Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció patronban. Tiszta, színtelen, esetleg enyhén opálos, 5,6-6,6 pH-jú, 250-450 mOsm/kg ozmolalitású oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Összetétel patrononként: 1,03 ml oldat (6 mg szomatropin*). *emlőssejtekben rekombináns DNS technikával előállított rekombináns humán növekedési hormon. 5,83 mg szomatropint tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása szacharóz poloxamer 188 fenol citromsav (pH beállításhoz) nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Saizen a következő kórképekben javallott: Gyermekek és serdülők: * Csökkent mennyiségű vagy hiányzó endogén növekedési hormon által okozott növekedési elégtelenség gyermekeknél. * Kromoszóma vizsgálattal igazolt gonád disgenesisben (Turner-szindróma) szenvedő lányok növekedési elégtelensége. * Krónikus veseelégtelenség (CRF - Chronic Renal Failure) által okozott növekedési elégtelenség prepubertás korú gyermekeknél. * Növekedési zavar (jelenlegi magasság standard deviáció pontszáma < -2,5 és a szülőhöz viszonyított magasság standard deviáció pontszáma < -1) olyan alacsony gyermekeknél, akik születéskor kicsik voltak a gesztációs korukhoz képest (small for gestational age, SGA), születési súlyuk és/vagy hosszuk a -2 standard deviáció alatt van és nem zárkóztak fel társaikhoz a növekedésben a 4. életév végére vagy később (növekedési sebesség {height velocity, HV} standard deviációs pontszáma < 0 az utolsó évben). Felnőttek: * Hormonpótló-kezelés olyan felnőtteknek, akiknél a kifejezett növekedésihormon-hiányt egyszerű dinamikus teszttel igazolták. A betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak is: * Gyermekkori kialakulás: Azokat a betegeket, akiknél növekedésihormon-hiányt gyermekkorukban diagnosztizálták, újra kell tesztelni, hormonhiányukat meg kell erősíteni, mielőtt a Saizen-kezelést megkezdenék. * Felnőttkori kialakulás: A betegeknek hypothalamus- vagy hypophysis-elégtelenség miatt kialakult növekedésihormon-hiányuk van és legalább még egy hormon hiányát diagnosztizálták (kivéve a prolaktint). A Saizen-kezelést akkor szabad elkezdeni, ha a hiányzó másik hormon pótlása már folyamatban van. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Saizen 5,83 mg/ml ugyanazon beteg többszöri adagolására készült. Adagolás Javasolt, hogy a Saizen-t lefekvéskor, a következő séma szerint adagolják: Gyermekek és serdülők: A Saizen adagját minden beteg esetében egyénre szabottan, a testfelszín vagy a testtömegkg alapján kell megszabni. * Az endogén növekedési hormon elégtelen kiválasztása miatt kialakuló növekedési zavar: naponta 0,7-1,0 mg/m2 testfelszín vagy naponta 0,025 - 0,035 mg/ttkg, subcutan alkalmazva. * Gonadalis dysgenesis (Turner-szindróma) következtében kialakuló növekedési zavar lányoknál: naponta 1,4 mg/m2 testfelszín vagy naponta 0,045 - 0,050 mg/ttkg, subcutan alkalmazva. Nem androgén anabolikus szteroidokkal végzett egyidejű kezelés a Turner-szindrómában szenvedő betegnél elősegítheti a növekedési választ. * Krónikus veseelégtelenség (KVE) következtében kialakult növekedési zavar prepubertás korú gyermekeknél: naponta 1,4 mg/m2 testfelszín, ami körülbelül megfelel 0,045 - 0,050 mg/ttkg dózisnak, subcutan alkalmazva. * Növekedési zavar azoknál az alacsony gyermekeknél, akik születéskor kicsik voltak a gesztációs korukhoz (SGA) képest: A javasolt napi adag 0,035 mg/ttkg (vagy 1 mg/m2/nap,) naponta, subcutan alkalmazva. A kezelést abba kell hagyni, ha a beteg kielégítő felnőtt testmagasságot ér el, vagy ha az epiphysis fugák záródtak. Azoknál az alacsony gyermekeknél, akik születéskor kicsik voltak a gesztációs korukhoz (SGA) képest a kezelést általában ajánlott a végső testmagasság eléréséig folytatni. A kezelést az első év után abba kell hagyni, ha a növekedés sebességének standard deviációs pontszáma kisebb, mint +1. A végső testmagasság elérése után a kezelést abba kell hagyni (definíció szerint: ha a növekedés sebessége < 2 cm/év), valamint abban az esetben is, ha az epiphysis porcok záródásával kapcsolatban elvégzett vizsgálatoknál a meghatározott csontkor >14 év (lányoknál) vagy >16 év (fiúknál). Felnőttek: * Felnőttkori növekedésihormon-hiány A szomatropin-kezelés kezdetekor alacsony, 0,15-0,3 mg-os dózisok javasoltak, naponta, subcutan adva. A dózist fokozatosan kell módosítani és az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1) meghatározásával kell ellenőrizni. A javasolt végső növekedési hormon dózis ritkán haladja meg az 1,0 mg/nap dózist. Általában a legalacsonyabb hatékony dózist kell alkalmazni. Nőknél a férfiakénál magasabb dózisokra lehet szükség, mivel a férfiak az idő előrehaladtával nagyobb IGF-1 érzékenységet mutatnak. Ez azt jelenti, hogy fennáll a kockázata annak, hogy a nőket, különösen azokat, akik orális ösztrogénterápiában részesülnek, alulkezelik, a férfiakat viszont túlkezelik. Idős vagy túlsúlyos betegek esetében alacsonyabb dózis adása is elegendő lehet. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek: A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.2 pontban találhatóak, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja A Saizen oldatos injekció beadásával kapcsolatban kövesse a betegtájékoztatót és a választott injektorhoz (easypod auto-injektor vagy aluetta toll-injektor) mellékelt használati utasítást. Az easypod elsősorban 7 éves kor feletti gyermekek és felnőttek számára készült. Gyermekek ezeket az eszközöket kizárólag felnőtt felügyelete mellett használhatják. A használatra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység A szomatropin a növekedés fokozására nem alkalmazható azoknál a gyermekeknél, akiknek az epiphysis fugái már záródtak. A szomatropin nem alkalmazható igazolt daganat aktivitás esetén. A növekedésihormon-terápia megkezdése előtt az intracranialis daganatoknak inaktívnak kell lenniük és a daganatellenes terápiát be kell fejezni. A kezelést le kell állítani bizonyított daganatnövekedés esetén. A szomatropin nem alkalmazható proliferatív vagy preproliferatív diabeteses retinopathia esetén. Nem szabad szomatropinnal kezelni az akut kritikus állapotban lévő betegeket, akiket nyílt szívműtét vagy hasi műtét után fellépő komplikációk miatt kezelnek, politraumatizáltak, akut légzési elégtelenségük van, vagy az előbbiekhez hasonló állapotban vannak. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekek szomatropin-kezelését a vesetranszplantáció esetén le kell állítani. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelés csak a növekedésihormon-hiány diagnosztikájában és kezelésében járatos orvos rendszeres ellenőrzése mellett végezhető. A javasolt napi maximális adagot nem szabad túllépni (lásd 4.2 pont). Neoplazma Remisszióban lévő intra- vagy extracranialis daganat esetén a növekedésihormon-kezelés csak gondos és rendszeres orvosi ellenőrzés mellett alkalmazható. Intracranialis tumor okozta másodlagos növekedésihormon-hiányban szenvedő betegek esetében az alapbetegség lehetséges progresszióját vagy kiújulását rendszeresen kell ellenőrizni. Azoknál a betegeknél, akik gyermekkori daganatos megbetegedésből gyógyultak és szomatropinnal kezeltek az első daganatuk után, egy második daganat kialakulásának fokozott kockázatáról számoltak be. Koponyaűri daganat, különösen a meningeomák voltak a leggyakrabban előforduló második daganatos megbetegedések azoknál a betegeknél, akik az első tumor kezelése során koponya besugárzásban részesültek. Prader-Willi-szindróma A hosszú távú szomatropin-kezelés nem javasolt elégtelen növekedésű, genetikailag bizonyított Prader-Willi-szindrómás gyermekek esetében, kivéve, ha növekedésihormonhiányt is megállapítottak náluk. Alvási apnoeról és hirtelen halálról számoltak be növekedésihormon-terápia megkezdését követően olyan Prader-Willi-szindrómában szenvedő gyermekek esetében, akiknél a következő kockázati tényezők közül egy vagy több előfordult: súlyos elhízás, korábbi felső légúti szűkület vagy alvási apnoe, vagy tisztázatlan okból bekövetkezett légúti fertőzés. Leukaemia Kis számú növekedésihormon-hiányban szenvedő betegnél leukaemiát írtak le, közülük egyesek szomatropin-kezelést kaptak. Azonban nincs bizonyíték arra vonatkozólag, hogy a leukaemia előfordulásának gyakorisága megemelkedik a hajlamosító tényezővel nem rendelkező, növekedésihormon-kezelésben részesülő betegek körében. Inzulin érzékenység Mivel a szomatropin csökkentheti az inzulin érzékenységet, a betegeknél monitorozni kell a glükóz intolerancia kialakulását. Cukorbetegeknél a szomatropin-tartalmú kezelés bevezetése után szükség lehet az inzulin adagjának módosítására. Cukorbeteg, vagy glükóz-intoleranciás személyeket a szomatropin-kezelés ideje alatt szorosan ellenőrizni kell. Retinopathia Stabil háttér retinopathia miatt nem szükséges a szomatropinpótló-kezelést megszakítani. Pajzsmirigy működés A növekedési hormon növeli a perifériás T4 - T3 átalakulást és emiatt klinikailag nyilvánvalóvá tehet kezdődő hypothyreosist. A pajzsmirigy működést ezért minden beteg esetében ellenőrizni kell. A szomatropin-kezelés bevezetésekor az agyalapi mirigy csökkent működésében szenvedő betegeknek rendelt standard szubsztitúciós kezelést szorosan monitorozni kell. Benignus intracranialis hypertensio Súlyos vagy visszatérő fejfájás, látászavar, hányinger és/vagy hányás esetén papilla oedema kizárására szemfenék vizsgálata javasolt. Ha a papilla oedema igazolódik, felmerül a benignus intracranialis hypertensio (vagy pseudotumor cerebri) lehetősége, és amennyiben ez igazolódik, a Saizen-kezelést meg kell szüntetni. Jelenlegi ismereteink túl szűkösek ahhoz, hogy megfelelő útmutatást adjunk a klinikai döntéshozatalhoz azoknál a betegeknél, akiknél a fokozott koponyaűri nyomás megszűnt. Amennyiben a növekedésihormon-kezelést újrakezdik, gondosan ellenőrizni kell az intracranialis nyomásfokozódás tüneteit. Pancreatitis Habár ritka, szomatropinnal kezelt betegek esetén mérlegelni kell a pancreatitis lehetőségét, különösen azoknál a gyermekeknél, akiknél hasi fájdalom jelentkezik. Scoliosis Ismert, hogy a scoliosis gyakoribb néhány szomatropinnal kezelt betegcsoportban, pl. Turner-szindrómában. Ráadásul a gyors növekedés bármely gyermeknél a scoliosis progresszióját okozhatja. A szomatropin-kezelés nem növeli a scoliosis incidenciáját vagy súlyosságát. A scoliosis jeleit ellenőrizni kell a kezelés alatt. Antitestek Mint minden szomatropin-tartalmú készítmény esetében, előfordulhat, hogy a betegek néhány százalékánál szomatropin-elleni antitestek képződnek. Ezen antitestek kötődési képessége alacsony és a növekedés mértékét nem befolyásolják. Szomatropin-elleni antitestek jelenlétét minden, a kezelésre nem reagáló beteg esetében meg kell vizsgálni. Epiphyseolysis capitis femoris Epiphyseolysis capitis femoris gyakran társul endokrin zavarokhoz, mint például a növekedésihormon-hiányhoz és a hypothyroidismushoz, valamint hirtelen növekedéshez. Növekedési hormonnal kezelt gyermekeknél az epiphyseolysis capitis femoris lehet a fennálló endokrin betegség következménye, de okozhatja a kezelés hatására hirtelen felgyorsult növekedés is. A növekedés felgyorsulása megnöveli az ízületi betegségek valószínűségét, a csípőízület különösen nagy feszültségeknek van kitéve a pubertáskori felgyorsult növekedés során. Az orvosoknak, szülőknek figyelniük kell a sántítás, illetve a csípő- vagy térdfájásos panaszok megjelenésére Saizen-nel kezelt gyermekeknél. Krónikus veseelégtelenség következtében kialakult növekedési elégtelenség Krónikus veseelégtelenség következtében kialakult növekedési elégtelenség esetében rendszeresen ellenőrizni kell a renalis osteodystrophia progresszióját. Epiphyseolysis capitis femoris vagy avascularis combfej necrosis előfordulhatnak előrehaladott renalis osteodistrophia esetén és nem tisztázott, hogy ezek a problémák összefüggésbe hozhatók-e a növekedésihormon-kezeléssel. A csípő röntgenvizsgálata szükséges a kezelés megkezdése előtt. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél a kezelés akkor kezdhető el, ha a vesefunkció a normális 50%-a alá csökken. A növekedési zavar igazolásához a kezelés megkezdése előtti egy éven át meg kell figyelni a növekedési ütemet. A veseelégtelenség konzervatív kezelését (ami az acidózis, hyperparathyreosis és a tápláltsági állapot ellenőrzését is magában foglalja a kezelés megkezdése előtti egy évben) be kell állítani és a kezelés alatt is folytatni kell. A kezelést a vesetranszplantáció után le kell állítani. Gyermekek, akik születéskor kicsik gesztációs korukhoz képest Azoknál az alacsony gyermekeknél, akik születésükkor kicsik a gesztációs korukhoz (SGA) képest, a kezelés megkezdése előtt ki kell zárni minden más okot és kezelést, amely a növekedési zavart magyarázhatja. SGA betegek esetén az éhgyomri inzulin- és vércukorszintet a kezelés megkezdése előtt és utána évente egyszer ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a diabetes-kockázata (pl. diabeteses családi anamnézis, elhízás, megnövekedett testtömeg-index, súlyos inzulin-rezisztencia, acanthosis nigricans) orális glükóz tolerancia tesztet (OGTT) kell végezni. Ha nyilvánvaló cukorbetegségre derül fény, növekedési hormont nem szabad adni. SGA betegek esetén javasolt az IGF-I szint meghatározása a kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt évente kétszer. Ha többszöri mérés során az IGF-I szint ismételten túllépi a korra és a pubertás állapotára jellemző szintet, több mint +2-es standard deviációval, az IGF-I/IGFBP-3 arányt figyelembe kell venni a dózis módosításához. Kevés tapasztalat áll rendelkezésre olyan SGA betegekről, akiknek a pubertás kezdetén indították meg a kezelését. Ezért nem javasolt a kezelést a pubertás kezdete körül megkezdeni. Silver-Russell szindrómás SGA betegekkel kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A szomatropin-kezelés következtében létrejött növekedés egy része elveszhet SGA-val született alacsony gyermekek esetében, ha a kezelést a végső testmagasság elérése előtt hagyják abba. Folyadékretenció Felnőttek növekedésihormon-kezelésének idején folyadékretenció kialakulása várható. Tartós oedema vagy súlyos érzészavar (paraesthesia) kialakulása esetén a dózist a carpalis alagút szindróma kialakulásának elkerülése végett csökkenteni kell. Akut, kritikus állapot Akut, kritikus állapotba kerülő betegek esetében mérlegelni kell a növekedésihormon-kezelés lehetséges előnyét és potenciális kockázatát. Glükokortikoidokkal való kölcsönhatás Néhány betegnél a növekedésihormon-pótlás megkezdése elfedheti a másodlagos mellékvese-elégtelenséget azáltal, hogy csökkenti az I-es típusú 11-béta-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (11-béta-HSD1), az inaktív kortizont aktív kortizollá konvertáló enzim aktivitását és szükség lehet glükokortikoid pótlásra. A szomatropin-kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik glükokortikoid pótlásban is részesülnek, a kortizol hiány manifesztációjához vezethet. A glükokortikoid dózisának beállítására lehet szükség (lásd 4.5 pont). Orális ösztrogén terápiával való együttes alkalmazás Ha a szomatropinnal kezelt nő orális ösztrogén terápiában részesül, a Saizen adagját növelni kell, hogy a szérum IGF-1-szintje a normál életkor szerinti tartományban maradjon. Ezzel szemben, ha a szomatropinnal kezelt nő megszakítja az orális ösztrogén terápiát, lehet, hogy a Saizen adagját csökkenteni kell, a növekedésihormon-felesleg és/vagy a mellékhatások kialakulásának megelőzésére (lásd 4.5 pont). Általános A lipoatrophia megelőzése érdekében az injekció helyét váltogatni kell. A felnőttek növekedésihormon-hiánya egész életre szóló állapot, és ennek megfelelően kell kezelni. Azonban hatvan év feletti betegek kezelésével, illetve a hosszan tartó kezeléssel kapcsolatban kevés tapasztalat áll jelenleg rendelkezésünkre. Segédanyagok Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz patrononként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Szomatropin-tartalmú készítmények nem befolyásolják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A javasolt adagok túllépése mellékhatásokat okozhat. A túladagolás hypoglycaemiát okozhat, majd később hyperglycaemiához vezethet. Mindemellett a szomatropin-túladagolás nagy valószínűséggel folyadékretenciót okoz. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az egyidejű glükokortikoid kezelés gátolhatja a szomatropin-tartalmú gyógyszerek növekedés fokozó hatását. Amennyiben a beteg ACTH-termelése elégtelen, a glükokortikoid pótlást óvatosan kell beállítani annak érdekében, hogy elkerüljék a növekedési hormonra gyakorolt bármely gátló hatás kialakulását. A növekedési hormon csökkenti a kortizon kortizollá történő átalakulását és elfedheti a korábban nem felfedezett centrális hipoadrenalizmust vagy mérsékelheti az alacsony glükokortikoid helyettesítő dózisok inaktivitását (lásd 4.4 pont). Az orális ösztrogénpótló terápiában részesülő nőknél a terápiás cél eléréséhez nagyobb adag növekedési hormonra lehet szükség (lásd 4.4 pont). Egy növekedésihormon-hiányos felnőttek bevonásával végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat adatai szerint a szomatropin alkalmazása fokozhatja az ismerten a citokróm P450 izoenzimek által metabolizált vegyületek kiürülését. A citokróm P450 3A4 által lebomló vegyületek (pl. a nemi hormonok, kortikoszteroidok, antikonvulzívumok és a ciklosporin) kiürülése különösen megnövekedhet, melynek következtében ezen vegyületek plazma szintje lecsökken. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert. 6.2 Inkompatibilitások A gyógyszert más gyógyszerekkel nem szabad vegyíteni, mivel a kompatibilitás tekintetében vizsgálatokat nem végeztek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A betegek 10%-ánál alakul ki bőrpír, viszketés a beadás helyén. Felnőttek növekedésihormon-kezelése során folyadékretencióra kell számítani. Oedema, ízületi duzzanatok, ízületi fájdalom, izomfájdalom, paraesthesiák a folyadékretenció klinikai tünetei lehetnek. Ezek a tünetek/jelek azonban általában átmenetiek és dózisfüggőek. Azok a növekedésihormon-hiányos felnőttek, akiknek növekedésihormon-hiányukat gyermekkorukban diagnosztizálták, sokkal ritkábban számolnak be mellékhatásokról, mint azok, akiknek felnőtt korukban alakult ki a betegségük. A betegek kis százalékánál szomatropin-ellenes antitestek alakulhatnak ki. Mindeddig az ilyen antitestek kötődési képessége alacsonynak mutatkozott és nem hozták kapcsolatba megjelenésüket a növekedés lelassulásával - kivéve a géndeléciót mutató betegeket. Nagyon ritka esetekben, amikor az alacsony növés a növekedési hormon génkomplex deléciójának következménye, a növekedésihormon-kezelés a növekedést gátló antitestek képződéséhez vezethet. Kisszámú növekedésihormon-hiányban szenvedő betegnél leukaemiát írtak le, közülük egyesek szomatropin-kezelést kaptak. Azonban nincs bizonyíték arra vonatkozólag, hogy a leukaemia előfordulásának gyakorisága megemelkedik a hajlamosító tényezővel nem rendelkező, növekedésihormon-kezelésben részesülő betegek körében. A mellékhatások gyakorisági kategóriáit a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes csoportokban a nemkívánatos hatások a súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek bemutatásra. Szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori Nagyon ritka Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás (izolált), carpalis alagút szindróma (felnőttekben) Idiopathias intracranialis hypertensio (benignus intracranialis hypertensio), carpalis alagút szindróma (gyermekeknél) A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Femurfej elcsúszása (epiphysiolysis capitis femoris) vagy avascularis combfej necrosis Immunrendszeri betegségek és tünetek Lokalizált és generalizált túlérzékenységi reakciók Endokrin betegségek és tünetek Hypothyreoidismus Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Felnőtteknél: folyadékretenció: perifériás oedema, merevség, ízületi és izomfájdalom, paraesthesia Gyermekeknél: folyadékretenció: perifériás oedema, merevség, ízületi és izomfájdalom, paraesthesia Az inzulinrezisztencia hyperinsulinismust és ritkán magas vércukor szintet eredményez. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció helyén kialakuló reakciók, lokalizált lipoatrophia, mely az injekció helyének váltogatásával elkerülhető Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Pancreatitis Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: elülső hypophyis lebeny hormonok és analógjaik; ATC-kód: H01AC01 A Saizen rekombináns emberi növekedési hormont tartalmaz, melyet genetikailag módosított emlőssejtekkel termeltetnek. Az emberi hypophysisben termelt növekedési hormonnal teljesen megegyező, 191 aminosavból álló peptid, melynek összetétele, aminosav térképe, izoelektromos pontja, molekulasúlya, izometrikus szerkezete és biológiai aktivitása az emberi hormonéval azonos. A növekedési hormont egy olyan egér-sejtvonal termeli, melynek genomjához a hypophysis növekedési hormonjáért felelős gént adták hozzá. A Saizen anabolikus és anti-katabolikus anyag, ezért hatását nemcsak a növekedésre, hanem a szervezet építőanyagaira és a metabolizmusra is kifejti. Kapcsolatba lép különböző sejttípusok specifikus receptoraival, ilyen a myocyta, hepatocyta, adipocyta, lymphocyta és a vérképzés sejtjei. Hatásai közül néhányat - de nem mindet - a hormonok egy másik fajtáján, a szomatomedineken (IGF-1 és IGF-2) keresztül fejti ki. Dózistól függően, a Saizen adagolásnak köszönhetően megemelkedik az IGF-1, az IGFBP-3, a nem észterezett zsírsavak és a glicerol szintje, csökken a vér karbamidszintje, csökken a vizeletben a nitrogén, nátrium és káliumürítés. A növekedésihormonszint-emelkedés időtartama ezen hatások erősségével összefüggésben állhat. Nagy dózisok esetén a Saizen hatásai valószínűleg telítődnek. A glycaemiára és a vizeletben történő C-peptid kiválasztásra ez nem vonatkozik, ezek az értékek csak nagy dózisok (20 mg) adása után emelkednek meg jelentősen. Egy randomizált klinikai vizsgálat során pre-pubertás korú, SGA-val született, alacsony gyermekeket 3 évig kezeltek 0,067 mg/ttkg/nap adagban, ennek eredményeképpen az elért növekedés +1,8 standard deviációs pont volt. Azoknál a gyermekeknél, akiket 3 év leteltével nem kezeltek tovább, a kezelés hasznosságának egy része elveszett, de még így is +0,7 standard deviációs pontnak megfelelő szignifikáns növekedést könyvelhettek el (p<0,01 a kezdethez képest) a végső magasságnál. Azon betegek, akik egy második kezelési periódusban is részesültek egy változó hosszúságú megfigyelési időszak után, a növekedés +1,3 standard deviációs pontszámot ért el a végső testmagasság elérésekor (p=0,001 a kiinduláshoz képest). (Ez utóbbi csoportban a kezelés átlagos kumulatív időtartama 6,1 év volt.) A standard deviációs pontszámban mért növekedés (+1,3 ± 1,1) a végső testmagasság elérésekor ebben a csoportban szignifikánsan különbözött (p<0,05) az első csoport magasságbeli standard deviációs pontszámától (+ 0,7 ± 0,8), akik csak átlag 3 évig részesültek kezelésben. Egy másik klinikai vizsgálat két eltérő adagolás hatását követte 4 éven át. Az egyik csoportot 0,067 mg/ttkg/nap adaggal kezelték 2 éven át, majd egy 2 éves, kezelésmentes megfigyelési periódus következett. A második csoport 0,067 mg/ttkg/nap adagban kapta a készítményt az első és a harmadik évben, de nem részesült kezelésben a második és a negyedik évben. Mindkét adagolási mód összesítve olyan volt, mintha 0,033 mg/ttkg/nap adagban négy évig kapták volna a betegek a készítményt. Mindkét csoport növekedése hasonló gyorsulást mutatott és a növekedési standard deviációs pontszámokban + 1,55 (p<0,0001) és 1,43 (p<0,0001) mértékű, szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 4 éves periódus végén. Hosszú távú biztonságossági vizsgálatok még mindig csak korlátozottan állnak rendelkezésre. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Saizen farmakokinetikája lineáris legalább 8 NE (2,67 mg) dózisig. Nagyobb dózisban (60 NE/20 mg) bizonyos fokú non-linearitás nem zárható ki, aminek azonban nincs klinikai jelentősége. Intravénás adást követően egészséges önkéntesekben a megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban körülbelül 7 liter, a teljes metabolikus clearance körülbelül 15 l/óra, míg a renalis clearance elhanyagolható, a gógyszer eliminációs felezési ideje pedig 20-35 perc. Egyetlen subcutan és intramuszkuláris adást követően a Saizen látszólagos végső felezési ideje sokkal hosszabb, körülbelül 2-4 óra. Ez a korlátozott felszívódás eredménye. Az abszolút biohasznosulás mindkét mód esetében 70-90%. A növekedési hormon maximális szérum koncentrációja körülbelül 4 óra múlva alakul ki és a szérum növekedésihormon-szint a kiindulási értékre 24 órán belül tér vissza, amiből az következik, hogy ismételt adás esetén a növekedési hormon nem kumulálódik. A subcutan alkalmazott Saizen oldatos injekció (5,83 mg/ml és 8 mg/ml) igazoltan bioekvivalens a 8 mg liofilizált hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformával. Vesekárosodás Ismert, hogy a szomatropin-clearance csökken vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Azonban ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége nem ismert. Krónikus veseelégtelenség következményeként növekedési zavarban szenvedő, prepubertás korban lévő gyermekeknél speciális adagolás ajánlott (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Ismert, hogy a szomatropin-clearance csökken májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel a Saizen-t nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért ennek a klinikai jelentősége nem ismert. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben kimutatták, hogy a Saizen oldatos injekció lokálisan alkalmazva nagyon jól tolerálható, ha szubkután adják be állatoknak 8 mg/ml koncentrációban és 1 ml/beadási hely térfogatban. A Saizen oldatos injekció lokális tolerálhatóságát jónak és subcutan alkalmazáshoz megfelelőnek találták, amikor 8 mg/ml koncentrációban és 1 ml/beadási hely mennyiségben állatoknak alkalmazták. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási - preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Carcinogenitásra vonatkozó szabályos vizsgálatokat nem végeztek. Ezt a hatóanyag fehérje természete és a genotoxicitási vizsgálat negatív eredménye indokolja. A szomatropinnak már a kezelés előtt kialakult daganatok növekedésére gyakorolt lehetséges hatásait in vitro és in vivo vizsgálatokban értékelték, beleértve a patkányokat napi 15 mg/ttkg dózisban (a szokásos maximális napi klinikai adag több mint 120-szorosa felnőtteknél és 60-szorosa gyermekeknél). Az eredmények szerint nem várható, hogy a betegeknél a rekombináns humán növekedési hormon tumor kialakulását okozná, vagy azt stimulálná. Patkányokkal és nyulakkal napi legfeljebb 3,3 mg/ttkg-os dózisokban végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok (a szokásos napi maximális klinikai adag több mint 25-szerese felnőttek és 14-szerese gyermekek esetén) nem mutattak ki káros hatásokat sem az embryo-foetalis fejlődésre, sem az F1 generációs fejlődésre vagy termékenységre. A felnőtt hím és nőstény patkányok termékenysége nem romlott. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Színtelen, I-es típusú üvegpatron, amely egyik oldalán bróm-butil gumi dugattyúval, másik oldalán rollnizott alumíniumkupakkal és egy bróm-butil gumi koronggal záródik. A 6 mg szomatropint tartalmazó üvegpatront kék színű címkével jelzik. A Saizen 5,83 mg/ml oldatos injekció patronban az alábbi kiszerelésekben kapható: 1 patronos csomagolás, minden egyes patron 1,03 ml oldatot (6 mg szomatropint) tartalmaz. 5 patronos csomagolás, minden egyes patron 1,03 ml oldatot (6 mg szomatropint) tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az elkészített Saizen 5,83 mg/ml oldatot tartalmazó patron kizárólag az easypod auto-injektorral vagy az aluetta toll-injektorral használható. Az aluetta toll-injektorok és a Saizen patronok többféle kiszerelésben elérhetőek. Minden egyes aluetta toll-injektor színkóddal van ellátva és csak azzal a Saizen patronnal használható, ami színben megegyezik vele, így biztosítva a megfelelő dózis beadását. Az aluetta toll-injektor 6 (kék)-t a 6 mg szomatropint tartalmazó (kék) patronnal kell használni. A patront tartalmazó injektorok tárolásáról lásd a 6.4 pontot. Az oldatos injekciónak tisztának vagy enyhén opalizálónak, részecskementesnek és a romlás látható jeleit nem mutató oldatnak kell lennie. Ha részecskék vannak az oldatban, nem szabad beadni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások A használaton kívüli Saizen patron hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásában tárolandó. Az első injekció beadása után a Saizen patron, a Saizen patront tartalmazó easypod auto-injektor vagy a Saizen patront tartalmazó aluetta toll-injektor hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó, legfeljebb 28 napig, melyből legfeljebb 7 napon hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 25 °C-on tárolandó (lásd 6.3 pont). Amikor hűtőszekrényen kívül tárolták legfeljebb 7 napon, a Saizen patront vissza kell helyezni a hűtőszekrénybe és az első injekció beadásától számított 28 napon belül fel kell használni. Easypod auto-injektor vagy aluetta toll-injektor alkalmazásakor a patront az injektorban kell tartani. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év A mindennapos használatot modellező kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitási eredmények igazolták a 2 °C - 8 °C-on történő eltarthatóságot összesen 28 napig, melyből legfeljebb 7 napon 25 °C alatti hőmérsékleten tárolható. Ettől eltérő, a használat során alkalmazott tárolási időtartamok és körülmények a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck Kft. 1117 Budapest Október huszonharmadika utca 6-10. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-7358/03 1× OGYI-T-7358/04 5× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. január 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. szeptember 5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2023. december 22. 10 11 OGYÉI/67110/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhességre vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az állatoknál szomatropin-tartalmú készítményekkel végzett reprodukciós vizsgálatok nem igazolták az embriónál vagy a foetusnál a mellékhatások veszélyének megnövekedését (lásd 5.3 pont). Azonban, a terhesség alatt és védekezést nem alkalmazó termékeny nők esetében szomatropin-tartalmú készítmények adása nem javasolt. Szoptatás Nem végeztek szoptató anyák részvételével klinikai vizsgálatokat szomatropinnal. Nem ismert, hogy a szomatropin kiválasztódik-e az anyatejbe. Szoptató anyáknak történő alkalmazás esetén óvatosság szükséges. Termékenység Toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt mutatták, hogy a szomatropin nem idézett elő káros hatást a férfi és női termékenységre (lásd 5.3 pont). | 
