Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Kerek, fehér tabletta, egyik oldalán mélynyomású bemetszéssel és "B" "GL" jelzéssel, másik oldalán "Hoechst" logo jelzéssel. Törési felülete fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSANOFI-AVENTIS Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg klobazámot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 72,3 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid talkum kukoricakeményítő laktóz-monohidrát Javallat4.1 Terápiás javallatok Elsősorban önmagában, vagy álmatlansággal, illetve rövid ideig tartó pszichoszomatikus, organikus vagy pszichotikus kórképpel társuló, rövid ideig (2-4 hétig) tartó, súlyos, a mindennapi tevékenységet gátló vagy elviselhetetlen szorongás esetén javallt. Rövid ideig tartó, mérsékelt súlyosságú szorongás kezelésére a Frisium nem alkalmas. A Frisium epilepszia kiegészítő kezelésére is adható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A terápiás javallattól, a beteg állapotának súlyosságától és a betegnek e kezelésre adott egyéni reakciójától függ az adagolás és a kezelés időtartama. Figyelembe kell venni, hogy a kezelés befolyásolhatja a beteg éberségét és reakció idejét. Alapelv, hogy a gyógyszert a lehető legkisebb adagban alkalmazzuk. * Szorongás kezelése Felnőttek: A gyógyszer kezdeti anxiolitikus adagja általában 20 mg/nap. Amennyiben szükséges, a napi adag emelhető, de a teljes napi adag ne haladja meg a 30 mg-ot. Kórházban kezelt, súlyos szorongásban szenvedő betegekben a dózis akár 60 mg/napig emelhető. Idősek: Mivel az idősebbek érzékenyebbek a pszichoaktív szerekkel szemben, és a nem kívánt mellékhatások kialakulása náluk gyakoribb, szorongásos állapotok kezelésére az ajánlott fenntartó adag idős korú betegek esetében 10-15 mg/nap. A terápiát kis kezdeti dózisokkal kell indítani, fokozatosan emelve az adagokat a beteg szoros követése mellett (lásd 4.4 pont). A tüneteket szüntető, legkisebb dózisokat kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig. A tünetek javulásával a dózis csökkenthető. A gyógyszer 4 hétnél tovább nem adható. Nem ajánlott a gyógyszer hosszú ideig tartó adagolása anxiolitikumként. Bizonyos esetekben szükség lehet a maximális időtartamon túli kezelésre, a kezelés folytatását azonban szakember állapíthatja meg a beteg állapotának ismételt felülvizsgálatával. A beteg állapotát 4 héten belül, majd a továbbiakban rendszeres gyakorisággal ellenőrizni kell annak érdekében, hogy szükséges-e a kezelés folytatása, különösen abban az esetben, ha a beteg tünetmentessé válik. Nem ajánlott a hosszú ideig tartó, megszakítások nélküli kezelés, mert függőséghez vezethet. A kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni, a dózisokat mindig fokozatosan kell csökkenteni a tünetek javulásával, orvosi felügyelet mellett a megvonási tünetek jelentkezésének elkerülése érdekében. Azon betegek esetében, akik hosszabb időn keresztül szedték a Frisiumot, a dózis csökkentéséhez hosszabb időre lehet szükség. * Epilepszia kezelése egy vagy több antikonvulziv szerrel: Felnőttek: Epilepszia kezelésére a terápiát kis dózissal, 20-30 mg/nap, ajánlott kezdeni, ami szükség szerint fokozatosan a maximális napi 60 mg-ig növelhető. Különleges betegcsoportok Idősek: Idős betegek esetében nagyobb a valószínűsége a mellékhatások kialakulásának, ezért a terápiát kis dózissal kell indítani, majd fokozatosan emelni a beteg szoros követése mellett. Gyermekek: 6 éves kor felett a terápiát 5 mg/nap dózissal kell indítani, fokozatosan emelve az adagot a beteg szoros követése mellett, mivel gyermekek esetében nagyobb a valószínűsége a mellékhatások kialakulásának. Benzodiazepin származékok adásakor gyermekek esetében gondosan meg kell győződni a kezelés szükségességéről (lásd 4.3 pont). Fenntartó adagként a 0,3 - 1,0 mg/ttkg napi dózis általában elegendő. Mivel gyermekek számára nincs megfelelő dózisú gyógyszerforma, amely biztosítaná a helyes és biztonságos adagolást, 6 évnél fiatalabb gyermekek esetében a Frisium 10 mg tabletta nem adható. Vese- vagy májkárosodás A klobazám iránti érzékenység nő, fokozott a mellékhatások kialakulása iránti hajlam, ezért a terápiát kis kezdeti dózisokkal kell indítani, fokozatosan emelve az adagot a beteg szoros követése mellett. A beteg állapotát 4 héten belül, majd a későbbiekben is rendszeresen ellenőrizni kell, hogy a kezelés folytatásának szükségességét meg lehessen állapítani. Esetenként, a gyógyszer hatásvesztése esetén, jótékony hatású lehet a kezelés felfüggesztése, a terápiát ilyenkor kis dózisokkal kell újrakezdeni. A kezelés végén (a terápiára rosszul reagáló betegek esetén is) nem szabad a gyógyszerszedést hirtelen felfüggeszteni) mert a megvonásos/ rebound tünetek (fokozott görcskészség jelentkezik) gyakrabban fordulnak elő, ezért a kezelés befejezésekor a dózis fokozatos csökkentése ajánlott. Az alkalmazás módja: A tablettát étkezéstől függetlenül egészben vagy összetörve, almalébe keverve is be lehet venni elosztva, vagy este egy adagban. Amennyiben az adagot a nap folyamán elosztva alkalmazzák, az adag nagyobbik részét este ajánlatos bevenni. 30 mg-ig az adagok napi egyszeri alkalommal, este is bevehetők. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - Benzodiazepinekkel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Myasthenia gravis (fennáll az izomgyengeség súlyosbodásának veszélye). - Súlyos légzési elégtelenség (fennáll a súlyosbodás veszélye). - Alvási apnoe-szindróma (fennáll a súlyosbodás veszélye). - Súlyos májelégtelenség (gyorsítja az encephalopathia kialakulását). - Szoptatás. Benzodiazepin származékok adásakor gyermekek esetében gondosan meg kell győződni a kezelés szükségességéről. Gyermekeknek 6 éves kor alatt a Frisium nem adható. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Alkohol A klobazám-kezelés alatt nem szabad alkoholt fogyasztani (szedáció fokozott kockázata). Opioidok és benzodiazepinek együttes alkalmazásának kockázatai Benzodiazepinek, ideértve a klobazámot is, és opioidok együttes alkalmazása szedációhoz, légzési elégtelenséghez, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt opioidok és benzodiazepinek együttes felírása olyan betegek számára van fenntartva, akiknél az alternatív kezelési lehetőségek nem megfelelőek. Amennyiben klobazám és opioidok együttes alkalmazásáról születik döntés, a gyógyszerek együttes felírásakor a legkisebb hatásos dózisokat kell adni és azokat a lehető legrövidebb ideig alkalmazni. A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzési elégtelenség és szedáció tüneteinek tekintetében (lásd 4.5 pont). Amnézia Benzodiazepin származékok szedésekor, különösen nagyobb dózisok esetében előfordulhat amnézia. Öngyilkossági gondolatok/öngyilkossági kísérlet/öngyilkosság és depresszió A gyógyszer mellékhatásai több formában megjelenhetnek. Néhány epidemiológiai vizsgálat arra utal, hogy öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérlet és öngyilkosság előfordulásának növekedése figyelhető meg depressziós vagy nem depressziós, és benzodiazepinekkel és más hipnotikumokkal (beleértve a klobazámot is) kezelt betegeknél. Ugyanakkor ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a szorongás depresszióval párosul, a Frisium csak megfelelő kiegészítő kezelés mellett adható. Ilyen betegek esetében a csak önmagában adott benzodiazepin származékok (mint pl. a Frisium) öngyilkosságot válthatnak ki, emellett önmaga, illetve mások elleni agresszív viselkedés is kialakulhat. Különösen óvatosan kell ezért adni a benzodiazepineket személyiségzavarban szenvedő betegeknek. Veszteség vagy gyász esetén a benzodiazepinek gátolhatják a pszichológiai adaptálódás folyamatát. Egyéb pszichotikus betegségek kezelése Az emocionális bizonytalansággal összefüggő szorongásos kórképek kezelése előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg nem szenved-e valamilyen egyéb, kiegészítő kezelést, vagy más terápiát igénylő depresszív megbetegedésben. Schizophreniában vagy más pszichotikus megbetegedésben szenvedő betegeknél a benzodiazepin vegyületek csak kiegészítő, és nem elsődleges kezelésként ajánlottak. Dependencia A benzodiazepin származékok - így a klobazám - adásakor szomatikus és pszichés dependencia is kialakulhat. A függőség kialakulásának valószínűsége a kezelés időtartamával és az alkalmazott dózisokkal egyenes arányban nő. A függőség kialakulásának kockázata ugyanakkor fennáll a klobazám néhány héten keresztül történő napi adagolása mellett is, mely egyaránt előfordulhat a terápiás dózisokban történő alkalmazásnál, nemcsak a különösen nagy dózisok adagolása esetén. Hasonlóképpen nagyobb a dependencia kialakulásának valószínűsége azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében alkohol- vagy drogabúzus szerepel. A kezelés időtartamának ezért a lehető legrövidebbnek kell lennie Ha a pszichés dependencia kialakult, a kezelés hirtelen megszakításakor megvonásos tünetek (vagy rebound jelenségek) alakulnak ki. A rebound jelenséget az eredetileg fennálló panaszok fokozott formában való visszatérése jellemzi (pl. szorongás, görcsrohamok). Ezt egyéb tünetek kísérhetik, így hangulatváltozások, szorongás vagy alvási zavarok és nyugtalanság. Megvonásos tünetek egy hosszú hatástartamú benzodiazepin származékról (mint pl. a Frisium) hirtelen rövid hatástartamú szerre való áttéréskor is kialakulhatnak. Csakúgy, mint más benzodiazepinek esetében, a terápiás előnyök mellett figyelembe kell venni a hosszú ideig tartó kezelés során fellépő hozzászokás, és függőség kialakulásának veszélyét is. Pszichiátriai és paradox reakciók Ismert, hogy a benzodiazepin gyógyszerekkel való kezelés kapcsán nyugtalanág, izgatottság, ingerlékenység, agresszivitás, téveszmék, dührohamok, rémálmok, hallucinációk, pszichózis, különös viselkedés és más magatartásbeli anomáliák léphetnek fel. Amennyiben ezek előfordulnak, a kezelést be kell fejezni. A fent említett reakciók gyakrabban tapasztalhatóak gyermekek és idősek esetén. Súlyos bőrreakciók A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során súlyos bőrreakciók, így Stevens-Johnson szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN) kialakulását jelentették klobazámmal kezelt gyermekek és felnőttek esetében egyaránt. A jelentett esetek többségében a klobazámot egyéb gyógyszerekkel együtt alkalmazták, beleértve olyan antiepileptikumokat is, amelyek súlyos bőrreakciók kialakulásával hozhatók összefüggésbe. A Stevens-Johnson szindróma és a toxikus epidermalis necrolysis halálos kimenetellel társulhat. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani SJS/TEN jeleinek, tüneteinek kialakulása szempontjából különösen a kezelés első 8 hete alatt. A klobazám alkalmazását azonnal abba kell hagyni SJS/TEN gyanúja esetén. Amennyiben a jelek és tünetek SJS/TEN kialakulására utalnak, a klobazám kezelést nem szabad újraindítani. Ilyen esetekben alternatív terápia megfontolandó. Légzési elégtelenség A klobazám okozhat légzési elégtelenséget, különösen nagyobb adagok alkalmazásánál. Krónikus vagy akut légzési elégtelenségben szenvedő betegeknél a légzési paramétereket követni kell; ilyen esetekben szükségessé válhat a klobazám adagjának csökkentése. Súlyos légzési elégtelenségben a klobazám ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Izomgyengeség A klobazám izomgyengeséget okozhat, ezért fennálló izomgyengeség vagy spinális/cerebelláris ataxia esetén fokozott óvatossággal kell eljárni. Szükség lehet az alkalmazott dózis csökkentésére. A klobazám ellenjavallt myasthenia gravisban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont). Vese- és májkárosodás Csökkent vese- és májfunkciójú betegekben a klobazám iránti érzékenység nő, fokozott a mellékhatások kialakulása iránti hajlam, emiatt szükség lehet az alkalmazott dózis csökkentésére. Hosszú ideig tartó kezelés esetén a vese- és májfunkciót rendszeresen ellenőrizni kell. Idősek Idősek esetében a mellékhatások iránti fokozott érzékenység miatt, mint pl. álmosság, szédülés, izomgyengeség, megnövekszik a súlyos sérülést is okozó elesés kockázata, ezért a dózis csökkentése ajánlott. Tolerancia kialakulása epilepsziában szenvedő betegeknél Epilepszia kezelésekor figyelembe kell venni, hogy az antikonvulziv hatás a kezelés során csökkenhet. Gyenge CYP2C19 metabolizálók Azoknál a betegeknél, akik gyenge CYP2C19 metabolizálók, a klobazám aktív metabolitjának, az N-dezmetilklobazámnak a szintje várhatóan megnövekszik az erős metabolizálókhoz viszonyítva. Szükségessé válhat a klobazám dózismódosítása (pl. alacsony kezdő dózissal induló, körültekintő dózistitrálás). Együttes alkalmazása kannabidiollal A klobazám együttes alkalmazása kannabidiol-tartalmú gyógyszerekkel, és gyógyszernek nem minősülő termékekkel megnövelheti az N-dezmetil-klobazám expozícióját. Az expozíció növekedése fokozza az aluszékonyság és szedáció előfordulását. A klobazám dózismódosítása válhat szükségessé. Kannabidiol-tartalmú gyógyszernek nem minősülő termékek nem alkalmazhatók a klobazámmal egyidejűleg, mivel a bennük lévő kannabidiol mennyisége ismeretlen, és egymástól eltérő minőségű (lásd 4.5 és 5.2 pont). Laktóz-intoleranciában figyelembe kell venni, hogy a készítmény tablettánként 72,3 mg laktóz-monohidrátot is tartalmaz ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorbcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Alkalmazásának első szakaszában - egyénenként meghatározandó ideig - gépjárművet vezetni vagy balesetveszéllyel járó munkát végezni tilos. A továbbiakban egyénileg határozandó meg a tilalom mértéke. 4.9 Túladagolás * Túladagolás tünetei: A benzodiazepinek túladagolása általában az álmosságtól a kómáig terjedő központi idegrendszeri depresszió különböző formáiban nyilvánul meg. A tünetek enyhe esetekben álmosság, mentális zavartság és letargia. Súlyosabb esetekben ataxia, hypotonia, légzésdepresszió, ritkán kóma és igen ritkán halál is előfordulhat. A szer túladagolása - hasonlóan más benzodiazepinekhez - nem jelent feltétlenül életveszélyt mindaddig, míg más központi idegrendszeri depresszív szerrel (így alkohollal) nem kombinálják. * Túladagolás kezelése: Túladagolás kezelésekor ajánlott annak a lehetőségét figyelembe venni, hogy többféle gyógyszer kombinációjáról lehet szó. Per os alkalmazott benzodiazepin származékok túladagolásakor az eszméleténél levő beteget (egy órán belül) hánytatni kell. Ha a beteg eszméletlen, akkor a légutak védelme mellett gyomormosást kell végezni. Ha a gyomrot már nem lehet kiüríteni, a felszívódás csökkentésére aktivált faszenet kell adni. Az intenzív ellátás során kiemelt figyelmet kell fordítani a respirációs és cardiovascularis funkciókra. A klobazám forszírozott diurézissel vagy hemodialízissel végzett másodlagos eliminációja hatástalan. Tekintetbe kell venni a benzodiazepin-antagonista flumazenil adását is. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók * Alkohol Egyidejű alkoholfogyasztás a klobazám biológiai hozzáférhetőségét 50%-kal emelheti, fokozva ezzel a klobazám hatásait (pl. szedatív hatás). Ez befolyásolja a gépjárművezetést, illetve más gépek kezelési képességét. * Központi idegrendszeri depresszánsok A nagyobb dózisban adott klobazám centrális depressziv hatása fokozódhat központi idegrendszeri depresszánsok, így pl. antipszichotikumok (neuroleptikumok), hipnotikumok, anxiolitikumok/ szedativumok, antidepressziv szerek, kábító fájdalomcsillapítók, anesztetikumok és szedativ hatású antihisztaminok egyidejű adásakor. Különös óvatossággal adandó a klobazám ilyen szerekkel való mérgezésben, valamint lítium intoxikációban. * Antikonvulzív gyógyszerek Ha a klobazámot antikonvulzív gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák epilepszia kezelésében, a klobazám dózisát rendszeres orvosi ellenőrzés mellett (EEG monitorozása) kell beállítani a már beállított antikonvulziv gyógyszerekkel fellépő lehetséges kölcsönhatások miatt. Egyidejűleg valproátsavval kezelt betegeknél a valproátsav enyhe-közepes mértékű emelkedésére lehet számítani. A fenitoin plazmaszintje megemelkedhet azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klobazám kezelésben részesülnek. Ilyen esetekben javasolt az együttesen alkalmazott valproátsav vagy fenitoin plazmaszintjének monitorozása. A fenitoin és a karbamazepin fokozhatja a klobazám átalakulását az aktív metabolit N-dezmetil-klobazám felé. A stiripentol megnöveli a klobazám és aktív metabolitja, az N-dezmetilklobazám plazmaszintjét a CYP3A4 és CYP2C19 rendszerek gátlásával, ezért a klobazám és aktív metabolitjának plazmaszintjét ajánlatos ellenőrizni a stiripentol alkalmazása előtt, majd amint az új steady-state állapot kb. 2 hét után kialakul. * Izomrelaxánsok Fokozódhat az izomrelaxánsok, analgetikumok és a nitrogén-oxid hatása. * Kábító fájdalomcsillapítók (opioidok) A klobazámot kábító fájdalomcsillapítókkal együtt adva az eufórikus hatás fokozódhat, növelve a pszichés dependenciát. Benzodiazepinek, ideértve a klobazámot is, és opioidok együttadása additív központi idegrendszeri depresszáns hatásuk miatt fokozza a szedáció, légzési elégtelenség, kóma és halál kockázatát. Benzodiazepinek és opioidok együttadásakor korlátozni kell az alkalmazott dózisokat és a kezelés időtartamát (lásd 4.4 pont). * CYP2C19 gátlók A CYP2C19 erős vagy közepes gátlása az N-dezmetilklobazám expozícióját növelheti, ezért a klobazám dózismódosítása szükségessé válhat amennyiben erős (pl. flukonazollal, fluvoxaminnal, tiklopidinnel), vagy közepes CYP2C19 gátlókkal (pl. omeprazol) együtt alkalmazzák. * Kannabidiol Kannabidiol és klobazám együttes alkalmazásakor kétirányú farmakokinetikai kölcsönhatás jön létre. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálat alapján a klobazám egyik aktív metabolitjának, az N-dezmetil-klobazámnak a szintje 3-4-szeresére emelkedhet a kannabidiollal kombinációban, valószínűleg a CYP2C19 gátlása révén. Ezeknek a hatóanyagoknak a megnövekedett szisztémás szintje felerősítheti a farmakológiai hatásokat, és növelheti a mellékhatások kialakulását. A kannabidiol és a klobazám együttes alkalmazása fokozza az aluszékonyság és a szedáció előfordulását. Aluszékonyság és szedáció kialakulása esetén megfontolandó a klobazám dózisának csökkentése, amikor a klobazámot kannabidiollal együtt adják. * CYP2D6 szubsztrátok A klobazám gyenge CYP2D6 gátló. A CYP2D6 rendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek együttes alkalmazásakor (pl. dextrometorfán, pimozid, paroxetin, nebivolol) ezen gyógyszerek dózisának módosítása szükségessé válhat. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Frisium 10 mg tabletta alkalmazásával kapcsolatban jelentkező lehetséges mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek: Gyakori: ingerlékenység, agresszió, nyugtalanság, depresszió (a kezelés kezdetekor már fennálló depresszió a felszínre törhet), gyógyszertolerancia (elsősorban hosszú ideig tartó kezelés során), izgatottság. Nem gyakori: szokatlan viselkedés, zavartság, szorongás, téveszmék, rémálmok, libidó csökkenése (különösen nagy dózisok vagy hosszú ideig tartó kezelés esetén, ez a tünet azonban reverzibilis). Nem ismert: pszichés függőség (különösen hosszú ideig tartó kezelés során), kezdeti álmatlanság, harag, hallucináció, pszichotikus zavarok, nem kielégítő alvás, szuicid késztetés. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: álmosság, különösen a kezelés kezdetén, vagy nagyobb dózisok adásakor Gyakori: szedáció, szédülés, figyelemzavar, lassú beszéd/dysarthria/beszédzavar (különösen nagy dózisok vagy hosszú ideig tartó kezelés esetén, ezek a tünetek azonban reverzibilisek), fejfájás, tremor, ataxia. Nem gyakori: érzelmi sivárság, amnézia (összefüggésbe hozható a szokatlan viselkedéssel), az emlékezet romlása, anterográd amnézia (normál dózistartományban, de különösen a nagyobb adagoknál). Nem ismert: kognitív zavarok, a tudati funkciók csökkenése, (különösen idős betegeknél, ami respirációs zavarral társulhat), nystagmus (különösen nagy dózisok vagy hosszú ideig tartó kezelés esetén), járási zavarok, (különösen nagy dózisok vagy hosszú ideig tartó kezelés esetén, ez a tünet azonban reverzibilis). Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: diplopia (különösen nagy dózisok vagy hosszú ideig tartó kezelés esetén, ez a tünet azonban reverzibilis) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem ismert: légzésdepresszió, légzési elégtelenség (különösen már fennálló csökkent légzésfunkció, pl. asthma bronchiale, vagy agykárosodás esetén Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: szájszárazság, hányinger, székrekedés A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: bőrkiütés Nem ismert: urticaria, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (néhány esetben halálos kimenetellel) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert: izomgörcsök, izomgyengeség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: fáradtság, különösen a kezelés kezdetén, vagy nagyobb dózisok alkalmazásakor Nem ismert: a reakcióidő lassulása, hypothermia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: testtömeg-növekedés (különösen nagy dózisok vagy hosszú ideig tartó kezelés esetén) Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori: elesés Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Anxiolitikumok ATC kód: N05B A09 A klobazám 1,5-benzodiazepin. Egyszeri, 20 mg-os dózisban, vagy osztott dózisban 30 mg-ig nem befolyásolja a pszichomotoros funkciókat, a teljesítményt, a memóriát és a magasabb mentális funkciókat. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A klobazám per os alkalmazás után gyorsan és teljesen felszívódik. A plazma csúcskoncentrációt (tmax) 0,5-4 óra alatt éri el. Amennyiben a klobazám tablettát étellel vagy összetörve, almalében veszik be, a felszívódás folyamata kb. 1 órával lelassul, de nem befolyásolja a felszívódás teljes mértékét. A klobazám étkezéstől függetlenül bevehető. Eloszlás A klobazám lipofil és a szervezetben gyorsan eloszlik. Populációs farmakokinetikai analízis alapján megoszlási térfogata egyensúlyi állapotban 102 l volt. A fehérje kötődés (in vitro) 80-90%, és koncentráció független. A klobazám megközelítőleg két-háromszoros akkumulációval éri el az egyensúlyi állapotot, míg aktív metabolitja az N-dezmetilklobazám húszszoros növekedéssel járó akkumulációt ér el a klobazám napi kétszeri adagolása után. Az egyensúlyi állapot kb. 2 hét múlva alakul ki. Biotranszformáció A klobazám gyorsan és teljesen metabolizálódik a májban. A CYP3A4, kisebb mértékben a CYP2C19 rendszeren keresztül elsősorban a májban demetilálódik N-dezmetilklobazámmá. Az N-dezmetil-klobazám aktív metabolit, amely az emberi plazmában a klobazám fő keringő metabolitja. A májban történő további metabolizáció során elsősorban a CYP2C19 rendszeren keresztül hidroxilálódik 4-hidroxi-N-dezmetil klobazámmá. A CYP2C19 gyenge metabolizálók esetében az N-dezmetilklobazám plazmaszintje ötszöröse az erős CYP2C19 metabolizálókéhoz viszonyítva. A klobazám gyenge CYP2D6 gátló. Dextrometorfánnal történő együttes adagolása a dextrometorfán AUC értékét 90%-kal, a Cmax értéket 59%-kal növeli meg. Elimináció Populációs farmakokinetikai analízis alapján a klobazám és az N-dezmetilklobazám eliminációs felezési idejét 36, illetve 79 órára becsülték. A klobazám eliminációja döntően a májon keresztül történik, majd a vegyület a vesén keresztül ürül. Egy tömegegyensúlyi vizsgálatban a beadott dózis kb. 80%-át mutatták ki a vizeletben, és kb. 11%-át a székletben. Változatlan formában a klobazám kevesebb mint 1%-ban, az N-dezmetilklobazám kevesebb mint 10%-ban ürül a vesén keresztül. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egereken, patkányokon és talidomid-érzékeny nyulakon végzett vizsgálatokban a klobazám napi 100 mg/ttkg dózisig történő alkalmazása mellett nem észleltek teratogén hatásra utaló jeleket. Egy másik vizsgálatban, amelyben a klobazámot (150, 450 vagy 750 mg/ttkg/nap adagban) orálisan alkalmazták vemhes patkányokban az organogenezis időszakában, embrio-foetalis mortalitást és foetalis csontvázeltérések előfordulásának növekedését figyelték meg mindegyik dózisnál. Patkányokban a fejlődési rendellenességet okozó legalacsonyabb dózisnál (150 mg/ttkg/nap) a klobazám és a dezmetilklobazám kisebb plazma expozíciót (AUC) ér el, mint emberben a humán alkalmazásnál ajánlott napi maximális 80 mg dózis esetében. Vemhes nyulaknál az organogenezis időszakában orálisan alkalmazott klobazám (10, 30, vagy 75 mg/ttkg/nap) közepes és nagy dózisoknál csökkent foetalis testsúlyt és a foetalis malformációk (zsigeri és vázrendszeri) előfordulásának növekedését, nagy dózisoknál az embrio-foetalis mortalitás előfordulásának növekedését eredményezte. A magzati eltérések előfordulása minden dózisnál növekedett. A vizsgált legmagasabb dózis súlyos anyai toxicitással (mortalitás) társult. Nyulakban az embrio-foetalis toxicitás esetében a megfigyelhető ártalmas hatást nem okozó szintnél (No Observed Adverse Effect Level = NOAEL) (10 mg/ttkg/nap) a klobazám és az N-dezmetilklobazám kisebb plazma expozíciót ért el, mint emberben a humán alkalmazásnál ajánlott napi maximális 80 mg esetében. Ezen túlmenően, patkányokban a vemhesség és szoptatás ideje alatt orálisan alkalmazott klobazám (50, 350 vagy 750 mg/ttkg/nap) nagy dózisoknál az embrio-foetalis mortalitás előfordulásának növekedését, közepes és nagy dózisoknál az utódok csökkent túlélését, és minden dózisnál az utódok viselkedésbeli változásait (lokomotoros aktivitás) eredményezte. Patkányokban a pre- és postnatalis fejlődést befolyásoló legalacsonyabb dózisnál (50 mg/ttkg/nap) a klobazám és az N-dezmetilklobazám kisebb plazma expozíciót ért el, mint emberben a humán alkalmazásnál ajánlott napi maximális 80 mg esetében. Fertilitási vizsgálatokban egereknél a klobazámot 200 mg/ttkg/nap, patkányoknál 85 mg/ttkg/nap dózisban alkalmazva nem figyeltek meg a fertilitásra és a vemhességre kifejtett káros hatást. Egy másik fertilitási vizsgálatban, amelyben a klobazámot (50, 350 vagy 750 mg/ttkg/nap dózisban) orálisan alkalmazták hím- és nőstény patkányokban párzás előtt és a párzási időszak alatt, illetve a nőstényeknél folyamatosan a vemhesség 6. napjáig, a fertilitásra és a korai embrionális fejlődésre vonatkozó megfigyelhető ártalmas hatást nem okozó szint (NOAEL) patkányoknál 750 mg/ttkg/nap volt. Ennél a dózisnál a klobazám és fő aktív metabolitja az N-dezmetilklobazám kisebb plazma expozíciót (AUC) ért el, mint emberben a humán alkalmazásnál ajánlott napi maximális a 80 mg dózis esetében. A korlátozottan rendelkezésre álló, hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, reprodukciós toxicitási vizsgálatok humán vonatkozásban várható különleges kockázatot nem jeleztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tabletták PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelés: 100 db tabletta 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA SANOFI-AVENTIS Zrt. 1138 Budapest, Váci út 133. E épület 3. emelet 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-1955/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1992. augusztus 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2003. augusztus 26. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. június 1. 11 OGYÉI/38091/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Fertilis korban levő nőbetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben gyermeket szeretnének, vagy fennáll a terhesség lehetősége, a klobazámmal történő kezelés leállítása érdekében keressék fel a kezelőorvost. Terhesség A klobazám terhesség esetén történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok. Kohorsz vizsgálatokból összegyűjtött nagyszámú adat alapján a terhesség első trimeszterében a benzodiazepin-expozíció következtében kialakuló súlyos fejlődési rendellenességeknek nem volt bizonyítéka, ugyanakkor bizonyos esettanulmányokban az ajak- és szájpadhasadék megnövekedett incidenciáját figyelték meg benzodiazepin-expozíció mellett. A klobazám alkalmazása nem javasolt a terhesség alatt, és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem használnak fogamzásgátlót. A klobazám átjut a placentán. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutatnak (lásd 5.3 pont). Fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a klobazám terhesség alatti alkalmazásának kockázatáról és klinikai előnyeiről. Fogamzóképes nőket tájékoztatni kell arról, hogy terhesség vagy terhesség tervezése esetén keressék fel kezelőorvosukat a kezelés felfüggesztését illetően. Amennyiben a kezelés folytatása mellett döntenek, a klobazám legkisebb hatásos adagját kell alkalmazni. Csökkent magzati mozgás és magzati szívfrekvencia variabilitás eseteit jegyezték le benzodiazepinek adását követően a terhesség második és/vagy harmadik trimeszterében. Ha a klobazámot a terhesség késői fázisában, vagy a szülés alatt alkalmazzák, akkor az újszülöttnél légzésdepresszió (beleértve a respiratoricus distress szindróma és apnoe), szedáció jelei, hypothermia, izom-hypotonia, és szopási nehézségek léphetnek fel (ún. "floppy infant" szindróma). Emellett olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség késői fázisában hosszabb ideig benzodiazepineket szedett, pszichés dependencia alakulhat ki, és fennáll annak a kockázata, hogy a postnatalis periódusban megvonásos tünetek lépnek fel. A postnatalis periódusban az újszülöttek megfelelő monitorozása ajánlott. Szoptatás Mivel a benzodiazepinek kiválasztódnak az anyatejbe, szoptató anyáknak nem szabad benzodiazepin vegyületeket adni. | 
