Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán domború (kb. 9,2 mm átmérőjű) filmbevonattal ellátott tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 35 mg trimetazidin-dihidrokloridot tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása hipromellóz kalcium-hidrogénfoszfát-dihidrát magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid sztearinsav makrogol 6000 glicerin titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Kizárólag felnőtt betegeknek stabil angina pectoris kiegészítő tüneti kezelésére, amennyiben az első vonalbeli antianginás kezelések nem biztosítanak megfelelő kontrollt, vagy a páciens nem tolerálja a gyógyszereket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Naponta 2×1 trimetazidin tablettát (2×35 mg) kell bevenni, étkezés közben. Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pont) az ajánlott dózis naponta 1×1 tabletta (35 mg) reggel, étkezés közben. Idősek Az idősek fokozott trimetazidin-expozíciónak lehetnek kitéve a korral romló vesefunkció miatt (lásd 5.2 pont). Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc közötti) az ajánlott dózis naponta 1×1 tabletta (35 mg) reggel, étkezés közben. Idősek esetén a dózisbeállítást fokozott óvatossággal kell végezni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A trimetazidin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nem áll rendelkezésre adat. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A gyógyszer hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Parkinson-kór, extrapyramidalis tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok. - Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Súlyos májkárosodásban, megfelelő klinikai adatok hiányában, a készítmény alkalmazása nem ajánlott. A Trimetazidin-ratiopharm 35 mg retard tabletta nem alkalmas anginás rohamok kezelésére, sem instabil angina vagy myocardialis infarctus kezdeti kezelésére. Nem szabad alkalmazni sem a prehospitalis szakaszban, sem a kórházi kezelés első napjaiban. Anginás roham esetén az angina pectorist újra kell értékelni és meg kell fontolni a kezelés módosítását (gyógyszeres kezelés és szükség esetén revascularisatio). A trimetazidin ronthatja az extrapyramidalis tüneteket (tremor, akinesia, hypertonia), ami főként idős betegeknél rendszeres vizsgálatot igényel. Bizonytalan esetekben a betegnél neurológiai szakvizsgálat elvégzése indokolt. Az olyan mozgászavarok, mint az extrapyramidalis tünetek, nyugtalan láb szindróma, tremor, instabil járás jelentkezése esetén a trimetazidin-kezelést azonnal be kell fejezni. Ezek az esetek ritkák és a mozgászavar a kezelés megszakítását követően általában reverzibilis. A felépült betegek nagy részénél a tünetek a trimetazidin elhagyását követően 4 hónapon belül megszűntek. Amennyiben az extrapyramidalis tünetek a gyógyszer elhagyását követően több mint 4 hónappal is fennállnak, neurológiai szakvizsgálat elvégzése javasolt. A járásbizonytalanság, illetve hypotonia kialakulása kapcsán elesések fordulhatnak elő, főként a vérnyomáscsökkentő kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.8 pont). A trimetazidin-kezelés beállításakor fokozott óvatosság szükséges a fokozott expozíció veszélyének kitett betegeknél: - Közepesen súlyos vesekárosodás (lásd 4.2 és 5.2 pont), - 75 évesnél idősebb betegek (lásd 4.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Klinikai vizsgálatok során a trimetazidinnek nem volt hemodinamikai hatása, mindazonáltal szédülést és álmosságot figyeltek meg a posztmarketing vizsgálatok során (lásd 4.8 pont), melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Nem jelentettek trimetazidin-túladagolásból származó mérgezéses eseteket. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerekkel, illetve táplálékkal nem találtak kölcsönhatásokat. A trimetazidin alkalmazható heparinnal, kalciparinnal, oralis antikoagulánsokkal, a lipid-anyagcsere zavarában használt gyógyszerekkel, szalicilsavval, béta-blokkolókkal, kalciumcsatorna-blokkolókkal, szívglikozidokkal. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A várt előfordulási gyakoriságok osztályozása: Nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Megnevezés Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, fejfájás Nem ismert Extrapyramidalis tünetek (tremor, akinesia, hypertonia), járás-instabilitás, nyugtalan láb szindróma, egyéb mozgászavarok, melyek általában a kezelés felfüggesztését követően javulást mutatnak Nem ismert Alvászavarok (álmatlanság, aluszékonyság) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka Palpitáció, extrasystolék, tachycardia Érbetegségek és tünetek Ritka Artériás hypotensio, orthostaticus hypotensio, amit rosszullét, szédülés vagy esés kísérhet, különösen vérnyomáscsökkentőt szedő betegeknél, kipirulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, hányinger és hányás Nem ismert Székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés, viszketés, urticaria Nem ismert Akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), angiooedema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Agranulocytosis Thrombocytopenia Thrombocytopeniás purpura Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Hepatitis Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szívre ható szerek, egyéb szívgyógyszerek; ATC kód: C01E B15 (C: Cardiovascularis rendszer) Hatásmechanizmus A trimetazidin a hosszú láncú 3-ketoacil-CoA-tioláz enzim részleges gátlása révén másodlagosan gátolja a zsírsavak béta-oxidációját, ami a glükóz-oxidáció fokozódásához vezet. Ischaemiás sejtben a glükóz-oxidáció során nyert energia kisebb oxigén-felhasználást igényel, mint a zsírsavak béta-oxidációja. A glükóz-oxidáció potencírozása optimalizálja a sejtek energiafelhasználását, ezáltal fenntartja a szükséges energiaellátást az ischaemiás epizód során. Farmakodinámiás hatások Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekben a trimetazidin metabolikus hatása révén segít fenntartani a szívizomzat magas energiaszintű intracelluláris foszfátszintjét. Az anti-ischaemiás hatást társuló hemodinamikai hatások nélkül éri el. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatok igazolták a trimetazidin hatásosságát és biztonságosságát a krónikus angina kezelésében önállóan alkalmazva, illetve kombinációban egyéb antianginás gyógyszerekkel, ha azok hatása önmagukban elégtelennek bizonyult. Egy 426 beteg részvételével végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (TRIMPOL-II) során a trimetazidin (60 mg/nap) napi 100 mg metoprolollal (50 mg naponta kétszer) kombinációban 12 hétig adva, szignifikánsan javította a terheléses teszteredményeket és a klinikai tüneteket a placebo-kezeléshez viszonyítva: fizikális terhelés teljes időtartama: +20,1 s, p = 0,023, teljes terhelés: +0,54 METs, p = 0,001, az 1 mm-es ST-szakasz-depresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 s, p = 0,003, angina felléptéig eltelt idő: +33,9 s, p < 0,001, anginás roham/hét: -0,73, p = 0,014, rövid hatású nitrát-használat/hét: -0,63, p = 0,032, hemodinamikai változások nélkül. Egy 223 beteg részvételével végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (Sellier) során napi 50 mg atenolol mellé adott napi 2×35 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta trimetazidinnel végzett 8 hetes kezelést követően, a betegek egy alcsoportjában (n = 173) a gyógyszer bevétele után 12 órával végzett terheléses tesztek során az 1 mm-es ST-szakasz-depresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését (+34,4 s, p = 0,03) találták a placebo-kezeléssel összehasonlítva. Az angina pectoris kialakulásáig eltelt időt illetően szintén statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető (p = 0,049). Az egyéb másodlagos végpontok tekintetében (a terhelés teljes időtartama, teljes munkavégzés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható szignifikáns különbség. Egy 1962 beteg részvételével végzett 3 hónapos, kettős-vak, randomizált vizsgálat (Vasco vizsgálat) során napi 50 mg atenolol mellett a trimetazidin két dózisát (70 mg és 140 mg naponta) vizsgálták a placebóval összehasonlítva. A tünetes és tünetmentes pácienseket is magában foglaló teljes betegpopulációt illetően a trimetazidin nem mutatott előnyt sem az ergometriás (teljes terhelési időtartam, 1 mm-es ST-elevációig eltelt idő, angina felléptéig eltelt idő), sem a klinikai végpontok tekintetében. Mindazonáltal a tünetes betegek egy alcsoportjában (n = 1574) a trimetazidin (140 mg) statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a teljes terhelés időtartamát (+23,8 s vs. +13,1 s placebo; p = 0,001) és az angina kialakulásáig eltelt időt (+43,6 s vs. +32,5 s placebo; p = 0,005). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A trimetazidin per os bevételt és a tápcsatornából történő felszívódást követően a maximális szérumkoncentrációt a bevételtől számított kb. 5 óra múlva éri el. A gyógyszer dinamikus egyensúlyi szérumkoncentrációja 60 óra múlva alakul ki, és a kezelési időszak teljes hossza alatt stabil marad. Nem észleltek táplálékkal való kölcsönhatást. Eloszlás A gyógyszer kb. 16%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A megoszlási térfogat 4,8 l/kg, amely a gyógyszer jó szöveti penetrációjára utal. Elimináció A trimetazidin főként a vizelettel ürül, változatlan formában. Átlagos felezési ideje 7 óra, amely 65 év feletti betegeknél 12 órára emelkedik. Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokban Idősek Időseknél a teljes clearance a vesefunkció életkorfüggő csökkenése következtében kisebb. A populációszintű farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az életkor nem befolyásolja jelentős mértékben a trimetazidin farmakokinetikáját. Az expozíció csak 1,1-szeres mértékben emelkedett az 55-65 éves, illetve 1,4-szeres mértékben a 75 évesnél idősebb önkénteseknél, ami nem teszi szükségessé a dózis módosítását. Az időseknél az átlagpopulációhoz képest nem észleltek biztonságossági aggályt. Vesekárosodás A trimetazidin-expozíció normális vesefunkciójú egészséges önkéntesekhez képest átlagban kb. 2-szeresére emelkedik a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance 30-60 ml/perc) napi egyetlen 35 mg-os trimetazidin tabletta alkalamazása után, illetve átlagban 3,1-szeresére súlyos vesekárosodás esetén (30 ml/perc alatti kreatinin clearance) napi egyetlen 35 mg-os trimetazidin tabletta alkalamazása során (lásd 4.2 és 4.3 pont). Nem észleltek biztonságossági aggályt ebben a betegpopulációban az átlagpopulációhoz viszonyítva. Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok a trimetazidin májkárosodott betegekben történő alkalmazásáról. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A trimetazidin akut toxicitása egerekben, patkányokban és tengerimalacokban alacsony. A trimetazidinnel patkányokban és kutyákban végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban nem mutattak ki toxikológiai célszervet. A trimetazidin in vitro és in vivo standard vizsgálati sorozatban nem volt genotoxikus. Patkányon, egéren és nyúlon végeztek a trimetazidinnel reproduktív toxikológiai vizsgálatokat, amelyekben nem figyeltek meg trimetazidin által okozott mellékhatásokat a reproduktív funkciókban (különösen teratogenitást nem észleltek). Patkányokon és nyulakon végzett embriotoxicitási vizsgálatokban a trimetazidin nem mutatott semmilyen teratogén hatást. Egy patkányokon végzett, három generációra kiterjedő vizsgálatban nem figyeltek meg módosulásokat a reproduktív funkciókban. A fertilitás és a pre-/postnatalis fejlődés vonatkozásában nem végezték el a szokásos vizsgálatokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 db, 60 db és 120 db retard tablettát tartalmazó színtelen, átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? egy keresztes, erős hatású szer. Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30oC-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21552/01 60× buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. december 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. május 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. március 29. 6 OGYÉI/11127/2020 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség A trimetazidin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek (lásd 5.3 pont). A potenciális humán kockázat mértéke ismeretlen. A trimetazidin nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha ez egyértelműen szükséges. Szoptatás Nem ismert, hogy a trimetazidin kiválasztódik-e a humán vagy az állati anyatejbe. Mivel az anyatejbe történő kiválasztódás és a szoptatott csecsemőt érintő kockázata nem zárható ki, a trimetazidin nem alkalmazható a szoptatás során. Termékenység A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem igazoltak a termékenységre kifejtett káros hatásokat egerekben, patkányokban és nyulakban (lásd 5.3 pont). | 
