Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Súlyos májkárosodás

Kialakulás körülményei:
Kivételesen ritkán beszámoltak súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű májkárosodásról.
Az epilepszia terén szerzett tapasztalat arra utal, hogy a legnagyobb kockázatnak azok a politerápiával kezelt csecsemők és 3 éven aluli gyermekek vannak kitéve, akik súlyos rohamokban szenvednek, különösen agyi károsodás, mentális retardáció, és/vagy kongenitális metabolikus zavarok, beleértve a mitokondriális betegségeket, mint például a karnitinhiány, az ureaciklus-zavara, a POLG-mutáció (lásd 4.3 és 4.4 pont) vagy degeneratív betegség fennállása esetén.
A gyakoriság hároméves kortól jelentősen csökken, és az életkor növekedésével további csökkenés tapasztalható.
A májkárosodás legtöbb esetben a terápia első 6 hónapjában lépett fel.

A valproát felírásakor monoterápia javasolt 3 éven aluli gyermekek esetében, de ezeknél a betegeknél a kezelés megkezdése előtt a valproát lehetséges előnyeit mérlegelni kell a májkárosodás vagy pancreatitis kockázatával szemben (lásd még 4.5 pont).

Ráutaló jelek:
A korai diagnózisban alapvető szerepet játszanak a klinikai tünetek. A veszélyeztetett betegeknél (lásd Kialakulás körülményei) a sárgaságot az alábbi tünetek előzhetik meg:
- hirtelen fellépő nem specifikus tünetek, mint asthenia, anorexia, letargia, szédülés, néha ismétlődő hányással és hasi fájdalommal,
- epilepsziás betegeknél a rohamok visszatérése.

A betegek vagy családtagjaik figyelmét fel kell hívni arra, hogy a fenti tüneteket azonnal jelentsék orvosuknak. Ilyenkor azonnali klinikai és májfunkciós vizsgálatra van szükség.

Észlelés:
A kezelés előtt, majd az első 6 hónapban periodikusan ellenőrizni kell a májfunkciót, különösen a veszélyeztetett betegek esetében. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknél bekövetkező változtatások esetén (dózisemelés vagy további gyógyszerek hozzáadása) amelyek ismerten befolyásolják a májfunkciót, a májműködés monitorozását szükség szerint újra kell indítani (lásd még 4.5 pontot a szalicilátok, más antikonvulzív szerek, köztük a kannabidiol okozta májkárosodás kockázatáról). A szokásos laboratóriumi vizsgálatok közül a proteinszintézisre utalóknak van a legnagyobb jelentősége, különösen a prothrombinszintnek. Kórosan alacsony prothrombinszint, különösen, ha egyéb abnormalitások is fennállnak (a fibrinogén vagy más véralvadási faktorok szintjének jelentős csökkenése; bilirubin- és transzaminázszint-emelkedés) a Depakine-terápia megszakítását teszi szükségessé. Elővigyázatosságból az esetlegesen együttadott szalicilátokat is le kell állítani, mivel azonos metabolikus utakon mennek keresztül.

Pancreatitis

Igen ritkán súlyos, akár halálos kimenetelű pancreatitist észleltek. A fiatal gyermekek a legveszélyeztetettebbek, a kockázat az életkor növekedésével csökken. A kockázati tényezők közé tartoznak a súlyos rohamok, a neurológiai károsodás és az antikonvulzív kezelés. A halálos kimenetel kockázata a pancreatitis-szel együttesen fennálló májelégtelenség esetén fokozódik. Akut hasi fájdalom esetén a betegek haladéktalanul forduljanak orvoshoz. Pancreatitis esetén a valproát-kezelést meg kell szakítani.

Terhességmegelőző program
A valproát nagy teratogén potenciállal rendelkezik és az in utero valproát-expozíciónak kitett gyermekeknél magas a veleszületett fejlődési rendellenességek és az idegrendszeri fejlődési zavarok kockázata (lásd 4.6 pont)
A Depakine Chrono a következő esetekben ellenjavallt:

Epilepszia kezelésében:
* terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.3 és 4.6 pont).
* fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Bipoláris zavar kezelésében:
* terhesség alatt (lásd 4.3 és 4.6 pont).
* fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.6 pont).

A Terhességmegelőző program feltételei:
A gyógyszert felíró orvosnak ügyelnie kell arra, hogy
* minden esetben kellően mérlegelje az egyedi körülményeket, a beteg beleegyezésének biztosítása érdekében bevonja őt a megbeszélésbe, megvitassák a kezelési lehetőségeket, és, hogy a beteg biztosan megértse a kockázatokat, és a kockázatok minimalizálásához szükséges intézkedéseket;
* a terhesség lehetőségét minden nőbetegnél értékelte;
* a beteg megértette és tudomásul vette a veleszületett fejlődési rendellenességek és idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatait, beleértve e kockázatok mértékét is az in utero valproát-expozíciónak kitett gyermekekre nézve;
* a beteg megérti, hogy a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni nála, és a kezelés alatt is, amennyiben szükséges;
* a beteg tanácsadásban részesült a fogamzásgátlással kapcsolatban, és képes betartani, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzon (a további részleteket lásd a bekeretezett figyelmeztetések fogamzásgátlás alpontjában) a valproát-kezelés teljes időtartama alatt, megszakítás nélkül;
* a beteg megérti, hogy szükség van a kezelés rendszeres (legalább évente) felülvizsgálatára egy epilepszia kezelésében jártas szakorvosnál;
* a beteg megérti, hogy szükség van arra, hogy amint terhességet tervez, felkeresse kezelőorvosát, annak érdekében, hogy a fogantatást megelőzően, illetve a fogamzásgátlás abbahagyása előtt kellő idő álljon rendelkezésre az alternatív kezelési lehetőségek megvitatására és az átállásra;
* a beteg megérti, annak fontosságát, hogy terhesség esetén azonnal keresse fel kezelőorvosát.
* a beteg megkapta a betegeknek szóló útmutatót;
* a beteg igazolta azt, hogy megértette a valproát alkalmazással kapcsolatos kockázatokat és a szükséges óvintézkedéseket (Éves kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap).

Ezek a feltételek a jelenleg még szexuálisan nem aktív nőkre is vonatkoznak, kivéve, ha a felíró orvos úgy ítéli meg, hogy olyan nyomós okok állnak fenn, amelyek azt jelzik, hogy nem áll fenn a terhesség kockázata.

Leánygyermekek
* A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a leánygyermekek szülei/gondozói megértik azt, hogy amint a valproátot szedő leánygyermek először menstruál, fel kell keresniük egy szakembert.
* A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a már menstruáló leánygyermekek szülei/gondozói átfogó tájékoztatást kapnak a veleszületett fejlődési rendellenességek és idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatairól, beleértve e kockázatok mértékét is az in utero valproát-expozíciónak kitett gyermekeknél.
* A már menstruáló betegeknél, a felíró orvosnak évente újra kell értékelnie a valproát-kezelés szükségességét, és fontolóra kell vennie más kezelési lehetőségeket. Amennyiben a valproát az egyedüli megfelelő kezelés, meg kell beszélniük a hatékony fogamzásgátlás szükségességét, valamint a Terhességmegelőző program összes többi feltételét. A szakembernek mindent meg kell tennie annak érdekében, hogy a leánygyermekeket még a felnőttkor elérése előtt átállítsa más kezelésre.

Terhességi teszt
A terhességet a valproát-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni. Nem kezdhető el a valproát-kezelés fogamzóképes korú nőknél egészségügyi szakember által igazolt, negatív terhességi teszteredmény nélkül (plazmával végzett terhességi teszt), a terhesség alatti nem kívánt alkalmazás elkerülése érdekében.

Fogamzásgátlás
A fogamzóképes korú nőknek, akiknek valproátot írtak fel, a valproát-kezelés teljes ideje alatt, megszakítás nélkül, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ezeknek a betegeknek átfogó tájékoztatást kell kapniuk a terhesség megelőzésére vonatkozóan és a fogamzásgátlásra vonatkozó tanáccsal kell ellátni őket, ha nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert (lehetőleg egy felhasználó független módot, mint például méhen belüli eszköz vagy implantátum), vagy a fogamzásgátlás két kiegészítő változatát, ideértve a barrier-módszert is, kell alkalmazniuk. A fogamzásgátló módszer kiválasztásakor, minden esetben figyelembe kell venni az egyedi körülményeket, bevonva a beteget a megbeszélésbe, annak biztosítása érdekében, hogy beleegyezzen és betartsa a választott módszert. Még akkor is követnie kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrheas.

Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek
Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlók együttes alkalmazása valproáttal, potenciálisan csökkentheti a valproát hatásosságát (lásd 4.5 pont). Az ösztrogéntartalmú gyógyszerek felírásakor, illetve az azokkal történő kezelés abbahagyásakor a klinikai választ monitorozni kell (görcsküszöb változása, hangulatingadozás).
Ezzel ellentétben a valproát nem csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát.

A kezelés évenként végzett szakorvosi felülvizsgálata
A szakorvosnak legalább évente egyszer felül kell vizsgálnia, hogy a valproát-e a legmegfelelőbb kezelés a beteg számára. A szakorvosnak a kezelés megkezdésekor és minden évente elvégzett felülvizsgálat során meg kell beszélnie a beteggel, az Éves kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap tartalmát, és meg kell bizonyosodnia arról, hogy a beteg megértette az űrlapban leírtakat.

Terhesség tervezése
Epilepszia indikáció esetén, ha egy nőbeteg terhességet tervez, egy az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak újra kell értékelnie a valproát-kezelést, és mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a beteget még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt a megfelelő alternatív kezelésre átállítsák (lásd 4.6 pont). Amennyiben az átállítás nem lehetséges, a betegnek további tájékoztatást kell kapnia a valproát magzatra gyakorolt veszélyeiről, hogy segítsen neki megalapozott döntést hozni a családtervezésre vonatkozóan.

Bipoláris zavar indikáció esetén, ha a nőbeteg terhességet tervez, egy bipoláris zavar kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni, valamint a valproát kezelést fel kell függeszteni, és amennyiben szükséges, alternatív kezelésre kell átállni még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt.

Terhesség esetén
Ha egy valproátot szedő nő teherbe esik, azonnal szakorvoshoz kell irányítani a valproát-kezelés újraértékelése és más lehetőségek megfontolása céljából. A terhesség alatt valproát-expozíciónak kitett betegeket és partnereiket teratologiában jártas szakorvosokhoz kell irányítani az expozíciónak kitett terhesség értékelése és tanácsadás céljából (lásd 4.6 pont).

A gyógyszerésznek gondoskodnia kell arról, hogy
* minden valproát kiadással együtt átadásra kerüljön a betegkártya, valamint a betegek megértsék annak tartalmát;
* a betegek azt a tanácsot kapják, hogy ne hagyják abba a valproát-kezelést és azonnal keressenek fel egy szakorvost, ha terhességet terveznek, vagy azt gyanítják, hogy terhesek.

Oktatóanyagok
A terhesség alatti valproát-expozíció elkerülése érdekében az egészségügyi szakemberek és a beteg támogatására a forgalomba hozatali engedély jogosultja oktatóanyagot készített, a fogamzóképes korú nőknél történő valproát-alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetések nyomatékosabbá tétele és útmutatás nyújtása céljából a terhességmegelőző program részleteit illetően. Minden valproátot alkalmazó fogamzóképes korú nőt el kell látni egy Betegeknek szóló útmutatóval és Betegkártyával.
A kezelés megkezdésekor és a valproát-kezelés évenként történő felülvizsgálata során a szakorvosnak minden alkalommal használnia kell az Éves, kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlapot.

Öngyilkossági gondolatok és viselkedés
Beszámoltak arról, hogy a különböző indikációk miatt antiepileptikumokkal kezelt betegek között suicid gondolatok és viselkedés fordult elő. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatok metaanalízise szintén az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kockázatának enyhe növekedését mutatta. A kockázat mechanizmusa nem ismert, de a rendelkezésre álló adatok alapján a valproát okozta kockázatnövekedés lehetősége nem zárható ki.

A betegeket a leírtak miatt az öngyilkossági gondolatokra és viselkedésre utaló jelek irányában ellenőrizni kell, és a megfelelő kezelés megfontolandó. A betegeket (és gondozóikat) tájékoztatni kell, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés tünetei jelentkeznek.

Ismerten vagy vélhetően mitokondriális betegségben szenvedő betegek
A valproát kiválthatja a fennálló, a mitokondriális DNS, valamint a magban kódolt POLG-gén mutációi által okozott mitokondriális betegségek klinikai tüneteit, vagy ezek rosszabbodását okozhatja. Különösen a valproát által kiváltott akut májelégtelenségről és a májjal összefüggő halálesetekről számolnak be gyakrabban azoknál a betegeknél, akik a polimeráz-gamma (POLG) mitokondriális enzim génjének mutációi által okozott örökletes neurometabolikus szindrómákban, például Alpers-Huttenlocher-szindrómában szenvednek.
POLG-gal kapcsolatos betegségeket kell vélelmezni olyan betegeknél, akiknek a családi anamnézisében előfordul POLG-gal kapcsolatos betegség, vagy akiknél az e betegségre utaló tünetek - többek között ismeretlen eredetű encephalopathia, refrakter epilepszia (fokális, myoclonusos), status epilepticus a diagnózis felállításkor, visszamaradás a fejlődésben, pszichomotoros regresszió, axonális szenzomotoros neuropathia, myopathia, kisagyi ataxia, ophtalmoplegia vagy komplikált migrén nyakszirti aurával - figyelhetők meg. A POLG-mutáció vizsgálatát az ilyen rendellenességek diagnosztikus vizsgálatára vonatkozó korszerű klinikai gyakorlattal összhangban kell elvégezni (lásd 4.3 pont).

Ureaciklus-zavarok és a hyperammonaemia kockázata
Az enzimhiányos ureaciklus-zavarának gyanúja esetén a kezelés megkezdése előtt - valproát okozta hyperammonaemia kockázata miatt - anyagcsere-vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.3 és 4.4 pont Hypokarnitinaemia kockázatának kitett betegek és súlyos májkárosodás).

Hypokarnitinaemia kockázatának kitett betegek
A valproát alkalmazása hypokarnitinaemia kialakulását vagy annak rosszabbodását válthatja ki, ami hyperammonaemiát okozhat (ami hyperammonaemiás encephalopathiához vezethet). Egyéb tüneteket, mint például májtoxicitást, hypoketotikus hypoglicaemiát, myopathiát, beleértve a cardiomyopathiát is, rhabdomyolyzist, Fanconi-szindrómát figyeltek meg főként olyan betegeknél, akiknél fennállnak a hypokarnitinaemia kockázati tényezői, vagy már meglévő hypokarnitinaemia esetén. A valproáttal kezelt, szimptomatikus hypokarnitinaemia fokozott kockázatának kitett betegek közé tartoznak a metabolikus betegségekben, többek között a karnitinnal összefüggő mitokondriális rendellenességekben szenvedő betegek (lásd még 4.4 pont, Ismerten vagy vélhetően mitokondriális betegségben és ureaciklus-zavarban szenvedő betegek és hyperammonaemia kockázata), a karnitinhiányos táplálkozás, a 10 évesnél fiatalabb betegek, a pivalát-konjugált gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy egyéb antiepileptikus gyógyszerek alkalmazása.
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal jelentsék a hyperammonaemia bármely tünetét, mint például ataxia, tudatzavar, hányás. A hypokarnitinaemia tüneteinek észlelése esetén mérlegelni kell a karnitin pótlását.
A szisztémás primer karnitinhiányban szenvedő és hypokarnitinaemiás állapot miatt kezelt betegeket csak akkor lehet valproáttal kezelni, ha a valproát-kezelés előnyei felülmúlják ezen betegeknél a kezelés kockázatait, és nem áll rendelkezésre alternatív kezelési mód. Ezeknél a betegeknél be kell vezetni a karnitin monitorozását.
Karnitin-palmitoil-transzferáz (CPT) II-hiányban szenvedő betegek figyelmét fel kell hívni a rhabdomyolysis kialakulásának magasabb kockázatára a nátrium-valproát-kezelés alatt.
Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a karnitinpótlást.

Lásd még 4.5, 4.8 és 4.9 pont.

Súlyosbodó görcsrohamok
Néhány beteg a görcsrohamok gyakoriságának és súlyosságának (beleértve a status epilepticus kialakulását is) csökkenése helyett azok reverzibilis növekedését vagy a görcsrohamok újabb típusainak előfordulását tapasztalhatja a valproát-kezelés mellett. A görcsrohamok súlyosbodása esetén a betegnek haladéktalanul orvoshoz kell fordulnia.

Karbapenem
A valproinsav és a karbapenem együttes alkalmazása nem javasolt.

Pajzsmirigyhormonok:
Plazmakoncentrációtól függően a valproát leszoríthatja a pajzsmirigyhormonokat a plazmafehérjék kötőhelyeiről és ezáltal fokozza lebomlásukat, amely a hypothyreosis téves diagnózisához vezethet.

Óvintézkedések
- A kezelés megkezdése előtt, majd az első 6 hónapban periodikusan, valamint esetleges sebészeti beavatkozást megelőzően ellenőrizni kell a májfunkciós értékeket, különösen a magas kockázatú betegeknél.
A legtöbb antiepileptikumhoz hasonlóan enyhén emelkedett májenzim értékek fordulhatnak elő, különösen a kezelés kezdetén; rendszerint átmeneti, izolált eltérésekről van szó, klinikai tünetek nélkül.
E betegeknél további laboratóriumi vizsgálatok elvégzése ajánlott (beleértve a prothrombinidőt), szükség esetén a dózis változtatására, a laboratóriumi vizsgálatok megismétlésére lehet szükség.

- Három éven aluli gyermekeknél monoterápia ajánlott, de a Depakine-kezelést a májkárosodás és pancreatitis lehetősége miatt csak az előny/kockázat mérlegelését követően szabad megkezdeni (lásd "Figyelmeztetések").

- A szalicilátok együttes adását 3 éven aluli betegeknél a májtoxicitás kockázata miatt kerülni kell (lásd még 4.5 pont).

- A kezelés megkezdése előtt, spontán vérzés vagy haematoma esetén, illetve sebészi beavatkozások előtt ellenőrizni kell a vörösvértest- és thrombocytaszámot, vérzési időt és egyéb véralvadási paramétereket (lásd 4.8 pont).

- Veseelégtelenség esetén a dózis csökkentése válhat szükségessé. Tekintettel arra, hogy a plazmaszint félrevezető lehet, a dózist a klinikai állapotnak megfelelően kell megállapítani.

- Bár Depakine-kezelés során csak kivételesen észleltek immunbetegséget, szisztémás lupus erythematosus esetén a Depakine csak az előny/kockázat mérlegelését követően alkalmazható.

- A kezelés kezdetén a beteg figyelmét fel kell hívni a súlygyarapodás kockázatára, és annak minimalizálására megfelelő stratégiát kell alkalmazni.

- Egyes in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a nátrium-valproát stimulálja a HIV-vírus replikációját. Ez a hatás azonban kismértékű, és függ az alkalmazott kísérletes modelltől és/vagy a valproátra in vitro kialakult individuális sejtválasztól. Ezen megfigyelések klinikai konzekvenciái nem ismertek. A fentieket azonban nem szabad figyelmen kívül hagyni, amikor a nátrium-valproát-terápiában részesülő HIV-pozitív betegek vírustiterének rendszeres ellenőrzése során kapott eredményeket értékelik.

- Alkalmazásának, ill. hatásának tartama alatt szeszesitalt fogyasztani tilos.

Segédanyagok
A Depakine Chrono 300 mg retard filmtabletta 28 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,4%-ának felnőtteknél.
A Depakine Chrono 500 mg retard filmtabletta 47 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,3%-ának felnőtteknél.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kezelés első szakaszában, valamint a pszichomotoros teljesítményt befolyásoló hatásának időtartama alatt járművet vezetni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni tilos. A továbbiakban az orvos egyedileg határozza meg a tilalom mértékét.
A beteg figyelmét fel kell hívni az álmosság kockázatára, különösen antiepileptikum politerápia vagy benzodiazepinek együttes adása esetén.

4.9 Túladagolás

Tünetek
A túladagolás tünetei individuálisan nagyon eltérőek a tünetmentességtől a kómáig.
A masszív túladagolás tünetei kóma, izomhypotonia, hyporeflexia, myosis és károsodott légzési funkciók, metabolikus acidózis, hypotonia és keringési összeomlás/sokk lehetnek. Halálos kimenetel nagymértékű túladagolást követően alakult ki, mindazonáltal a túladagolás prognózisa általában jó.
A tünetek változhatnak, és igen magas plazmaszintek mellett is észleltek rohamokat.
Agyi oedemával kapcsolatba hozható intracranialis hypertonia eseteit is észlelték.
Túladagolás esetén a nátrium-valproát formula nátriumtartalma hypernatraemiához vezethet.

Kezelés
A túladagolás kórházi kezelése tüneti: a gyomormosás a bevételt követő 10-12 órán belül lehet hatásos, a cardio-respiratoricus működéseket ellenőrizni szükséges.
A vegetatív funkciók ellenőrzése mellett szükségessé válhat a művi lélegeztetés.
Néhány esetben sikerrel alkalmazták a naloxont.

Valproát túladagolás következtében kialakuló hyperammonaemia esetén megkísérelhető i.v. karnitin adása az ammóniaszint normalizálására.