Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: angiotenzin II-antagonisták és diuretikumok,
ATC kód: C09DA04

Hatásmechanizmus

Az irbezartán/HCT az angiotenzin II-receptor-antagonista irbezartán és a tiazid-diuretikum hidroklorotizid kombinációja. Ezen összetevők kombinációja additív antihipertenzív hatással jár, és nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint az egyes komponensek önmagukban.

Az irbezartán erős, orálisan hatékony, szelektív angiotenzin II-receptor- (AT1 altípus) antagonista, ami várhatóan az angiotenzin II-AT1-receptor által mediált minden hatást gátol, tekintet nélkül az angiotenzin II forrására vagy szintézisének útjára. Az angiotenzin II- (AT1) receptorok szelektív antagonizmusa a plazma renin- és angiotenzin II szintjét emeli, és csökkenti a plazma aldoszteronszintet. A szérum káliumszinteket monoterápiában az ajánlott adagokban alkalmazott irbezartán nem befolyásolja jelentős mértékben azoknál a betegeknél, akiknél nem áll fenn az elektrolit-egyensúly felborulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az irbezartán nem gátolja az ACE-t (kinináz-II), amely az angiotenzin II-t termeli, valamint a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán hatásához metabolikus aktivációra nincs szükség.

A hidroklorotiazid egy tiazid-diuretikum. A tiazid-diuretikumok antihipertenzív hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok közvetlenül a vesetubulusok elektrolit-reabszorpciós mechanizmusára hatnak, és körülbelül azonos mennyiségben, közvetlenül növelik a nátrium és a klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmatérfogatot, fokozza a plazma reninaktivitását, növeli az aldoszteron-kiválasztást, aminek következtében növekszik a vizelettel történő kálium- és bikarbonátvesztés, továbbá csökken a szérum káliumszint. Az irbezartán egyidejű adagolása - feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásán keresztül - mérsékli az ezen diuretikumok okozta káliumvesztést. A hidroklorotiazid esetében a diuretikus hatás 2 órán belül alakul ki, a maximális hatás 4 óra múlva jelentkezik, és körülbelül 6-12 órán át fennmarad.

A hidroklorotiazid és irbezartán kombinációja a terápiás adagolási tartományban a vérnyomás adagolástól függő, additív csökkenését okozza. A 12,5 mg hidroklorotiaziddal kiegészített 300 mg irbezartán napi egyszeri adagolásban a diasztolés vérnyomás további, a placebohatáson felüli csökkenését okozta azoknál a betegeknél, akiknek vérnyomása a monoterápiában adott 300 mg irbezartánnal nem volt megfelelően szabályozható. Ezekben az esetekben a legkisebb mértékű csökkenés (24 órával adagolás után) 6,1 Hgmm volt. 300 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációja átlagosan 13,6/11,5 Hgmm-es a placebo-hatáson felüli szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett.

Korlátozott számú klinikai adatok arra utalnak, hogy azok a betegek, akiknek vérnyomása a 300 mg/12,5 mg-os kombinációval nem kezelhető megfelelően (22 betegből 7), reagálhatnak a kezelésre, ha a dózist 300 mg/25 mg-ra emelik. Ezeknél a betegeknél további vérnyomáscsökkentő hatást figyeltek meg mind a szisztolés (SBP), mind a diasztolés (DBP) vérnyomás értékekben (sorrendben 13,3 és 8,3 Hgmm).

Enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő betegeknél 150 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid napi egyszeri adagolása az átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomást, placebóhoz korrigálva, a legkisebb mértékben (24 órával az adagolás után) 12,9/6,9 Hgmm-rel csökkentette. A maximális hatás 3-6 óra elteltével jelentkezett. Ambuláns vérnyomás-monitorral mérve a 150 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációjának napi egyszeri adagolása a vérnyomás állandó, 24 órán át tartó csökkenését okozta, a szisztolés/diasztolés vérnyomás 24 órás átlagos 15,8/10,0 Hgmm-es, placebo-hatáson felüli csökkenésével. Ambuláns vérnyomás-monitorral mérve az irbezartán /hidroklorotiazid 150 mg /12,5 mg-os kombináció legkisebb csökkenés és csúcshatás közötti aránya 100%-os volt. A rendelőben vérnyomásmérővel mérve ugyanez az érték sorrendben 68%, illetve 76% volt 150 mg/12,5 mg irbezartán/hidroklorotiazid és a 300 mg/12,5 mg irbezartán/hidroklorotiazid esetében. A 24 órán át tartó hatás során nem figyeltek meg túlzott vérnyomáscsökkenést a csúcshatás idején sem, és a napi egyszeri adagolás konzisztensen biztonságos és hatásos vérnyomáscsökkentőnek bizonyult.

Azoknál a betegeknél, akiknél 25 mg hidroklorotiazid önmagában nem volt kellően hatásos, az irbezartán hozzáadása a szisztolés/diasztolés vérnyomás átlagos 11,1/7,2 Hgmm-es további, placebohatáson felüli csökkenését eredményezte.

Az irbezartán és hidroklorotiazid kombinációjának vérnyomáscsökkentő hatása már az első adag után megfigyelhető, jelentőssé 1-2 héten belül válik; a maximális hatás 6-8 héten belül alakul ki. Hosszú távú utánkövetéses vizsgálatokban az irbezartán/hidroklorotiazid hatása több mint egy éven át fennmaradt. Bár az irbezartán/hidroklorotiazid esetében ezt specifikusan nem vizsgálták, rebound hypertensiót sem irbezartán, sem hidroklorotiazid alkalmazásával kapcsolatban nem észleltek.

Nem vizsgálták az irbezartán és hidroklorotiazid kombinációjának morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a tartós hidroklorotiazid-kezelés csökkenti a cardiovascularis mortalitás és morbiditás rizikóját.

Az irbezartán/hidroklorotiazidra adott reakció a kortól és nemtől független. Mint más, a renin-angiotenzin rendszerre ható gyógyszerek esetében, a feketebőrű hypertoniás betegek sokkal kevésbé reagálnak az irbezartán-monoterápiára. Ha az irbezartánt alacsony dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) együtt adják, a feketebőrű betegek antihipertenzív válasza megközelíti a nem feketebőrűekét.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy 8 hetes multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos, párhuzamos karú klinikai vizsgálatban értékelték az irbezartán/hidroklorotiazid hatásosságát és biztonságosságát kezdeti terápiaként súlyos magasvérnyomás-betegségben (ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás/SeDBP/ ? 110 Hgmm). A 697 beteget 2:1 arányban randomizálták 150 mg/12,5 mg irbezartán/hidroklorotiazid-ot, illetve 150 mg irbezartánt kapó csoportba, majd egy hét elteltével (az alacsonyabb adagra adott válasz kiértékelése előtt) szisztematikusan feltitrálták a dózisokat sorrendben 300 mg/25 mg irbezartán/hidroklorotiazidra, illetve 300 mg irbezartánra.

A vizsgálatba bevont betegek 58%-a volt férfi. A betegek átlagos életkora 52,5 év volt, 13% volt 65 éves vagy idősebb, és csak a betegek 2%-a volt 75 éves vagy idősebb. A betegek tizenkét százaléka (12%) volt cukorbeteg, 34%-a hyperlipidaemiás, és a leggyakoribb cardiovascularis állapot a stabil angina pectoris volt a résztvevők 3,5%-ánál.

Ezen klinikai vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy összehasonlítsa azoknak a betegeknek az arányát, akiknek a SeDBP-je (ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomása) megfelelően kezelt volt (< 90 Hgmm) a kezelés ötödik hetén. A kombinált kezelést kapó betegek negyvenhét százaléka (47,2%) érte el a mélyponti SeDBP < 90 Hgmm értéket, míg az irberzartánt kapó betegeknél ez az arány 33,2% volt (p = 0,0005). A beválasztáskor mért átlagos vérnyomás kb. 172/113 Hgmm volt mindegyik kezelési csoportban, az SeSBP (ülő helyzetben mért szisztolés vérnyomás)/SeDBP (ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás) öt hét elteltével 30,8/24, Hgmm-rel csökkent az irbezartán/hidroklorotiazidot, illetve 21,1/19,3 Hgmm-rel az irbezartánt szedő betegeknél (p < 0,0001).

A jelentett mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt a kombinált kezelésben, illetve a monoterápiában részesülőknél. A 8 hetes gyógyszeres kezelés alatt egyik kezelt csoportból sem jelentettek eszméletvesztést. A kombinált, illetve monoterápiában a betegek sorrendben 0,6%-ánál, illetve 0%-ánál jelentettek mellékhatásként hypotoniát, és 2,8%-ánál, valamint 3,1%-ánál szédülést.

A renin-amgiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Nem melanóma-típusú bőrrák (NMSC)
Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR: 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Hidroklorotiazid és irbezartán együttes adagolása egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem befolyásolja.

Felszívódás

Az irbezartán és a hidroklorotiazid orálisan ható gyógyszerek, működésükhöz nincs szükség biotranszformációra. Az izbezartán/hidroklorotiazid per os adagolás után jól felszívódik, az irbezartán abszolút biohasznosulása 60-80%, a hidroklorotiazidé 50-80%. Egyidejű táplálékfelvétel nem befolyásolja az irbezartán/hidroklorotizid kombináció biohasznosulását. A plazmakoncentráció csúcsértéke irbezartán esetén az orális adagolás után 1,5-2 órával, hidroklorotiazid esetén 1-2,5 órával alakul ki.

Eloszlás

Az irbezartán plazmafehérjékhez kötődése kb. 96%, a vér sejtes elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Az irbezartán eloszlási térfogata 53-93 liter. A hidroklorotiazid 68%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, látszólagos eloszlási térfogata 0,83-1,14 l/ttkg.

Linearitás/nem-linearitás

Az irbezartán 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris, dózisfüggő farmakokinetikát mutat. 600 mg-nál nagyobb dózisok esetén a per os felszívódás arányosnál kisebb növekedését figyelték meg, ennek mechanizmusa nem ismert. A teljes test-, ill. vese-clearance értéke sorrendben 157-176 ml/perc, és 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció a napi egyszeri adagolás megkezdése után 3 napon belül kialakul. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán korlátozott kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban az irbezartán kissé magasabb plazmakoncentrációit figyelték meg hypertoniás nőbetegeknél. Az irbezartán felezési idejében és kumulációjában azonban nem volt különbség. Adagmódosításra nőbetegeknél nincs szükség. Az irbezartán AUC és Cmax értékei szintén valamivel magasabbak voltak időseknél (? 65 éves), mint fiatalabb egyéneknél (18-40 év között). A terminális felezési idő azonban nem különbözött lényegesen. Dózismódosításra idős betegek esetében nincs szükség. A hidroklorotiazid átlagos plazmafelezési ideje a jelentések szerint 5-15 óra.

Biotranszformáció

14C izotóppal jelzett irbezartán orális vagy intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a a változatlan irbezartánnak tulajdonítható. Az irbezartán a májban metabolizálódik glükuronid konjugáció és oxidáció révén. A fő keringő metabolit az irbezartán-glükuronid (körülbelül 6%). In vitro vizsgálatok szerint az irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 izoenzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható.

Elimináció

Az irbezartán és metabolitjai mind biliáris, mind renális úton kiválasztódnak. 14C izotóppal jelzett irbezartán orális vagy intravénás adagolása után a radioaktivitás mintegy 20%-a nyerhető ki a vizeletből, a többi a székletből. A dózis kevesebb, mint 2%-a ürül a vizelettel változatlan irbezartán formájában. A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem gyorsan eliminálódik a veséken keresztül. Az orális adag legalább 61%-a 24 órán belül változatlan formában ürül. A hidroklorotiazid átjut a placentán, de nem hatol át a vér-agy gáton, és kiválasztódik az anyatejbe.

Vesekárosodás

Károsodott veseműködésű, vagy hemodialízisben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak jelentősen. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke < 20 ml/perc, a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje 21 órára nőtt.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem módosulnak szignifikáns mértékben. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Irbezartán/hidroklorotiazid

Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció lehetséges toxicitását orális adagolás után patkányokban és makákókban legfeljebb 6 hónapon át vizsgálták. A humán terápiás alkalmazás szempontjából jelentős toxikológiai hatásokat nem figyeltek meg. Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció 10/10 és 90/90 mg/ttkg napi adagjait kapó patkányokban és makákókban észlelt és alább felsorolt elváltozásokat a két gyógyszer önálló adagolása során is megfigyelték és/vagy ezek a vérnyomáscsökkenés másodlagos következményei voltak (jelentős toxikológiai kölcsönhatás nélkül):
- a vese elváltozásai, amelyeket a szérum karbamid és kreatinin szintjének enyhe emelkedése, valamint a juxtaglomerularis apparátus hyperplasiája/hypertrophiája jellemez, és amelyek az irbezartán, illetve a renin-angiotenzin-rendszer közvetlen kölcsönhatásának következményei;
- a vörösvértest paraméterek (erythrocyták, hemoglobin, hematokrit) enyhe csökkenése;
- a gyomornyálkahártya elszíneződését, fekélyeket és a gyomornyálkahártya focalis necrosisát figyelték meg néhány patkányban 90 mg/ttkg/nap irbezartán, 90 mg/ttkg/nap hidroklorotiazid és 10/10 mg/ttkg/nap irbezartán/hidroklorotiazid adagolásával végzett 6 hónapos toxicitási vizsgálatban. Ilyen léziókat makákókon nem figyeltek meg;
- a szérum káliumszint a hidroklorotiazid hatására csökkent, mely részben megelőzhető volt, ha a hidroklorotiazidot irbezartánnal kombinációban adták.
A fent említett hatások többsége feltehetően az irbezartán farmakológiai hatásából következik (a renin-felszabadulás angiotenzin II-indukált gátlásának blokkolása, a renint termelő sejtek ingerlésével), és az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók esetén is előfordulnak. Ezeknek a megfigyeléseknek feltételezhetően nincs jelentősége az irbezartán/hidroklorotiazid terápiás adagjainak humán alkalmazásakor.

Nem észleltek teratogén hatást patkányokban, amikor irbezartán és hidroklorotiazid kombinációját az anyára toxikus adagokban alkalmazták. Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció fertilitásra gyakorolt hatását állatokban nem vizsgálták, mert nincs bizonyíték arra, hogy akár az irbezartán, akár a hidroklorotiazid önállóan alkalmazva káros hatással lenne az állatok vagy az ember fertilitására. Azonban másik angiotenzin II-antagonista önálló alkalmazása állatkísérletekben befolyásolta a fertilitás paramétereit. Ugyanezt figyelték meg, ha ennek az angiotenzin II antagonistának alacsonyabb adagjait alkalmazták hidroklorotiaziddal kombinációban.

Az irbezartán/hidroklorotiazid kombinációval mutagenitásra vagy klasztogenitásra utaló jeleket nem találtak. Az irbezartán és hidroklorotiazid kombináció karcinogén potenciálját állatkísérletekben nem vizsgálták.

Irbezartán

Klinikai adagokban a szervezetre vagy egyes célszervekre gyakorolt toxikus hatást nem mutattak ki. Nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban az irbezartán nagy adagjai (? 250 mg/ttkg/nap patkányokban és ? 100 mg/ttkg/nap makákókban) a vörösvértest-paraméterek (erythrocyták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését okozták. Nagyon magas adagokban (? 500 mg/ttkg/nap) az irbezartán patkányokban és makákókban a vese degeneratív elváltozásait idézte elő (pl. interstitialis nephritis, tubulus dystensio, bazofil festődésű tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin koncentrációjának emelkedése), amelyeket a gyógyszer vérnyomáscsökkentő hatása következtében kialakult csökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Az irbezartán ezen felül a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiáját/hypertrophiáját okozta (patkányokban > 90 mg/ttkg/nap makákókban > 10 mg/ttkg/nap adagban). Mindezeket a változásokat az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonítják. Az irbezartán embereknél alkalmazott terápiás adagjainak a vese juxtaglomerularis sejtjek hyperplasiája/hypertrophiája szempontjából nincs jelentősége. Mutagenitás, klasztogenitás vagy karcinogenitás jeleit nem észlelték.
A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt még akkor sem, ha olyan szájon át alkalmazott irbezartán dózist kaptak, ami már szülői toxicitást okozott (50-650 mg/kg/nap), mortalitást is beleértve a legmagasabb dózis esetén. A kezelés nem volt jelentős hatással a sárgatestek, beágyazódások vagy az élő magzatok számára. Az irbezartán nem befolyásolta az utódok túlélését, fejlődését vagy szaporodását. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy az izotóppal jelzett irbezartán kimutatható a patkányok és nyulak magzataiban. Az irbezartán kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe.
Állatkísérletekben az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence-kavitáció, hydroureter vagy subcutan oedema), amelyek születés után megszűntek. Nyulakban, az anyákra jelentősen toxikus, beleértve halálos adagok hatására abortust vagy a magzat korai felszívódását észleltek. Teratogén hatást sem patkányban sem nyúlban nem figyeltek meg.

Hidroklorotiazid

Néhány kísérleti modellen genotoxikus vagy karcinogén hatás egyértelműen kimutatható volt.