Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Anafranil 10 mg bevont tabletta: Halványsárga színű, háromszög alakú, mindkét oldalukon domború felületű, cukros bevonatú tabletták. Törési felületük fehér vagy beige színű. Anafranil 25 mg bevont tabletta: Világossárga színű, kerek, mindkét oldalukon domború felületű, cukros bevonatú tabletták. Törési felületük fehér vagy beige színű. Anafranil SR 75 mg retard tabletta: Rózsaszín, kapszula alakú, mindkét oldalukon domború felületű film-bevonatú tabletták, mindkét oldalukon bemetszés, egyik oldalon mélynyomású "C/G", a másikon "G/D" jelölés. Törési felületük fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ES MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Anafranil 10 mg bevont tabletta 10 mg klomipramin-hidrokloridot tartalmaz bevont tablettánként. Anafranil 25 mg bevont tabletta 25 mg klomipramin-hidrokloridot tartalmaz bevont tablettánként. Anafranil SR 75 mg retard tabletta 75 mg klomipramin-hidrokloridot tartalmaz retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag: Anafranil 10 mg bevont tabletta 33,25 mg laktóz-monohidrátot és 28,23 mg szacharózt tartalmaz bevont tablettánként. Anafranil 25 mg bevont tabletta 15,0 mg laktóz-monohidrátot és 16,5 mg szacharózt tartalmaz bevont tablettánként. Anafranil SR 75 mg retard tabletta 0,235 mg makrogol-glicerin-hidroxisztearátot tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1. Segédanyagok felsorolása 10 mg bevont tabletta: Tablettamag: laktóz-monohidrát (33,25 mg), kukoricakeményítő, magnézium-sztearát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid. hipromellóz Bevonat: talkum, kopovidon, titán-dioxid (E171), szacharóz, hipromellóz, povidon K30, sárga vas-oxid (E 172), makrogol 8000, mikrokristályos cellulóz. 25 mg bevont tabletta: Tablettamag: glicerin 85%, sztearinsav, talkum, laktóz-monohidrát (15,0 mg), kukoricakeményítő, magnézium-sztearát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid. Bevonat: talkum, kopovidon, titán-dioxid (E171), szacharóz, hipromellóz, povidon K30, sárga vas-oxid (E172), makrogol 8000, mikrokristályos cellulóz. SR 75 mg retard tabletta: Tablettamag: kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát, poliakrilát diszperzió (Eudragit E 30D), kalcium-sztearát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid. Bevonat: hipromellóz, talkum, titán-dioxid (E171), makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearát, vörös vas-oxid (E 172). Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek Különböző etiológiájú és tünetekkel járó depressziós állapotok és zavarok, illetve depressziós epizódok kezelése. Kényszeres zavarok. Fóbiák és pánikrohamok. Narcolepsiát kísérő cataplexia. Krónikus fájdalom zavar. Gyermekek és serdülők Kényszeres zavarok. Enuresis nocturna (csak 5 éves kor felett, ha a szervi okokat kizárták). Ha a klomipramint gyermekek és serdülők enuresis nocturna betegségének kezelésére kezdik el alkalmazni, a kezelés előtt egyénileg gondosan mérlegelni kell a kezelés nyújtotta előnyöket és a várható kockázatot. A rendelkezésre álló alternatív terápiákat is figyelembe kell venni. Nincs tapasztalat a készítmény alkalmazására 5 évesnél fiatalabb gyermekek esetében. Gyermekkorban és serdülőkorban nincs elegendő bizonyíték az Anafranil biztonságosságára és hatékonyságára a különböző etiológiájú és tünet-együttessel rendelkező depressziós állapotok, fóbiák, pánikrohamok, narcolepsiát kísérő cataplexia, és krónikus fájdalom zavar kezelésében. Az Anafranil alkalmazása gyermekek és serdülők részére (0-17 éves korban) az előbb említett indikációkban ezért nem ajánlott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Anafranil-terápia megkezdése előtt a hypokalaemiát kezelni kell (lásd 4.4 pont). Az adagolást és alkalmazást egyénileg kell megállapítani. Az optimális hatás elérését a lehető legkisebb adaggal kell megkísérelni, az adagot óvatosan emelve. A válaszreakció kialakulása után a relapszus elkerülése érdekében az optimális adagban fenntartó kezelést kell folytatni. Azoknak a betegeknek, akiknek az anamnézisében visszatérő depresszió szerepel, hosszabb ideig tartó fenntartó kezelésre van szükségük. A fenntartó kezelés időtartamát és a további kezelés szükségességét rendszeres időközönként felül kell vizsgálni. Óvintézkedésként ajánlott az Anafranil javasolt adagjainak pontos betartása, hogy elkerüljük az esetlegesen előforduló szerotoninerg toxicitást, és a QTc-prolongációt. Minden dózisemelést fokozott elővigyázatossággal kell végezni, ha egyidejűleg egyéb szerotoninerg szert, vagy a QT-intervallumot prolongáló készítményt is alkalmaznak (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az Anafranil-kezelés hirtelen abbahagyását a megvonási tünetek lehetősége miatt kerülni kell. Ezért az adagolást a hosszú ideig tartó, rendszeres alkalmazást követően fokozatosan kell leállítani, és a beteget az Anafranil-kezelés abbahagyása után gondosan monitorozni kell. Az azonnali hatóanyagleadású bevont tabletták és a retard tabletta - egyenlő adagokban - egymással helyettesíthetőek. Depressziók, kényszeres zavarok és fóbiák Kezdő dózis: 50-75 mg/nap (2-3-szor 25 mg bevont tabletta/nap vagy 1-szer egy SR 75 mg retard tabletta [lehetőleg este]). A kezelés első hetében a napi adag fokozatosan (pl. néhány naponként 25 mg-mal) 100-150 mg-ra emelhető (attól függően, hogy a beteg hogyan tolerálja a gyógyszert). Súlyos esetekben a napi adag legfeljebb 250 mg-ig emelhető. Ha határozott javulás következik be, a fenntartó adag naponta 50-100 mg. Pánikrohamok, agorafóbia Kezdő dózis 10 mg naponta, lehetőleg benzodiazepinnel kombinálva. Attól függően, hogy a beteg mennyire tolerálja a kezelést, az adag a kívánt válasz eléréséig növelhető. A szükséges napi adag egyénenként erősen változhat, 25 és 100 mg között van. Ha szükséges, a napi adag 150 mg-ig is emelhető. A kezelést nem ajánlott 6 hónapnál előbb megszakítani, miközben a fenntartó adag szintjét fokozatosan csökkenteni kell. Narcolepsiát kísérő cataplexia A napi dózis 25-75 mg. Krónikus fájdalom zavar Az adagot egyénileg kell megállapítani (10-150 mg/nap), figyelembe véve a betegnek egyidejűleg adott fájdalomcsillapító gyógyszereket (valamint az adott fájdalomcsillapító adag csökkentésének lehetőségét). Különleges betegcsoportok Idősek (65 évesek és idősebbek) Az időskorú betegek általában erősebb válaszreakciót adnak az Anafranil-ra, mint a középkorúak, és az Anafranil-t óvatosan kell alkalmazni az idős korú betegeknél, és a dózist óvatosan kell emelni. Kezdő dózis: 10 mg naponta, ami fokozatosan emelhető naponta 30-50 mg-nak megfelelő optimális szintre. Ezt kb. 10 nap alatt kell elérni, majd a kezelés végéig fenn kell tartani. Gyermekek és serdülők A serdülők általában erősebb válaszreakciót adnak az Anafranil-ra, mint a középkorúak, és az Anafranil-t óvatosan kell alkalmazni a serdülőknél, és a dózist óvatosan kell emelni. Kényszeres zavarok A kezdő dózis naponta 25 mg, amely fokozatosan emelhető (több részre elosztva is) az első 2 hét során a tolerálhatóságnak megfelelően a 3 mg/ttkg napi maximális dózisig vagy naponta 100 mg-ig, attól függően melyik az alacsonyabb. Ezután az elkövetkező hetek során a dózis fokozatosan emelhető naponta 3 mg/ttkg maximális dózisig, vagy naponta 200 mg-ig, attól függően melyik az alacsonyabb. Enuresis nocturna Kezdő napi dózis az első héten: * 5-8 éves gyermekek esetében 20-30 mg; * 9-12 éves gyermekek esetében 25-50 mg; * 12 évnél idősebb gyermekek esetében 25-75 mg. Ezt követően a nagyobb adag azoknak a gyermekeknek adható, akik nem reagálnak teljes mértékben az alacsonyabb dózisokra. A bevont tablettát általában az esti étkezés után egyszerre kell bevenni, azonban azoknak a gyermekeknek, akik a lefekvés után rövid idővel az ágyba vizelnek, az adag egy része már korábban beadható (du. 4 órakor). A kívánt hatás elérése után a kezelést folytatni kell (1-3 hónapig), fokozatosan csökkentve a napi adagot. Az 5 éves kor alatti gyermekek kezelésére nincsenek megfelelő tapasztalatok. Vesekárosodás Az Anafranil-t a beszűkült veseműködésű betegeknek óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Az Anafranil-t a beszűkült májműködésű betegeknek óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. A retard tabletta egyenlő adagokra osztható (félbe törhető), ami lehetővé teszi az adagolás egyénre szabását, de nem szabad összerágni. Az Anafranil bevehető étellel vagy anélkül is. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy más dibenzazepin csoportba tartozó triciklusos antidepresszánsokkal vagy a gyógyszer 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * MAO-gátlókkal egyidejűleg, ill. MAO-gátlókkal történő kezelés előtt vagy után 14 napig nem szabad adni (lásd 4.5 pont). Szelektív, reverzibilis MAO-A gátlókkal, pl. moklobemiddel történő együttadása szintén ellenjavallt. * A közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus. * Veleszületett kórosan megnyúlt QT-idő. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Öngyilkossági gondolatok/öngyilkos magatartás Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Más olyan pszichiátriai állapotok is összefüggésbe hozhatók az öngyilkossággal kapcsolatos események megnövekedett kockázatával, melyek kezelésére az Anafranil szintén szedhető. Ráadásul, ezek az állapotok major depresszióval is együtt járhatnak. Ezért az egyéb pszichiátriai kórképekkel kezelt betegek esetén ugyanazokra az elővigyázatossági intézkedésekre van szükség, mint a major depresszióval kezelt betegeknél. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben (gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek) az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben. A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. Azon betegekben akiknél megfigyelhetőek a fenti tünetek, megfontolandó a terápiás terv módosítása (beleértve a gyógyszer szedésének abbahagyását), különösen, ha ezen változások súlyosak, hirtelen jelentkeznek, vagy előzőleg nem szerepeltek a beteg aktuális tüneti között (lásd még a Kezelés megszakítása, a 4.4. pontban). Az Anafranil-t a lehető legkisebb mennyiségben kell felírni, ami még elegendő a beteg helyes kezeléséhez, hogy elkerüljük a túladagolás veszélyét. Az Anafranil-lal kezelt betegek között alacsonyabb a halálos kimenetelű öngyilkossági kísérletek aránya, mint egyéb triciklusos antidepresszánsokkal kezelt betegek esetében. Egyéb pszichiátriai hatások Pánikbetegségben az Anafranil a kezelés kezdetén kifejezettebb szorongást válthat ki (lásd 4.2 pont). Ez a paradox hatás az első néhány napban a legkifejezettebb, majd 2 héten belül megszűnik. Triciklusos antidepresszánsokkal kezelt schizophren betegekben esetenként a pszichózis aktiválódását észlelték. Triciklusos antidepresszánsokkal kezelt ciklikus affektív betegek esetében a depressziós fázisban hipomániás vagy mániás epizódok jelentkezhetnek. Ilyen esetekben az Anafranil adagját csökkenteni kell, esetleg a kezelést abba kell hagyni és antipszichotikumokat kell adni. Az epizódok megszűnése után szükség esetén az Anafranil-kezelés ismét megkísérelhető kis adag alkalmazásával. Arra hajlamos betegekben a triciklusos antidepresszánsok farmakogén (deliráló) pszichózist okozhatnak, főleg éjjel. A kezelés abbahagyása után néhány nappal a tünetek megszűnnek. Kardiovaszkuláris betegségek Az Anafranil csak fokozott óvatossággal alkalmazható kardiovaszkuláris betegség esetén, különösen akkor, ha kardiovaszkuláris elégtelenség, ingerületvezetési zavarok (pl. atrioventricularis blokk I-III.) vagy arrythmia áll fenn. Ilyen esetekben javasolt a szívműködés és az EKG rendszeres ellenőrzése. A terápiás dózist meghaladó klomipramin adagok vagy a terápiás szint feletti plazmakoncentráció fokozhatja a QTc-megnyúlás és különösen a torsades de pointes rizikóját, amint az a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI) vagy a szerotonin- és noradrenalinvisszavétel-gátlókkal (SNRI) való együttadás esetében előfordul. Ezért kerülni kell azon gyógyszerek egyidejű alkalmazását, amelyek a klomipramin felhalmozódását okozhatják. Ugyanígy kerülendő azon gyógyszerek alkalmazása is, amelyek a QTc-megnyúlását okozhatják (lásd 4.2 és 4.5 pont). Igazolták, hogy a hypokalaemia kockázati tényezője a QTc-megnyúlásnak és a torsades de pointes-nak. Emiatt a hypokalaemiát az Anafranil-terápia megkezdése előtt kezelni kell és az Anafranil-t óvatosan kell alkalmazni az SSRI, SNRI gyógyszerekkel vagy a diuretikumokkal kombinációban (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az Anafranil-kezelés megkezdése előtt ajánlott a vérnyomást ellenőrizni, mert ortostaticus hypotonia vagy labilis keringés esetén vérnyomásesés következhet be. Szerotonin-szindróma A szerotoninerg toxicitás veszélye miatt egyéb szerotoninerg szer együttes alkalmazása esetén ajánlott a javasolt adagok betartása és óvatosság az adagemeléskor. A klomipramin és más szerotoninerg szerek, mint például a MAO-gátlók, SSRI-k, SNRI-k, a triciklusos antidepresszánsok, a buprenorfin/opioidok vagy a lítium egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.2 és 4.5 pont). A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuszkuláris rendellenességek, gasztrointesztinális tünetek, hiperpirexia, izomrángás, izgatottság, rohamok, delírium és kóma. Ha klinikailag indokolt más szerotoninerg szerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. Ami a fluoxetint illeti, két-három hetes kimosódási időszak hagyása javasolt a fluoxetin terápia előtt, illetve után is. Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. Konvulziók A triciklusos antidepresszánsok csökkentik a görcsküszöböt, így az Anafranil is fokozott óvatossággal adható epilepsziás betegeknek vagy olyan körülmények között, amikor a görcskészség fokozott, így pl. különböző eredetű agyi sérülések, neuroleptikumok egyidejű alkalmazása, alkohol vagy görcsgátló gyógyszerek (pl. benzodiazepinek) megvonása esetén. A görcs előfordulása függ az alkalmazott dózistól, ezért az ajánlott napi adagot nem szabad túllépni. A szerkezetileg rokon triciklusos antidepresszánsokhoz hasonlóan az Anafranil is csak igen gondos felügyelet mellett alkalmazható elektrokonvulzív terápiával együtt. Antikolinerg hatás Antikolinerg tulajdonságai miatt az Anafranil csak fokozott óvatossággal adható olyan betegeknek, akik anamnézisében emelkedett intraocularis nyomás, szűkzugú glaucoma vagy vizeletretenció (pl. prosztatabetegség) szerepel. A triciklusos antidepresszánsok antikolinerg hatása miatt csökken a könnyelválasztás és fokozódik a mucoid szekréció, ami a kontaktlencsét viselő betegek cornea epitheliumát károsíthatja. Különleges betegcsoportok A triciklusos antidepresszánsok csak fokozott óvatossággal adhatók súlyos májbetegség vagy mellékvesevelő tumor (pl. pheochromocytoma, neuroblastoma) esetén, mert ezekben a betegekben hypertoniás krízist válthatnak ki. Hyperthyroid vagy thyroid hormonkezelésben részesülő betegek esetén a lehetséges kardiális toxicitás miatt fokozott óvatosság szükséges. Máj-és vesebetegség esetén a májenzim-szinteket és a vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell. Krónikus székrekedés esetén fokozott figyelem szükséges, mert a triciklusos antidepresszánsok paralyticus ileust okozhatnak, elsősorban idős és ágyhoz kötött betegek esetében. Időskorú betegeknél a triciklikus antidepresszánsok farmakogenikus (delíriummal járó) pszichózisokat provokálhatnak, különösen éjjel. Ezek a gyógyszer elvonása után néhány napon belül elmúlnak. Időskorú betegeknél a szívműködés és az EKG monitorozása javasolt. Triciklusos antidepresszánsokkal tartósan kezelt betegekben fokozott fogszuvasodással kell számolni, ezért rendszeres fogorvosi ellenőrzés szükséges. Gyerekek és fiatalkorúak növekedésére, érésére, kognitív és viselkedési fejlődésére vonatkozóan hosszútávú adatok nem állnak rendelkezésre. Fehérvérsejtszám Bár a fehérvérsejtszám változását csak igen ritkán észlelték Anafranil-lal kezelt betegekben, ajánlott a vérképet rendszeresen ellenőrizni és főleg a kezelés első néhány hónapjában, ill. tartós kezelés esetén fokozottan figyelni az olyan tünetekre, mint a láz és a torokfájás. Anesztézia Általános vagy helyi érzéstelenítés esetén az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, hogy a beteg Anafranil-t szed (lásd 4.5 pont). A kezelés megszakítása A hirtelen megvonást a lehetséges mellékhatások miatt el kell kerülni. Ha a kezelés abbahagyásáról döntés születik, a gyógyszerelést fokozatosan, amilyen gyorsan lehet csökkenteni kell annak figyelembevételével, hogy a hirtelen megvonás bizonyos tüneteket okozhat (lásd 4.8 pont). Ismert hatású segédanyagok Anafranil 10 mg és 25 mg bevont tabletták Az Anafranil bevont tabletták laktózt és szacharózt tartalmaznak. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, glükóz galaktóz malabszorpcioban, fruktózintoleranciában vagy szacharáz-izomaltáz hiányában a készítmények nem szedhetők. Anafranil SR 75 mg retard tabletta A készítmény makrogol-glicerin-hidroxisztearátot tartalmaz, ami gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Anafranil-t szedő betegeket figyelmeztetni kell, hogy homályos látást és egyéb, idegrendszeri és pszichés zavarokat, például kóros álmosságot, figyelemzavart, confusiót, dezorientációt, a depresszió súlyosbodását, delíriumot, stb. észleltek (lásd 4.8 pont). Az ilyen hatások esetén a betegek nem vezethetnek gépjárművet, nem kezelhetnek gépeket, és nem csinálhatnak semmi olyat, ami éberséget követel. A betegeket arra is figyelmeztetni kell, hogy az alkohol, illetve egyéb gyógyszerek fokozhatják ezeket a mellékhatásokat (lásd 4.5 pont). 4.9 Túladagolás Az Anafranil túladagolás tünetei hasonlóak a többi triciklusos antidepresszáns esetében leírtakhoz. A fő tünetek a szívrendellenességek és neurológiai zavarok. Gyermekek esetében bármely lenyelt mennyiséget súlyos, potenciálisan fatális esetnek kell tekinteni. A retard Anafranil tabletta túladagolásával összefüggésben különböző súlyosságú, köztük végzetes kimenetelű pharmacobezoar ritka eseteit jelentették. A pharmacobezoar adhat röntgenárnyékot, elősegítve a radiológiai (röntgenvizsgálat, CT-vizsgálat) kimutatást, de annak hiánya nem zárja ki a diagnózist. A pharmacobezoar képződés a klomipramin lassú, de folyamatos felszabadulását okozhatja, ami órákkal a gyógyszer bevételét követően túladagolási szövődményekhez, köztük halálhoz is vezethet, és melyek kezdeti kezelése a gyomormosás és az orvosi szén adása. Mivel a gyomormosás hatástalan lehet, és tovább emelheti a szisztémás gyógyszerszintet, az adott betegeknél mérlegelni kell a pharmacobezoar endoszkópos vagy műtéti úton történő, mechanikus eltávolítását. Mivel ezek az esetek ritkák, az optimális kezelésre vonatkozóan - melynek figyelembe kell vennie a pharmacobezoar méretét és lokalizációját, a beteg tüneteit és állapotát, valamint a gyógyszerszintet - nincs elegendő klinikai adat. A túladagolás tünetei Általában a bevétel után 4 órán belül jelentkeznek, de 24 óra múlva válnak a legsúlyosabbá. A késleltetett felszívódás (antikolinerg hatás), hosszú felezési idő és az enterohepatikus recirkuláció miatt a betegek 4-6 napig veszélyben vannak. Az alábbi jelek és tünetek megjelenésére lehet számítani: Központi idegrendszeri tünetek Somnolentia, stupor, kóma, ataxia, nyugtalanság, agitáció, fokozott reflexek, izomrigiditás, choreoathetosis, görcsök. Ezen kívül a szerotonin-szindrómának megfelelő tünetek (pl. hyperpyrexia, myoclonus, delírium és kóma) figyelhetők meg. Szív-, és érrendszeri tünetek Hypotensio, tachycardia, arrhythmia, QTc-megnyúlás és ritmuszavarok a torsades de pointes-t beleértve, átvezetési zavarok, shock, szívelégtelenség, igen ritkán szívmegállás. Légzésdepresszió, cyanosis, hányás, láz, mydriasis, verítékezés és oliguria, ill. anuria is előfordulhat. A túladagolás kezelése Specifikus antidotuma nincs. A kezelés tüneti és szupportív. Túladagolás gyanúja esetén, főleg gyermekek esetében a beteget kórházba kell szállítani és legalább 72 órán keresztül szoros megfigyelés alatt kell tartani. Gyomormosást kell alkalmazni, ill. az eszméletén lévő beteget, amilyen hamar csak lehet, meg kell hánytatni. Eszméletlen beteg esetében a légutakat a gyomorszonda bevezetése előtt mandzsettás endotrachealis tubussal biztosítani kell, hánytatás nem alkalmazható. A gyomor kiürítése még 12 vagy több órával a túladagolás után is javasolt, mert a gyógyszer antikolinerg hatása a gyomorürülést késleltetheti. Aktív szénnel a gyógyszer felszívódásának mértéke csökkenthető. Fizosztigmin nem alkalmazható, mert súlyos bradycardiát, asystoliát és görcsöket okozhat. A klomipramin alacsony plazmaszintje miatt a hemodialízis vagy peritonealis dialízis hatástalan. 5. FARMAKOLOGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: psychoanalepticumok, nem szelektív monoamin visszavétel-gátlók ATC: N06A A04 Hatásmechanizmus Az Anafranil terápiás hatása feltevések szerint a szinaptikus résbe áramlott noradrenalin (NA) és szerotonin ( Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ellenjavallathoz vezető kölcsönhatások MAO-gátlók Ha az Anafranil adására MAO-gátlóval való kezelést követően kerül sor, ez csak legalább két hetes időszak elteltével történhet, mert egyébként súlyos kölcsönhatások (pl. hypertensiv krízis, magas láz, valamint a szerotonin-szindrómának megfelelő tünetek, pl. myoclonus, agitációs convulsiók, delírium és kóma) alakulhatnak ki. Ugyanilyen óvatosan kell eljárni, ha korábbi Anafranil-kezelés után egy MAO-gátló kerül alkalmazásra. Mindkét esetben az Anafranil vagy a MAO-gátló kezelést alacsony adaggal kell kezdeni, és az adagot fokozatosan kell emelni az esetleges kölcsönhatás monitorozásával (lásd 4.3 pont). Az Anafranil a reverzibilis MAO-A gátlóval (pl. moklobemid) való kezelés abbahagyása után 24 órával már adható, azonban Anafranil-kezelés után itt is be kell tartani a két hetes várakozási időt, ha a kezelést MAO-A gátlóval folytatják. A MAO-gátlók, melyek nagyhatású CYP2D6 gátlók is mint például a moklobemid, in vivo együttadása klomipraminal ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Kölcsönhatások, melyek miatt az egyidejű alkalmazás nem ajánlott Antiaritmiás szerek Az antiaritmiás szerek (mint a kinidin és a propafenon), amelyek nagyhatású CYP2D6 gátlók, nem használhatók triciklusos antidepresszánsokkal kombinálva. Diuretikumok A diuretikumok alkalmazása hypokalaemiához vezethet, ami fokozza a QTc-megnyúlás és a torsades de pointes rizikóját, ezért a fennálló hypokalaemiát az Anafranil szedésének megkezdése előtt kezelni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI) Az SSRI-k, amelyek gátolják a CYP2D6-ot, mint a fluoxetint, paroxetint, vagy szertralint; és a többit, így a CYP1A2-t és a CYP2C19-et (pl. fluvoxamin), szintén megemelhetik a klomipramin plazmakoncentrációját, ami mellékhatásokkal járhat. Fluvoxamin egyidejű alkalmazásakor a klomipramin dinamikus egyensúlyi (steady-state) szintje mintegy a négyszeresére emelkedett (az N-demetil-klomipraminé kb. a felére csökkent), lásd 4.2 és 4.4 pont. SSRI-kel történő együtt adás esetén additív hatást fejthetnek ki a szerotoninerg rendszeren (lásd Szerotoninerg szerek). Szerotoninerg szerek A szerotonin-szindróma (egy potenciálisan életveszélyes állapot) kockázata fokozottabb, ha a klomipramint szerotoninerg gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amilyenek a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI), a szerotonin- és noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI), a triciklusos antidepresszánsok, a buprenorfin/opioidok vagy a lítium (lásd 4.2 és 4.4 pont). A fluoxetint illetően két-három hetes kimosódási időszak hagyása javasolt a fluoxetin-terápia előtt és után is. Kölcsönhatások melyeket figyelembe kell venni Kölcsönhatások, melyek az Anafranil hatásának növekedését okozzák A CYP2D6 gátlók egyidejű alkalmazása mindkét aktív összetevő koncentrációjának az emelkedéséhez vezethet, akár a kb. háromszorosáig, a debrizokvin/spartein extenzív metabolizáló fenotípusú betegek esetében, gyenge metabolizáló fenotípusúvá alakítva át őket. A CYP1A2, CYP2C19 és CYP3A4 gátlók egyidejű alkalmazása várhatóan megemeli a klomipramin és csökkenti az N-demetil-klomipramin koncentrációt, így ez nem szükségképpen érinti a farmakológia egészét. Terbinafin Az Anafranil orális gombaellenes terbinafinnel való együttadása, mely erős CYP2D6 inhibítor, a klomipramin és metabolitja az N-demetil-klomipramin megnövekedett expozícióját és felhalmozódását eredményezheti. Ezért terbinafinnel történő együttadás esetén az Anafranil dózismódosítása szükséges lehet. Cimetidin A 2-es típusú hisztamin (H2) receptor antagonista cimetidinnel (amely több P450 enzim, így a CYP2D6 és CYP3A4 gátlója) együtt történő alkalmazás megemelheti a triciklusos antidepresszánsok plazmaszintjét, ezért csökkenteni kell azok adagját. Orális fogamzásgátlók Az orális fogamzásgátlók (naponta 15 vagy 30 mikrogramm etinil-ösztradiol) és az Anafranil (naponta 25 mg) tartós alkalmazásakor nem írtak le kölcsönhatásokat. Nem ismert, hogy az ösztrogének gátolnák a klomipramin átalakításának fő enzimjét, a CYP2D6-ot, ezért kölcsönhatás nem várható. Noha az ösztrogén nagy adagjai (naponta 50 mikrogramm) és a triciklusos antidepresszáns imipramin között néhány esetben fokozott mellékhatásokat és terápiás hatást figyeltek meg, ezen esetek relevanciája nem egyértelműen vonatkozik a klomipraminra és a kisebb ösztrogén adagokra. A nagy adag (50 mikrogramm) ösztrogént szedő betegek esetében a triciklusos antidepresszánsok terápiás hatásának ellenőrzése, és szükség szerint dózismódosítás javasolt. Antipszichotikumok Az antipszichotikumok (pl. fenotiazinok) egyidejű alkalmazásakor megemelkedhet a triciklusos antidepresszánsok plazmaszintje, emiatt csökken a görcsküszöb és görcsrohamok alakulhatnak ki. A tioridazinnal való kombináció súlyos szívritmuszavart válthat ki. Metilfenidát A metilfenidát (pl. Ritalin) szintén megemelheti a triciklusos antidepresszánsok plazmaszintjét azzal, hogy gátolhatja a metabolizmusukat, és szükség lehet a triciklusos antidepresszánsok adagjának a csökkentésére. Valproát A valproát és a klomipramin egyidejű alkalmazása gátolhatja a CYP2C9 és/vagy UGT enzimeket, ami a klomipramin és a dezmetilklomipramin szérumszintjének növekedését eredményezi. Grapefruit, grapefruitlé vagy áfonyalé Az Anafranil és a grapefruit, grapefruitlé vagy áfonyalé egyidejű alkalmazása növelheti a klomipramin plazmakoncentrációját. Kölcsönhatások, melyek az Anafranil hatásának csökkenését okozzák Rifampicin A rifampicin (CYP3A és CYP2C indukáló) csökkentheti a klomipramin koncentrációját, mivel azoknak a gyógyszereknek az együttes alkalmazása, amelyek a citokróm P450 enzimek, különösen a CYP3A4, CYP2C19, és/vagy CYP1A2 ismert indukálói, felgyorsíthatja az Anafranil metabolizmusát, és ez által csökkentheti a hatását. Atikonvulzánsok Az antikonvulzánsok(CYP3A és CYP2C indukáló), mint pl. barbiturátok, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin csökkenthetik a klomipramin koncentrációját, mivel azoknak a gyógyszereknek az együttes alkalmazása, amelyek a citokróm P450 enzimek, különösen a CYP3A4, CYP2C19, és/vagy CYP1A2 ismert indukálói, felgyorsíthatja az Anafranil metabolizmusát, és ezáltal csökkentheti a hatását. Cigarettafüst A CYP1A2 ismert indukálói (pl. a nikotin, illetve a cigarettafüst egyéb összetevői) csökkentik a triciklusos szerek plazmaszintjét. Dohányosok esetében a klomipramin steady-state plazmaszintje a nemdohányzókéhoz képest a felére csökken (az N-demetil-klomipramin nem változik). Kolesztipol és kolesztiramin Az ioncserélő gyanták, mint például a kolesztiramin vagy kolesztipol egyidejű alkalmazása csökkentheti a klomipramin plazmaszintjét. A klomipramin és a gyanták adásának időbeni szétválasztása javasolt, például a gyógyszert legalább 2 órával a gyanták adása előtt vagy azt követően 4-6 órával kell alkalmazni. Közönséges orbáncfű A kezelés alatt az Anafranil és a közönséges orbáncfű egyidejű alkalmazása csökkentheti a klomipramin plazmakoncentrációját. Kölcsönhatás egyéb gyógyszerekkel Antikolinerg szerek A triciklusos antidepresszánsok fokozhatják ezen gyógyszerek (pl. fenotiazin, antiparkinson szerek, antihisztaminok, atropin, biperiden) szemre, központi idegrendszerre, béltraktusra vagy húgyhólyagra gyakorolt hatását. Antiadrenerg szerek Az Anafranil csökkenti vagy megszűntetheti az adrenerg neuron blokkolók (pl. guanetidin, betanidin, rezerpin, klonidin és alfa-metildopa) vérnyomáscsökkentő hatását. (Szükség esetén egyéb antihipertenzívumot kell alkalmazni, pl. értágítókat vagy béta-blokkolókat.) Központi idegrendszeri depresszívumok A triciklusos antidepresszánsok fokozhatják az alkohol és egyéb centrális depresszívumok (pl. barbiturátok, benzodiazepinek vagy általános anesztetikumok) hatását. Szimpatomimetikumok Az Anafranil potenciálhatja az adrenalin, a noradrenalin, az izoprenalin, az efedrin és a fenilefrin (pl. helyi érzéstelenítők) szívre és érrendszerre kifejtett hatásait. Véralvadásgátlók Egyes triciklusos antidepresszánsok felerősíthetik a kumarin típusú gyógyszerek, pl. warfarin, véralvadásgátló hatását. Ez a metabolizmusuk (CYP2C9) gátlása révén következhet be. Nincsenek arra utaló bizonyítékok, hogy a klomipramin gátolná a véralvadásgátlók - pl. a warfarin - metabolizmusát, mindamellett a prothrombin szintjének a gondos ellenőrzése javasolt a gyógyszerek ezen osztályánál. A klomipramin a CYP2D6 aktivitásnak (spartein oxidáció) is az in vitro (Ki = 2.2 mikromol) és in vivo gátlója, ezért megemeli az együttesen alkalmazott olyan vegyületek szintjét, amelyeket elsősorban a CYP2D6 alakít át az extenzív metabolizálók esetében. 6.2. Inkompatibilitások Nem ismertek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A nemkívánatos hatások általában enyhék és átmenetiek, a kezelés folytatásakor vagy az adag csökkentésekor elmúlnak. A mellékhatások előfordulása és súlyossága nem minden esetben arányos a gyógyszer plazmaszintjével, illetve adagjával. Bizonyos mellékhatásokat gyakran nehéz a depresszió tüneteitől megkülönböztetni, mint fáradtság, alvási zavarok, izgatottság, szorongás, székrekedés és szájszárazság. Amennyiben súlyos neurológiai vagy pszichiátriai tünetek jelentkeznek, az Anafranil adását abba kell hagyni. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, az alábbi besorolást használva: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), beleértve az izolált eseteket. Az alább felsorolt mellékhatások a klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak. 1. táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: anafilaxiás vagy anafilaktoid reakciók hypotensioval Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: megnövekedett étvágy Gyakori: csökkent étvágy Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori: nyugtalanság Gyakori: zavart állapot, dezorientáltság, hallucináció (főleg idős és Parkinson-kóros betegekben), szorongás, agitáció, alvászavar, mánia, hipománia, agresszió, deperszonalizáció, a depresszió súlyosbodása, álmatlanság, rémálmok, delírium Nem gyakori: a pszichotikus tünetek aktivációja Gyakoriság nem ismert: öngyilkossági gondolatok* és öngyilkos magatartás* *Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a klomipraminterápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: szédülés, tremor, fejfájás, myoclonus, álmosság Gyakori: beszédzavar, paraesthesia, izommerevség, az ízérzés zavara, memóriazavar, a koncentrálóképesség csökkenése, Nem gyakori: convulsio, ataxia Nagyon ritka: malignus neuroleptikus szindróma Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori: a vizuális akkomodáció zavarai, homályos látás Gyakori: mydriasis Nagyon ritka: glaucoma A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori: tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: sinus tachycardia, palpitáció, orthostaticus hypotonia, normál szívműködésű betegekben klinikailag nem releváns EKG-elváltozások (pl. ST és T változások) Nem gyakori: arrythmia, vérnyomásemelkedés Nagyon ritka: átvezetési zavarok (pl. QRS-komplexum kiszélesedése, megnyúlt QT-intervallum, PQ változások, szárblokk, torsades de pointes különösen a hypokalaemiában szenvedő betegek esetében) Érbetegségek és tünetek Gyakori: hőhullámok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: ásítozás Nagyon ritka: allergiás alveolitis (penumonitis) eosinophiliával vagy anélkül Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger, szájszárazság, székrekedés Gyakori: hányás, gastrointestinalis zavarok, hasmenés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: fáradtság Nagyon ritka: oedema (lokális vagy generalizált), hajhullás, hyperpyrexia Májbetegségek illetve tünetek Nagyon ritka: hepatitis sárgasággal vagy anélkül. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: hyperhidrosis Gyakori: allergiás dermatitis (bőr kipirulása, urticaria), fényérzékenységi reakció, pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: izomgyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori: vizelési zavarok Nagyon ritka: vizeletretenció A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori: libidózavar, erektilis diszfunkció Gyakori: galactorrhoea, az emlő megnagyobbodása Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: súlynövekedés Gyakori: emelkedett transzamináz-szint Nagyon ritka: abnormális EEG Endokrin, anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka: elégtelen antidiuretikus hormon elválasztás szindróma (SIADH). Vérképzőszervi betegségek és tünetek Nagyon ritka: leukopenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, eosinophilia, purpura További, a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó, gyógyszer okozta mellékhatások A forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján az alábbi, gyógyszer okozta mellékhatásokat azonosították az Anafranil per os vagy im./iv. adagolási formáival kapcsolatosan. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból, önkéntesen jelentették, ezért gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakoriság nem ismert: szerotonin-szindróma, extrapyramidális zavarok (köztük akathisia és tardív dyskinesia). A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakoriság nem ismert: rhabdomyolysis (mint a neurolepticus malignus szindróma szövődménye). A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakoriság nem ismert: ejakulációs zavar, késleltetett ejakuláció. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakoriság nem ismert: emelkedett prolaktinszint a vérben. Megvonási tünetek A kezelés megszakításakor, vagy az adag hirtelen csökkentésekor gyakran fordul elő hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés, álmatlanság, fejfájás, idegesség és szorongás (lásd 4.4 pont). Csonttörések Javarészt 50 éves vagy idősebb betegekkel folytatott epidemiológiai vizsgálatok a csonttörések kockázatának növekedését mutatták SSRI-ket és TCA-kat szedő betegeknél. A kockázathoz vezető mechanizmus nem ismert. Idősek Az időskorú betegek különösen érzékenyek az antikolinerg, a neurológiai, pszichiátriai vagy cardiovascularis hatásokra. Metabolizáló és gyógyszer elimináló képességük csökkent lehet, ami a terápiás dózisok melletti plazmakoncentrációk emelkedésének kockázatához vezet. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5-HT) újrafelvételének gátlásán alapul, amelyek közül az 5-HT visszavétel gátlás a fontosabb. Az Anafranil ezen kívül széles farmakológiai spektrumban fejt ki hatást, ami magában foglalja az alfa-1 adrenolitikus, antikolinerg, antihisztamin és antiszerotoninerg (5-HT-receptorgátló) hatást is. Farmakodinámiás hatások Az Anafranil a depressziós szindróma egészére hat, beleértve az alapvető, típusos tüneteket, mint a pszichomotoros lelassulás, a depressziós hangulat és a szorongás. Klinikai hatása rendszerint 2-3 heti kezelés után jelentkezik. Specifikus, antidepresszáns hatásától megkülönböztethető hatást fejt ki a kényszeres zavarokkal szemben. Szomatikus okból létrejövő vagy anélküli krónikus fájdalmak esetén az Anafranil elsősorban a szerotonin és a noradrenalin neurotranszmisszió fokozása útján fejti ki a hatását. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő beadást követően a klomipramin a gastrointestinalis traktusból teljes mértékben felszívódik. Az intakt klomipramin szisztémás biohasznosulását kb. 50%-ra csökkenti a májban zajló first-pass metabolizmus az aktív metabolit N-demetil-klomipraminná. A 25 mg-os bevont tabletta és a 75 mg-os SR retard tabletta egyszeri dózisa után a klomipramin átlagos maximális plazma koncentrációja (Cmax) 63,37±12,71 ng/ml (tmax 4,83±0,39 óra), illetve 32,55±8,10 ng/ml (tmax 9,00±1,81 óra) volt. Napi 75 mg (25 mg-os bevont tabletta naponta háromszor vagy 75 mg-os SR retard tabletta naponta egyszer) bevétele 20-175 nanogramm/ml steady-state plazmaszintet biztosít. Az aktív metabolit N-demetil-klomipramin steady-state plazmakoncentrációja hasonló jellemzőket mutat. Mindazonáltal napi 75 mg Anafranil adag mellett a metabolit szintek 40-85%-kal nagyobbak, mint a klomipramin esetében. Eloszlás Plazamafehérjékhez kötődése 97,6%. A szervezetben a klomipramin széles körben megoszlik, látszólagos eloszlási térfogata kb. 12-17 l/ttkg. Koncentrációja a liquor cerebrospinalisban a plazma-koncentráció kb. 2%-a. A klomipramin az anyatejbe a plazmáéhoz hasonló koncentrációban jut át, és átjut a placentán. Biotranszformáció A klomipramin metabolizmusának fő útja a demetilezés, az aktív metabolit N-demetil-klomipraminná alakul. Az N-demetil-klomipramin formálásában több citokróm P450 enzim vesz részt, főleg a CYP3A4, CYP2C19 és CYP1A2. A klomipramin és az N-demetil-klomipramin hidroxileződik, és 8-hidroxi-klomipramin, illetve 8-hidroxi-N-demetil-klomipramin keletkezik. A klomipramin a 2-es pozícióban is hidroxileződik, az N-demetil-klomipramin pedig tovább demetilálódhat di-demetil-klomipraminná. A 2-, és 8-hidroxi metabolitok elsősorban glukuronidként választódnak ki a vizeletben. Az aktív komponensek, a klomipramin és N-demetil-klomipramin 2-, és 8-hidroxi-klomipraminná hidroxilezéssel végbemenő eliminációját a CYP2D6 katalizálja. Elimináció A klomipramin átlagos plazma felezési ideje 21 óra (12-36 óra), míg az N-demetil-klomipramin metabolité 36 óra. A klomipramin egyszeri adagjának mintegy a kétharmada választódik ki vízben oldódó konjugátumként a vizeletben, kb. egyharmada pedig a székletben. A vizeletben kiválasztódó változatlan klomipramin mennyisége az alkalmazott adag kb. 2%-ának, az N-demetil-klomipraminé pedig a 0,5%-ának felel meg. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések A táplálék hatása A tápláléknak nincs jelentős hatása a klomipramin farmakokinetikai tulajdonságaira. Az Anafranil étkezéssel együtt történő adásakor a felszívódás elkezdődésének kisfokú késése figyelhető meg. Dózis arányosság A gyógyszer a 25-150 mg-os dózistartományban a dózissal arányos farmakokinetikát követ. Az életkor hatása Idős betegeknél a klomipramin clearance-e a fiatalabb felnőtt betegekéhez viszonyítva relatíve alacsony. Arról számoltak be, hogy a terápiás dinamikus egyensúlyi állapotot alacsonyabb dózisok mellett el lehet érni, mint középkorú betegeknél. A klomipramint idős betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Vesekárosodás Nincsenek a gyógyszer farmakokinetikájára vonatkozó specifikus jelentések beszűkült veseműködésű betegeknél. Bár a gyógyszer inaktív metabolitok formájában választódik ki a vizeletbe és a székletbe, az inaktív metabolitok felhalmozódása az anyavegyület és aktív metabolitjai következményes akkumulációját eredményezheti. Közepesen súlyos és súlyos mértékben beszűkült veseműködés esetén a kezelés alatt a beteg monitorozása javasolt. Májkárosodás A klomipramin a CYP2D6, a CYP3A4, a CYP2C19 és a CYP1A2 által, nagymértékben a májban metabolizálódik, és a beszűkült májműködés hatással lehet a farmakokinetikai tulajdonságaira. A klomipramint a beszűkült májműködésű betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Etnikai szenzitivitás Bár az etnikai szenzitivitásnak és a rassznak a klomipramin farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását széles körűen nem vizsgálták, a klomipramin és aktív metabolitja metabolizmusát genetikai tényezők szabályozzák, amelyek a gyógyszer és aktív metabolitja gyenge és extenzív metabolizmusához vezetnek. Lehet, hogy a klomipramin fehér populációban észlelt metabolizmusa nem extrapolálható az ázsiaiakra, főként nem a japánokra és a kínaiakra, mert a két etnikai csoport között a klomipramin metabolizmusában kifejezett különbségek észlelhetők. Retard formula Az Anafranil retard formulájában lévő, lassú hatóanyag leadású klomipramin a terápiás plazmakoncentráció 24 órán át tartó biztosításával egy egyenletesebb farmakokinetikai profilt biztosít. Az átlagos maximális plazmakoncentrációk az adagolást követően kb. 9 órán belül kialakulnak. A 75 mg klomipramin retard formulában történő adását követően észlelt Cmax fele annak a maximális koncentrációnak, ami a 25 mg-os tabletta napi háromszori adása után érhető el. Mindazonáltal az össz-expozíció változatlan marad. A retard formula többszöri adását követően a dinamikus egyensúlyi állapot mellett elért Cmax- és a Cmin-szintek a terápiás tartományon belül vannak. A retard tabletta bioekvivalens a bevont tablettával. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt dózistoxicitás A klomipramin-hidroklorid mellett, a javasolt maximális humán dózis ?10-szeresét meghaladó dózisoknál a triciklikus vegyületekkel gyakorta együtt járó phospholipidosist és testiculáris elváltozásokat figyeltek meg. Reproduktív toxicitás Patkányoknál legfeljebb 24 mg/ttkg-os per os adagokig nem észleltek a reprodukciós teljesítményre, köztük a hím és a nőstény fertilitásra gyakorolt mellékhatásokat. Egereknél 100 mg/ttkg-os, patkányoknál 50 mg/ttkg-os és nyulaknál 60 mg/ttkg-os dózisokig nem mutattak ki teratogén hatásokat. Mutagenitás Különböző in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatokat végeztek, és a klomipramin-hidroklorid semmilyen mutagén aktivitását nem észlelték. Karcinogenitás Egereknél és patkányoknál 104 hetes klomipramin-hidroklorid-kezelés után nem volt karcinogenitásra utaló bizonyíték. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Anafranil 10 mg bevont tabletta 30 db bevont tabletta színtelen, átlátszó PVC/PE/PVDC//AL buborékcsomagolásban és dobozban. Anafranil 25 mg bevont tabletta 30 db bevont tabletta színtelen, átlátszó PVC/PE/PVDC//AL buborékcsomagolásban és dobozban. Anafranil SR 75 mg retard tabletta 20 db filmbevonatú tabletta színtelen, átlátszó PVC/ALU buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az Anafranil SR 75 mg retard tabletta osztható, ami lehetővé teszi a személyre szabott dozírozást. A tabletta nem rágható szét. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4. Különleges tárolási előírások Anafranil 10 mg bevont tabletta Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Anafranil 25 mg bevont tabletta A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Anafranil SR 75 mg retard tabletta Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3. Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Bécs Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Anafranil 10 mg bevont tabletta OGYI-T-2241/02 Anafranil 25 mg bevont tabletta OGYI-T-2241/03 Anafranil SR 75 mg retard tabletta OGYI-T-2241/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Anafranil 10 mg és 25 mg bevont tabletta A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1993.augusztus 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. augusztus 10. Anafranil SR 75 mg retard tabletta A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1993.augusztus 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. július 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. szeptember 30. 17 OGYÉI/61478/2023 OGYÉI/61483/2023 OGYÉI/61485/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korban lévő nők Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, melyek speciális ajánlást tennének szükségessé fogamzóképes korban lévő nők esetében. Terhesség Az Anafranil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat potenciális magzatkárosító vagy kongenitális malformációt okozó hatásra utal. Az Anafranil terhesség alatt csak akkor adható, ha a potenciális előny felülmúlja a magzatra kifejtett potenciális kockázatot. A triciklusos antidepresszánssal kezelt terhes nők újszülött csecsemőin a szülés utáni első néhány órában vagy napban megvonási tüneteket figyeltek meg, mint nehézlégzés, letargia, colica, irritabilitás, hypotensio vagy hypertonia, tremor/spasmus/convulsio. E tünetek elkerülése érdekében az Anafranil szedését, ha lehetséges fokozatosan kell abbahagyni a szülés számított időpontja előtt legalább 7 héttel. Szoptatás Szoptató beteg esetén az Anafranil adagját fokozatosan el kell hagyni, vagy a csecsemőt el kell választani, mivel az aktív hatóanyag átjut az anyatejbe. Termékenység Patkányoknál legfeljebb 24 mg/ttkg-os per os adagokig nem észleltek a reprodukciós teljesítményre, köztük a hím és a nőstény fertilitásra gyakorolt mellékhatásokat (lásd 5.3 pont). | 
