, somnambulismus, , szorongás, , agitáció, beleértve az agresszív viselkedést vagy ellenségességet, depresszió, pszichomotoros hiperaktivitás (beleértve az ingerlékenységet, nyugtalanságot, tremort§) Ritka figyelemzavar, memóriazavar, tic Nagyon ritka hallucinációk, dezorientáltság, öngyilkossági gondolatok és magatartás (öngyilkossági hajlam), dysphemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori szédülés, álmosság, paraesthesia/hypaesthesia, görcsroham Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka palpitatio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori epistaxis Nagyon ritka Churg-Strauss szindróma (CSS) (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka pulmonalis eosinophilia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasmenés‡, hányinger‡, hányás‡ Nem gyakori szájszárazság, dyspepsia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori emelkedett szérum transzaminázszintek (GPT(ALAT), GOT(ASAT) Nagyon ritka hepatitis (beleértve a cholestaticus, hepatocelluláris és kevert típusú májkárosodást) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori kiütés‡ Nem gyakori véraláfutás, urticaria, pruritus Ritka angiooedema Nagyon ritka erythema nodosum, erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori arthralgia, myalgia, beleértve az izomgörcsöket Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori gyermekeknél enuresis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori lázas állapot‡ Nem gyakori asthenia/fáradtság, rossz közérzet, oedema *Gyakorisági kategória: Minden mellékhatás esetében a klinikai kutatási adatbázisban jelentett előfordulási arány alapján került meghatározásra: Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 < 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 < 1/100), Ritka (? 1/10 000 < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000). †Ez a mellékhatás, melyet a montelukaszttal kezelt betegek körében a "Nagyon gyakori" jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebóval kezelt betegeknél szintén a "Nagyon gyakori" jelentett kategóriába tartozott. ‡Ez a mellékhatás, melyet a montelukaszttal kezelt betegek körében a "Gyakori" jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebóval kezelt betegeknél szintén a "Gyakori" jelentett kategóriába tartozott. §Gyakorisági kategória: ritka. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek egyéb szisztémás gyógyszerei, Leukotrién-receptor antagonisták, ATC kód: R03D C03. Hatásmechanizmus A ciszteinil-leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4) erős gyulladást kiváltó eikozanoidok, melyek különböző sejtekből, pl. mastocytákból és eosinophilekből szabadulnak fel. Az asztma ezen fontos mediátorai a ciszteinil-leukotrién-receptorokhoz (CysLT) kötődnek. Az I. típusú (CysLT1) receptor az ember légútjaiban (beleértve a simaizomsejteket, valamint a légúti makrofágokat), illetve egyéb pro-inflammatorikus sejtekben (köztük az eozinofilek és egyes myeloid sejtek) található meg. A ciszteinil-leukotrién-receptorokat összefüggésbe hozták az asztma, illetve az allergiás rhinitis patofiziológiájával. Asztmában a leukotrién-mediált hatások közé tartozik számos légúti hatás,(beleértve a bronchoconstrictiót, nyákelválasztást, érpermeabilitás-növekedést és az eosinophil sejtek felszaporodását). Allergiás rhinitisben az allergén expozíciót követően mind a korai, mind a késői fázisú reakciók során ciszteinil-leukotriének szabadulnak fel az orrnyálkahártyáról; ez összefüggésbe hozható az allergiás rhinitis tüneteivel. Ciszteinil-leukotriének kísérletképpen történő adását követően fokozott orr-légúti ellenállást, illetve az orrdugulás tüneteit figyelték meg. Farmakodinámiás hatások A montelukaszt egy orálisan aktív vegyület, ami nagy affinitással és magas szelektivitással kötődik a CysLT1-receptorokhoz. Klinikai vizsgálatokban a montelukaszt alacsony, mindössze 5 mg-os adagban is már jelentős mértékű blokádot hozott létre az inhalált LTD4 kiváltotta bronchoconstrictióban. Szájon át történő alkalmazását követően 2 órán belül bronchodilatatiót figyeltek meg. A ßß-agonisták által kiváltott bronchodilatatiós hatás és a montelukaszt által létrehozott bronchodilatatio összeadódott. A montelukaszt-kezelés gátolta az antigén provokációt követően kialakuló korai és késői fázisú bronchoconstrictiót. Placebóhoz viszonyítva a montelukaszt felnőtteknél és pediátriai betegeknél egyaránt csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophil sejtek számát. Egy különálló vizsgálatban a montelukaszt-kezelés szignifikáns mértékben csökkentette a (köpetben mért) légúti és a perifériás vérben keringő eosinophilek számát, egyidejűleg pedig javította a klinikai asztma-kontrollt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőtteken végzett vizsgálatokban a napi egyszeri 10 mg-os dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest jelentős javulást eredményezett a reggeli erőltetett kilégzési másodperctérfogatban (FEV1) (10,4%, javulás a 2,7%-kal szemben, a kiindulási értékekhez képest), a reggeli kilégzési csúcsáramlási sebességben (PEFR) (24,5 l/perc, javulás a 3,3 l/perccel szemben, a kiindulási értékekhez képest), és jelentős csökkenést eredményezett a teljes ß-agonista használatban (-26,1%, a -4,6%-kal szemben, a kezdeti értékekhez képest). A placebóhoz képest a betegek által jelentett nappali és éjszakai asztmatünetek pontértékei szignifikánsan javultak. Felnőtteken végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a montelukaszt hatása hozzáadódik az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatásához (FEV1 százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén 5,43%, beklometazon esetén 1,04%; ß-agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest: -8,70% vs. 2,64%). Az inhalációs beklometazonhoz (adagolóval adott napi kétszer 200 mikrogramm) képest a montelukaszt gyorsabb kezdeti hatást eredményezett, bár a 12 hetes vizsgálat teljes időtartama alatt a beklometazon nagyobb átlagos terápiás hatást fejtett ki (%-os változás a kiinduláshoz képest a montelukaszt, illetve a beklometazon esetén, FEV1: 7,49%, illetve 13,3%; ß-agonista használat: -28,28%, illetve -43,89%). Mindazonáltal, a montelukaszttal kezelt betegek nagy része az inhalációs beklometazonhoz hasonló klinikai hatást tapasztalt (pl. a beklometazonnal kezelt betegek 50%-ánál mért, a kezdeti értékekhez képest legalább 11%-os FEV1-javulást a montelukaszttal kezelt betegek kb. 42%-a tapasztalta). 15 éves vagy annál idősebb serdülő és felnőtt, asztmában és egyidejűleg szezonális allergiás rhinitisben szenvedő betegek szezonális allergiás rhinitisének tüneti kezelésére adott montelukaszt értékelését egy klinikai vizsgálat során végezték el. Ebben a vizsgálatban a napi egyszer adott 10 mg montelukaszt tabletta a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a "napi náthatünetek" pontszámában. A "napi náthatünetek" pontszáma a "nappali orrtünetek" (az orrdugulás, orrfolyás, tüsszentés, orrviszketés összesített értékelése) és az "éjszakai tünetek" (orrdugulás ébredéskor, az elalvási nehézség és az éjszakai felébredések összesített értékelése) pontszámának átlaga. A placebóval összehasonlítva, a betegek és kezelőorvosaik allergiás rhinitisre vonatkozó összesített értékelése szignifikáns javulást mutatott. Az asztmára vonatkoztatott hatásosság értékelése e vizsgálat során nem volt elsődleges célkitűzés. Egy 8 hétig tartó, 6-14 éves betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a napi egyszeri 5 mg os dózisú montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan javította a légzésfunkciót (FEV1: a kezdeti értékekhez képest történt változás 8,71% a 4,16% kal szemben; reggeli PEFR: a kezdeti értékekhez képest történt változás 27,9 l/perc a 17,8 l/perccel szemben) és csökkentette a "szükség szerinti" ß-agonista-használatot (a kezdeti értékekhez képest -11,7% a +8,2% kal szemben). Egy, 12 hetes, felnőtteken végzett vizsgálat során a montelukaszt szignifikánsan gátolta a fizikai terhelés által kiváltott bronchoconstrictiót (exercise-induced bronchoconstriction, EIB) (a FEV1 maximális csökkenése a montelukaszt kezelés esetén 22,33%, míg placebo esetén 32,40% volt; a FEV1 kezdeti értékénél 5%-kal kisebb értékig történő visszaálláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 44,22 perc volt, a placebo esetén 60,64 perc volt). Ez a hatás a 12 hetes vizsgálati periódus alatt végig megmaradt. A terhelés kiváltotta bronchoconstrictio csökkenését kimutatták egy rövid távú, pediátriai betegek körében végzett vizsgálatban is (a FEV1 maximális csökkenése 18,27%, illetve placebo esetén 26,11% volt; a FEV1 kezdeti értékét 5%-on belül megközelítő javuláshoz szükséges idő montelukaszt esetén 17,76 perc, illetve placebo esetén 27,98 perc volt). A hatást mindkét vizsgálatban a napi egyszeri adagolási intervallum végén mutatták ki. Az acetilszalicilsav-érzékeny asztmás betegeknél, akik egyidejű inhalációs és/vagy orális kortikoszteroid-kezelésben részesültek, a montelukaszt a placebóhoz képest az asztma paramétereinek szignifikáns javulását eredményezte (a FEV1 változása kiindulási értékekhez képest 8,55% volt a -1,74%-kal szemben, és a teljes ß-agonista használat csökkenése a kezdeti értékekhez képest -27,78% volt a 2,09%-kal szemben). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A montelukaszt gyorsan felszívódik szájon át történő adagolás után. Felnőtteknél a 10 mg-os filmtabletta plazma csúcskoncentrációja (Cmax) éhgyomorra beadva, 3 órával (Tmax) a bevételt követően alakul ki. Az átlagos orális biohasznosulás 64%. Az orális biohasznosulást és a Cmax értékét standard étkezés nem befolyásolja. A biztonságosságot és hatásosságot olyan klinikai vizsgálatokban igazolták, amelyekben a 10 mg-os filmtablettát az étkezés idejére való tekintet nélkül alkalmazták. Felnőtteknél az 5 mg-os rágótabletta Cmax értéke éhgyomorra beadva, a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos orális biohasznosulás 73%, amely 63%-ra csökken egy átlagos étkezés következtében. Eloszlás A montelukaszt több mint 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Egyensúlyi állapotban a montelukaszt átlagos eloszlási térfogata 8-11 liter. Patkányokon radioaktív jelzett montelukaszttal végzett vizsgálatok a vér-agy gáton történő minimális átjutást mutatták. Ezen felül az adagolást követő 24 órával a radioaktív jelzett vegyület koncentrációja minden egyéb szövetben is csak minimális volt. Biotranszformáció A montelukaszt nagymértékben metabolizálódik. Terápiás dózisokkal végzett vizsgálatok során, felnőttekben és gyermekekben, egyensúlyi állapotban a montelukaszt metabolitjainak plazmakoncentrációi nem voltak kimutathatóak A montelukaszt metabolizmusában a citokróm P450 2C8 a legjelentősebb enzim. Kismértékben hozzájárulhat továbbá a CYP 3A4 és a 2C9 enzim is, bár a CYP 3A4-inhibitor itrakonazolról kimutatták, hogy nem változtatja meg a montelukaszt farmakokinetikai változóit napi 10 mg montelukasztot kapó egészséges egyénekben. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján a montelukaszt terápiás plazmakoncentrációi nem gátolják a citokróm P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 és 2D6 enzimeket. A montelukaszt metabolitjainak hozzájárulása terápiás hatáshoz minimális. Elimináció A montelukaszt átlagos plazmaclearance-e egészséges felnőttekben 45 ml/perc. Radioaktív jelzett montelukaszt orális adagolását követően a radioaktivitás 86%-a az 5 napig gyűjtött székletből, és kevesebb mint 0,2% a vizeletből volt visszanyerhető. A montelukaszt orális biohasznosulásával összevetve ez azt jelzi, hogy a montelukaszt és metabolitjai szinte kizárólag az epén keresztül választódnak ki. Különleges betegcsoportok: Idős, ill. az enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a montelukaszt és metabolitjai az epén keresztül választódnak ki, vesekárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a montelukaszt farmakokinetikájáról. A montelukaszt nagy dózisban (a javasolt felnőtt adag 20-60-szorosa) történő alkalmazásakor a plazma teofillin koncentrációjának csökkenését figyelték meg. Ezt a hatást a javasolt napi egyszeri 10 mg montelukaszt esetén nem észlelték. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatokon végzett toxicitási vizsgálatokban kismértékű biokémiai változásokat figyeltek meg a szérum ALAT, glükóz, foszfor és trigliceridek szintjeiben, amelyek átmeneti jellegűek voltak. A toxicitás jelei állatokban a fokozott nyálelválasztás, emésztőrendszeri tünetek, laza széklet és az ionegyensúly felborulása voltak. Ezek a tünetek a klinikai szisztémás dózisexpozíció több mint 17-szeresénél jelentkeztek. Majmokban a nemkívánatos hatások 150 mg/kg/nap feletti dózisoknál jelentkeztek (> 232-szerese a klinikai dózisexpozíciónak). Az állatkísérletekben a montelukaszt nem hatott a fertilitásra vagy a reprodukciós képességekre a klinikai szisztémás expozíció több mint 24-szeres mértékben meghaladó dózisokban sem. Egy, patkányokon végzett nőstény fertilitási vizsgálatban, 200 mg/kg/nap montelukaszt esetén (a klinikai szisztémás expozíció több mint 69-szerese), az utódok testsúlyának mérsékelt csökkenését figyelték meg. Nyulakon végzett vizsgálatok során, a klinikai szisztémás expozíció több mint 24-szeresének megfelelő szisztémás expozíció esetén, nagyobb gyakorisággal észleltek csontosodási zavarokat, a párhuzamosan megfigyelt kontroll állatokhoz képest. Patkányoknál nem észleltek eltéréseket. Kimutatták, hogy a montelukaszt átjut a placentán és kiválasztódik a laktáló állatok anyatejébe. Egereknél és patkányoknál a legnagyobb vizsgált dózis, 5000 mg/kg (egereknél 15 000 mg/m2 és patkányoknál 30 000 mg/m2) montelukaszt-nátrium egyszeri per os adása után sem észleltek elhullást. Ez az adag az ajánlott felnőtt humán dózis 25 000-szeresének felel meg (50 kg testsúlyú felnőtt esetén). Egereknél a montelukaszt 500 mg/kg/nap (körülbelül a szisztémás expozíció több mint 200-szorosának) adag esetén nem bizonyult fototoxikusnak az UVA, az UVB és a látható fény spektrumában. A montelukaszt a rágcsálókban végzett in vitro és in vivo vizsgálatok során nem volt sem mutagén, sem karcinogén. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 vagy 200 db filmtabletta dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21635/05 28x (buborékcsomagolásban) OGYI-T-21635/06 30x (buborékcsomagolásban) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011.02.09. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013.05.28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2024.02.07. 11 OGYEI/12564/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet vagy az embrionális/magzati fejlődést károsan befolyásoló hatásokra. Terhes nőknél montelukaszt alkalmazása mellett végzett publikált prospektív és retrospektív kohorsz vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok nem igazoltak a gyógyszerrel összefüggő kockázatot a jelentős fejlődési rendellenességek tekintetében. A rendelkezésre álló vizsgálatoknak metodológiai korlátai vannak, ide értve a kis egyedszámot, egyes esetekben a retrospektív adatgyűjtést, és az inkonzisztens komparátor csoportok alkalmazását. A Monalux 10 mg filmtabletta a terhességben csak akkor adható, ha egyértelműen szükséges. Szoptatás Patkányokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a montelukaszt vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A Monalux 10 mg filmtabletta szoptató anyáknak csak akkor adható, ha egyértelműen szükséges. | 
