Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Erasilton 50 mg filmtabletta Kék, ellipszis alakú, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán "SL50" jelöléssel. Erasilton 100 mg filmtabletta Kék, ellipszis alakú, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán "SL100" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Erasilton 50 mg filmtabletta 50 mg szildenafilnek megfelelő szildenafil-citrátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 124,76 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Erasilton 100 mg filmtabletta 100 mg szildenafilnek megfelelő szildenafil-citrátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 249,52 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Povidon K29-32 Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Filmbevonat: Hipromellóz 6cP Titán-dioxid (E171) Makrogol 6000 Indigókármin alumínium lakk (E132). Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Erasilton felnőtt férfiaknál előforduló erectilis diszfunkció esetén javallott, ami penis-erectio elérésére, illetve fenntartására való képtelenség esetén a kielégítő szexuális teljesítéshez szükséges. Az Erasilton hatásának eléréséhez szexuális ingerlés szükséges. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Alkalmazása felnőtteknél A javasolt dózis 50 mg, amit hozzávetőleg 1 órával a szexuális aktus előtt kell bevenni. A hatásosságtól és a készítmény tolerálhatóságától függően az adag 100 mg-ra növelhető, vagy 25 mg-ra csökkenthető*. A maximális javasolt dózis 100 mg. A készítmény maximum naponta egyszer alkalmazható. Amennyiben az Erasilton-t étkezés közben veszik be, a hatás megjelenése késhet az éhgyomorra bevett gyógyszerszer hatásának megjelenéséhez képest (lásd 5.2 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Idős (? 65 éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) szenvedő betegekre az "Alkalmazása felnőtteknél" c. részben ismertetett adagolási javaslatok vonatkoznak. Mivel súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a szildenafil clearance-e csökken, ezért ilyen esetben megfontolandó a 25 mg*-os adag alkalmazása. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében az adag szükség szerint, fokozatosan 50 mg-ra, majd legfeljebb 100 mg-ra emelhető. Májkárosodás Mivel májkárosodás (pl. cirrhosis) esetén a szildenafil clearance-e csökken, ezért ilyen esetben a megfontolandó a 25 mg*-os dózis alkalmazása. A hatásosság és tolerálhatóság függvényében az adag szükség szerint, fokozatosan 50 mg-ra, majd legfeljebb 100 mg-ra emelhető. Alkalmazása más gyógyszereket is szedő betegeknél A ritonavirt kivéve, melynek együttadása a szildenafillal nem javasolt (lásd 4.4 pont), a szildenafillal együtt CYP3A4-gátló-kezelésben is részesülő betegeknél megfontolandó a 25 mg*-os kezdő dózis alkalmazása (lásd 4.5 pont). Annak érdekében, hogy minimálisra lehessen csökkenteni az alfa-blokkoló kezelésben részesülő betegeknél az orthostaticus hypotonia kialakulásának kockázatát, a szildenafil-terápia megkezdése előtt a betegeknél szükséges az alfa-blokkoló-kezelés stabil beállítása. Ezen kívül megfontolandó a 25 mg*-os szildenafil kezdő dózis alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). *A 25 mg-os hatáserősség ebből a készítményből nem áll rendelkezésre. Ha szükséges, más gyártó szildenafil-hatóanyagú készítményét kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők Az Erasilton alkalmazása nem javallott 18 év alatti egyének számára. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A nitrogén-monoxid/ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) anyagcsereútra kifejtett ismert hatásainak megfelelően (lásd 5.1 pont) a szildenafil felerősíti a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása ellenjavallt a nitrogén-monoxid-donor vegyületekkel (pl. amil-nitrit) vagy a nitrát-készítmények bármilyen gyógyszerformájával. PDE-5-gátlók, többek között szildenafil, együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal - pl. riociguáttal - ellenjavallt, mivel ez potenciálisan tünetekkel járó hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). Nem adható erectilis diszfunkció kezelésére szolgáló gyógyszer - beleértve a szildenafilt is - azoknak a férfiaknak, akik számára a szexuális aktivitás nem ajánlatos (pl. súlyos cardiovascularis betegségben, pl. instabil anginában vagy súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek). Az Erasilton ellenjavallt azoknak a betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem-arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e korábbi PDE-5-gátló expozícióval vagy sem (lásd 4.4 pont). A betegek következő alcsoportjaiban a szildenafil biztonságosságát nem vizsgálták, ezért alkalmazása ellenjavallt: súlyos májkárosodásban, alacsony vérnyomás (<90/50 Hgmm) esetén, a közelmúltban lezajlott stroke vagy myocardialis infarctus és a retina ismert örökletes degeneratív betegségeiben, mint például a retinitis pigmentosa (ezen betegek kisebb részénél a retinalis foszfodiészteráz örökletes elváltozása áll fenn). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A gyógyszeres kezelés javallata előtt az erectilis diszfunkció kórismézése és lehetséges kiváltó okainak feltárása céljából részletes kórelőzményt kell felvenni, és fizikális vizsgálatot kell végezni. Cardiovascularis rizikófaktorok Az erectilis diszfunkció bármilyen jellegű kezelésének megkezdése előtt a kezelőorvosnak fel kell mérnie a beteg cardiovascularis állapotát, mivel a nemi aktivitás bizonyos fokú cardiovascularis kockázattal jár. A szildenafil értágító hatású, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést idéz elő (lásd 5.1 pont). Az orvosnak a gyógyszer felírása előtt alaposan meg kell fontolnia, hogy bizonyos alapbetegségek esetén ez az értágító hatás hátrányosan érintheti-e a betegeket, főleg ha egyidejűleg szexuális aktivitást is kifejtenek. A vasodilatátorokkal szemben fokozott érzékenységet mutató betegek közé azok tartoznak, akik balkamrai kiáramlási obstrukcióban (pl. aorta stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia), vagy a multiszisztémás atrophiás szindróma ritka eseteiben szenvednek, ami a vérnyomás vegetatív szabályozásának súlyos elégtelenségében nyilvánul meg. Az Erasilton fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 pont). Súlyos cardiovascularis eseményeket, beleértve a myocardialis infarctust, instabil anginát, hirtelen szívhalált, ventricularis arrhythmiát, cerebrovascularis vérzést, transiens ischaemiás attackot, hypertoniát és hypotoniát jelentettek a szildenafil alkalmazásával időbeni összefüggésben, a forgalomba hozatal óta eltelt időszakban. A betegek többségénél - de nem mindegyiküknél -, már fennálló cardiovascularis kockázati tényező volt jelen. Az események közül sok szexuális aktus közben, vagy közvetlenül utána fordult elő, néhány esetben pedig röviddel a szildenafil bevételét követően, szexuális aktivitás kifejtése nélkül. Nem lehet meghatározni, hogy ezek az események a fenti, vagy egyéb más faktorokkal közvetlen összefüggésben fordultak-e elő. Priapismus Az erectilis diszfunkció kezelésére ajánlott gyógyszerek, - a szildenafilt is beleértve -, csak fokozott óvatossággal alkalmazhatók a hímvessző anatómiai rendellenességei (pl. angulatio, corpus cavernosum fibrosis vagy Peyronie-betegség) esetén, továbbá priapismusra hajlamosító kórképekben (pl. sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia). A forgalomba hozatalt követően a szildenafillel kapcsolatban beszámoltak tartós erekcióról és priapismusról. Négy óránál hosszabb ideig tartó erekció esetén a beteg azonnali kérjen orvosi segítséget. Amennyiben a priapismust nem kezelik haladéktalanul, ez a hímvessző szöveteinek károsodását és a potencia maradandó elvesztését eredményezheti. Egyidejű alkalmazása más PDE5-inhibitorokkal vagy merevedési zavarok kezelésére szolgáló egyéb, terápiákkal. A szildenafil és PDE5-inhibitorok vagy egyéb, pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére szolgáló, szildenafilt (REVATIO) tartalmazó terápia, illetve az erectilis diszfunkció egyéb kezelési módjainak kombinációja esetén a hatásosságot és biztonságosságot még nem vizsgálták, ezért ezek a kombinációk nem javasoltak. Látásra gyakorolt hatások Spontán bejelentésekben látászavarok eseteiről számoltak be szildenafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Egy ritka állapot, a nem-arteritiszes elülső ischaemiás opticus neuropathia eseteiről érkeztek spontán bejelentések, amiről egy megfigyeléses vizsgálat során is beszámoltak a szildenafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar esetén hagyják abba az Erasilton szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz (lásd 4.3 pont). Ritonavirral egyidejű alkalmazás A szildenafil együttadása ritonavirral nem javasolt (lásd 4.5 pont). Alfa-blokkolókkal egyidejű alkalmazás Körültekintően kell eljárni, amikor a szildenafilt alfa-blokkolókat szedő betegeknek adják, mivel egyidejű alkalmazáskor néhány arra hajlamos betegnél tünetekkel járó hypotonia jelentkezhet (lásd 4.5 pont). Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő. Az orthostaticus hypotonia kockázatának csökkentése érdekében a szildenafil-terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló-kezelésben részesülő betegnek hemodinamikailag stabil állapotban kell hozni. Megfontolandó a 25 mg-os kezdő szildenafil dózis alkalmazása (lásd 4.2 pont). Továbbá a kezelőorvosnak tanácsot kell adnia arra vonatkozóan, hogy mit tegyenek a betegek az orthostaticus hypotonia tüneteinek megjelenése esetén. Vérzésre gyakorolt hatások Humán thrombocytákon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a szildenafil in vitro fokozza a nitroprusszid-nátrium thrombocyta-aggregációt gátló hatását. Vérzékenységben vagy aktív pepticus fekélyben szenvedő betegekkel kapcsolatosan nincsenek a szildenafil biztonságos alkalmazhatóságára vonatkozó információk. Ezért ilyen állapotokban a szildenafil csak az előny/kockázat körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Az Erasilton laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő férfi betegeknek az Erasilton nem adható. Nők Az Erasilton nők számára nem javasolt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel a szildenafil klinikai vizsgálatai során szédülésről és látászavarról is beszámoltak, gépjárművezetés, illetve gépek kezelése előtt a betegnek tudnia kell azt, hogy miként reagál az Erasilton-ra. 4.9 Túladagolás Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok során legfeljebb 800 mg-os egyszeri dózisok alkalmazását követően az alacsonyabb dózisszinteken már észleltekhez hasonló nemkívánatos hatások jelentkeztek, azonban gyakoriságuk és súlyosságuk fokozódott. A 200 mg-os adagok mellett a hatásosság nem, ellenben a nemkívánatos hatások (fejfájás, kipirulás, szédülés, dyspepsia, orrdugulás, látászavar) előfordulási gyakorisága nőtt. Túladagolás esetén a szükséges, szokásos szupportív terápiát kell alkalmazni. Hemodialízis várhatóan nem növeli meg a szildenafil clearance-ét, mivel az nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, és nem ürül a vizelettel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a szildenafilra In vitro vizsgálatok A szildenafil metabolizmusa elsődlegesen a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzimeken (fő metabolikus útvonal), illetve kisebb mértékben a 2C9 izoenzimek által (kisebb jelentőségű metabolikus útvonal) zajlik. Ennek megfelelően, az ezeket az izoenzimeket gátló vegyületek csökkenthetik, az izoenzimeket indukáló gyógyszerek viszont növelhetik a szildenafil clearance-ét. In vivo vizsgálatok Klinikai vizsgálatok adatainak populációs farmakokinetikai elemzése azt jelzi, hogy a szildenafil eliminációját csökkentik az egyidejűleg adott CYP3A4-inhibitorok (pl. ketokonazol, eritromicin, cimetidin). Bár a mellékhatások előfordulási gyakorisága nem emelkedett azoknál a betegeknél, akik a szildenafillal egyidejűleg CYP3A4-inhibitor medikációban részesültek, ilyen esetben mégis a 25 mg-os kezdő dózis alkalmazását kell fontolóra venni. A nagyon hatékony P450-gátlószerként ismert HIV-proteáz-gátló ritonavir dinamikus egyensúlyi állapotban (500 mg napi kétszer) történő együttadása szildenafillal (100 mg napi egyszer) a szildenafil Cmax 300%-os (4-szeres), valamint a szildenafil plazma AUC 1000%-os (11-szeres) emelkedését idézte elő. A szildenafil plazmaszintje 24 óra múlva még mindig kb. 200 ng/ml volt, szemben a szildenafil önmagában történő adásakor tapasztalható kb. 5 ng/ml értékkel. Ez egybevág a ritonavirnak a P450-szubsztrátok széles körében kimutatott jelentős hatásával. A szildenafil nem volt hatással a ritonavir farmakokinetikájára. Ezen farmakokinetikai eredmények alapján a szildenafil együttadása ritonavirral nem javasolt (lásd 4.4 pont), valamint a szildenafil maximális dózisa semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot 48 óra leforgása alatt. A HIV-proteáz-gátló szakvinavir, -amely egy CYP3A4 inhibitor-, dinamikus egyensúlyi állapotban (1200 mg naponta háromszor) történő együttadása szildenafillal (100 mg naponta egyszer) a szildenafil Cmax 140%-os emelkedését, valamint a szildenafil AUC értékének 210%-os növekedését idézte elő. A szildenafil nincs hatással a szakvinavir farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Olyan erősebb hatású CYP3A4-gátlók esetén, mint amilyen a ketokonazol és az itrakonazol, nagyobb hatás várható. A CYP3A4-et mérsékelten gátló eritromicin (5 napon keresztül tartó, napi 2-szer 500 mg-os) fenntartó adagolása mellett egyszeri 100 mg szildenafil alkalmazásakor 182%-os emelkedést észleltek a szisztémás szildenafil-expozícióban (AUC). Egészséges férfi önkéntesekben nem volt jele, hogy az azitromicin (500 mg-os napi adag három napon át) hatással lett volna a szildenafil, vagy fő keringő metabolitjainak AUC-, Cmax-, tmax-értékeire, az eliminációs rátára vagy következményesen a felezési idejükre. A citokróm P450 inhibitor és nem specifikus CYP3A4-inhibitor cimetidin (800 mg) a plazma szildenafil koncentráció 56%-os növekedését okozta, amikor szildenafillal (50 mg) együtt alkalmazták egészséges önkénteseknél. A grapefruitlé a bélfal CYP3A4 metabolizmusának gyenge inhibitora, ezért mérsékelten megemelheti a szildenafil plazmaszintjét. Antacidumok (magnézium-hidroxid/alumínium-hidroxid) egyszeri dózisai nem befolyásolták a szildenafil biohasznosulását. Bár minden gyógyszerre vonatkozó, specifikus interakciós vizsgálat nem készült, a populációs farmakokinetikai elemzés gyógyszercsoportonkénti eredményei szerint a szildenafillal egyidejű CYP2C9-inhibitor- (pl. tolbutamid, warfarin, fenitoin), CYP2D6-gátló- (pl. a szelektív szerotoninfelvétel-gátlók, triciklusos antidepresszánsok), továbbá a tiazid- és rokon diuretikum-, a kacs-, valamint káliummegtakarító diuretikum-, az angiotenzin-konvertáló enzimgátló-, a kalciumcsatorna-blokkoló-, a béta-receptor antagonista- vagy a CYP450 anyagcsere induktor- (pl. a rifampicin és barbiturátok) kezelés nem gyakorol hatást a szildenafil farmakokinetikájára. Egy, egészséges férfi önkéntesekkel végzett vizsgálatban az endothelin antagonista bozentán, (egy [mérsékelt] CYP3A4-, CYP2C9- és valószínűleg CYP2C19-induktor) dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta kétszer 125 mg) és szildenafil dinamikus egyensúlyi állapotot biztosító (naponta háromszor 80 mg) egyidejű alkalmazása a szildenafil AUC és Cmax sorrendben 62,6%-os, illetve 55,4%-os csökkenését eredményezte. Ennek megfelelően az erős CYP3A4-induktorok, pl. rifampin egyidejű alkalmazása várhatóan a szildenafil plazmakoncentrációjának nagyobb mértékű csökkenését idézi elő. A nikorandil egy káliumcsatorna-aktivátor és nitrát hibridje. Nitrát összetevője miatt fennáll a szildenafillal létrejövő súlyos gyógyszerkölcsönhatás lehetősége. A szildenafil hatása más gyógyszerekre In vitro vizsgálatok A szildenafil a citokróm P450 enzimrendszer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeinek gyenge inhibitora (IC50>150 µM). A javasolt dózisok alkalmazása után várható, kb. 1 µM maximális plazmakoncentráció esetén nem valószínű, hogy az Erasilton módosítja a felsorolt izoenzimek szubsztrátjainak clearence-ét. Nincs adat a szildenafil és nem specifikus foszfodiészteráz-gátlók (pl. teofillin, dipiridamol) közötti gyógyszerkölcsönhatásokról. In vivo vizsgálatok A nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra kifejtett ismert hatásaival összefüggésben (lásd 5.1 pont) a szildenafilról kimutatták, hogy fokozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása ellenjavallt a nitrogén-monoxid-donor vegyületekkel vagy bármely gyógyszerformájú nitrátkészítményekkel (lásd 4.3 pont). Alfa-blokkolót szedő betegek körében történő alkalmazásakor néhány arra hajlamos egyénnél szildenafil alkalmazásakor tünetekkel járó hypotonia jelentkezhet. Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Három, specifikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatban alfa-blokkoló doxazozint (4 mg és 8 mg) és szildenafilt (25 mg, 50 mg vagy 100 mg) adtak egyidejűleg doxazozin-terápiára stabilan beállított benignus prostata hyperplasiás (BPH) betegeknek. Ezekben a vizsgálati csoportokban a fekvő helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke sorrendben 7/7 Hgmm, 9/5 Hgmm, ill. 8/4 Hgmm, míg az álló helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 6/6 Hgmm, 11/4 Hgmm, ill. 4/5 Hgmm volt. Amikor doxazozin-terápiára stabilan beállított betegeknek adtak egyidejűleg doxazozint és szildenafilt, ritkán tünetekkel járó orthostaticus hypotoniáról számoltak be. Ezekben a jelentésekben szerepelt a szédülés és ájulásérzés, syncope azonban nem. Riociguát A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE5-inhibitorok és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE5-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE5-inhibitorokkal - beleértve a szildenafilt is - ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Nem mutatkozott jelentős interakció szildenafil (50 mg) és a CYP2C9 által metabolizált tolbutamid (250 mg), illetve warfarin (40 mg) együttadásakor. A szildenafil (50 mg) nem nyújtotta tovább az acetilszalicilsav (150 mg) által megnyújtott vérzési időt. A maximum 80 mg/dl átlagos véralkoholszintű egészséges önkénteseknél a szildenafil (50 mg) nem potencírozta az alkohol vérnyomáscsökkentő hatását. A következő, egy csoportba összevont antihipertenzív gyógyszerosztályok, úgymint diuretikumok, béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin-II-antagonisták, vérnyomáscsökkentők (értágítók és centrális hatású készítmények), adrenerg neuron-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, valamint alfa-adrenerg-receptor-blokkolók a placebocsoporttal összehasonlítva nem mutattak eltérést a mellékhatásprofilban azoknál a betegeknél, akik ezeket a gyógyszereket szildenafillal együtt szedték. Egy specifikus interakciós vizsgálatban, amelynek során magas vérnyomásban szenvedő betegeknek 100 mg szildenafilt adtak amlodipinnel együtt, 8 Hgmm-es átlagos további szisztolés vérnyomáscsökkenést, ill. 7 Hgmm-es átlagos additív diastolés vérnyomáscsökkenést mértek fekvő helyzetben. Ezen addicionális vérnyomáscsökkenés-értékek hasonló nagyságrendűek voltak, mint az egészséges önkénteseknél észlelt értékek, ha a szildenafilt önmagában alkalmazták (lásd 5.1 pont). A szildenafilnek (100 mg) nem volt hatása a HIV-proteáz-inhibitor szakvinavir és ritonavir (mindkettő CYP3A4-szubsztrát) dinamikus egyensúlyi farmakokinetikájára. Egészséges önkénteseknél a szildenafil dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta háromszor 80 mg) a bozentán (naponta kétszer 125 mg) AUC 49,8%-os, illetve a Cmax 42%-os növekedését idézte elő. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A szildenafil biztonságossági profilja 9570 betegnél szerzett tapasztalaton alapul, akiket 74 placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban kezeltek. A klinikai vizsgálatokban a szildenafillal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, kipirulás, dyspepsia, orrdugulás, szédülés, hányinger, hőhullámok, látászavar, cyanopsia és a homályos látás voltak. A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó mellékhatásokat becslések szerint 10 évnél hosszabb időszakot átfogva gyűjtötték össze. Mivel nem minden mellékhatást jelentettek be, ezeknek a reakcióknak a gyakorisága nem határozható meg megbízhatóan. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban minden orvosi szempontból fontos mellékhatás, mely a klinikai vizsgálatokban a placebónál magasabb incidenciával jelentkezett, szervrendszerek és a következő gyakoriság szerint került felsorolásra (nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - 1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Továbbá, a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó, orvosi szempontból fontos mellékhatások gyakorisága "nem ismert gyakoriságú" (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) kategóriaként szerepel. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Kontrollos klinikai vizsgálatokból származó, a placebónál magasabb előfordulási gyakorisággal jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások, és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások Szervrendszer Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: rhinitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenység Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás Gyakori: szédülés Nem gyakori: aluszékonyság, hypaesthesia Ritka: cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attak*, görcsroham*, ismétlődő görcsroham*, syncope Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: a színlátás zavarai**, látászavar, homályos látás Nem gyakori: könnytermelési zavarok***, szemfájdalom, photophobia, photopsia, ocularis hyperaemia, fényjelenségek látása, conjuctivitis, Ritka: nem arteritiszes anterior ischaemiás opticus neuropathia (NAION), retinális érelzáródás*, retinavérzés, arterioscleroticus retinopathia, retinabetegség, glaucoma, látótérkiesés, diplopia, látásélesség-csökkenés, myopia, asthenopia, üvegtest homály, irisbetegség, mydriasis, fényudvar (halo) látás, szem oedema, szemduzzanat, szembetegség, conjunctivalis hyperaemia, szem-irritáció, kóros látásérzékelés, szemhéj oedema, sclera elszíneződés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: vertigo, tinnitus Ritka: süketség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: tachycardia, palpitatiók, Ritka: hirtelen szívhalál*, myocardialis infarctus, kamrai arrhytmia*, pitvarfibrilláció, instabil angina Érbetegségek és tünetek Gyakori: kipirulás, hőhullám Nem gyakori: hypertonia, hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: orrdugulás Nem gyakori: epistaxis, sinus elzáródás Ritka: torokgyulladás, nasalis oedema, orrszárazság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hányinger, dyspepsia Nem gyakori: gastro-oesopagealis reflux betegség, hányás, gyomortáji fájdalom, szájszárazság Ritka: oralis hypaesthesia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: bőrkiütés Ritka: Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: myalgia, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka: péniszvérzés, priapismus*, haematospermia, fokozott mértékű erekció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: mellkasi fájdalom, fáradtság, melegség-érzet Ritka: ingerlékenység Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: szívfrekvencia fokozódás * Kizárólag a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során számoltak be róla. ** Színlátás zavarok: chloropsia, chromatopsia, cyanopsia, erythropsia és xantopsia. *** Könnytermelési zavarok: szemszárazság, könnytermelési zavarok, fokozott könnytermelés. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológikumok; Erectilis diszfunkció gyógyszerei ATC kód: G04B E03 Hatásmechanizmus A szildenafil az erectilis diszfunkció kezelésére szolgáló, per os alkalmazható gyógyszer. Természetes körülmények között, azaz szexuális ingerre, a penisbe irányuló véráramlás fokozásával állítja helyre a károsodott erectilis funkciót. A hímvessző merevedéséért felelős élettani folyamatok során a szexuális ingerlésre nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel a corpus cavernosumban. A nitrogén-monoxid ezt követően aktiválja a guanil-cikláz enzimet, és ezáltal növeli a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintjét, ami a corpus cavernosum simaizomzatának ellazulását és a vér beáramlását eredményezi. A szildenafil hatékony és szelektív inhibitora a barlangos testekben található cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodiészteráznak (PDE5), ahol a PDE5 a cGMP lebontásáért felelős. A szildenafil erekcióra kifejtett hatásának támadáspontja perifériás. Izolált human corpus cavernosumon a szildenafil nem fejt ki közvetlen simaizom ellazító hatást, de a barlangos testek szövetben hatékonyan fokozza a nitrogén-monoxid izomrelaxáló hatását. Amikor az NO/cGMP anyagcsereút aktivált állapotban van, mint szexuális ingerlés esetében is, a PDE5 szildenafil általi gátlása emelkedett cGMP-szintet eredményez a corpus cavernosumban. A szildenafil kívánt farmakológiai hatásának létrehozásához tehát szükség van szexuális ingerlésre. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatok során megállapították, hogy a szildenafil szelektíven kötődik az erekció folyamatában részt vevő PDE5-höz. A PDE5-re gyakorolt hatása sokkal erősebb, mint más ismert foszfodiészterázok esetében. Szelektivitása tízszer akkora, mint a PDE6-hoz, ami a retina phototransductiós anyagcsereútjában vesz részt. Maximális ajánlott adagolásnál 80-szor szelektívebben kötődik, mint a PDE1-hez, ill. több mint 700-szor szelektívebben, mint a PDE2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 és -11 izoenzimekhez. Különösen fontos, hogy a szildenafil 4000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a szívizomzat kontraktilitásának szabályozásában részt vevő cAMP-specifikus foszfodiészteráz izoforma PDE3-hoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két klinikai vizsgálatot kifejezetten arra terveztek, hogy felmérhessék azt az időintervallumot, amely alatt a szildenafil képes erekciót létrehozni szexuális ingerlésre adott válaszként. Éhomi állapotú betegeken végzett penis-pletizmográf (RigiScan) vizsgálat során azok esetében, akik elérték a 60%-os merevedést (ami elégséges a közösüléshez), átlagosan 25 perc (12-37 perc) telt el az erekció eléréséig a szildenafil bevételét követően. Egy másik RigiScan vizsgálat során a szildenafil a bevételt követően 4-5 órával is képes volt erekciót előidézni a szexuális ingerlésre adott válaszként. A szildenafil enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem jár klinikai következménnyel. A szildenafil 100 mg-os per os adagolása után a fekvő helyzetben mért systolés vérnyomáscsökkenés maximumának átlaga 8,4 Hgmm volt. Ugyanez a változás a fekvő helyzetben diastolés vérnyomás értékében 5,5 Hgmm volt. A vérnyomáscsökkenés a szildenafil értágító hatásának következménye, mely minden bizonnyal az érfali simaizomzat cGMP szintjének növekedéséből ered. Egészséges önkénteseknél a szildenafil legfeljebb 100 mg-os, egyszeri adagjai nem idéztek elő klinikailag számottevő EKG-eltérést. Egy vizsgálatban, amelybe 14, súlyos koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő beteget vontak be (akiknél legalább egy coronaria artéria több mint 70%-os stenosisa állt fenn), az egyszeri, 100 mg-os szildenafil dózis haemodinamikai hatásának vizsgálata során az átlagos nyugalmi szisztolés és diasztolés vérnyomás az alapértékhez képest sorrendben 7%-kal, illetve 6%-kal csökkent. Az átlagos pulmonalis systolés vérnyomás 9%-kal csökkent. A szildenafil perctérfogatot befolyásoló hatást nem mutatott, és nem károsította a sztenotizált koszorúerekben a vér átáramlást. Egy kettős vak, placebo-kontrollos terheléses vizsgálatba 144, olyan, erectilis diszfunkcióban és krónikus stabil anginában szenvedő beteget választottak be, akik rendszeresen angina elleni gyógyszereket (de nem nitrátokat) szedtek. Az eredmények az angina enyhítéséhez szükséges időtartamban nem mutattak klinikailag jelentős eltérést a szildenafil és a placebo között. A 100 mg-os egyszeri dózis adását követően 1 óra múlva ritkán a szín-megkülönböztetés (kék/zöld színlátás) enyhe és átmeneti zavarát mutatták ki a Farnsworth-Munsel 100 színárnyalat teszttel, 2 órával a gyógyszeradag bevétele után azonban ez már nem volt észlelhető. A színlátás ezen zavara feltehetően a retina phototransductiós kaszkádjának működéséhez szükséges PDE6 enzim gátlásából ered. A szildenafil nem befolyásolja a látásélességet vagy a fénykontraszt-érzékelést. Egy kis betegszámú, placebo-kontrollos vizsgálatban dokumentált korai, korhoz kötött macula degenerációban szenvedő betegeknél (n=9) a szildenafil (100 mg egyszeri adagja) nem okozott lényeges változásokat a látásvizsgálatok értékeiben (látásélesség, Amsler-rács, szimulált közlekedési fények színmegkülönböztetése, Humphrey-féle látótér- és fotostresszvizsgálat). A szildenafil egyszeri 100 mg-os per os adagolása után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitásában vagy morfológiájában semmiféle változást nem észleltek (lásd 4.6 pont). A klinikai vizsgálatok további adatai Klinikai vizsgálatok során több mint 8000, 19-87 éves korú beteg részesült szildenafil-kezelésben. Az alábbi betegcsoportok voltak képviselve: időskorúak (19,9%), magas vérnyomású betegek (30,9%), diabetes mellitusban szenvedők (20,3%), ischaemiás szívbetegek (5,8%), hyperlipidaemiában szenvedők (19,8%), gerincvelősérültek (0,6%), depressziós betegek (5,2%), transurethralis prostata resectio utáni betegek (3,7%), radikális prostatectomia utáni betegek (3,3%). A következő csoportok reprezentációja nem volt megfelelő, illetve ki voltak zárva a klinikai vizsgálatból: kismedencei sebészeti beavatkozás, ill. sugárkezelés után levő, súlyos vese-, ill. májkárosodásban, valamint bizonyos cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegek (lásd 4.3 pont). A fix dózisú vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya, akik a kezelést követően az erekció javulásáról számoltak be, 62% (25 mg), 74% (50 mg) és 82% (100 mg) volt a placebóval kezelt csoport 25%-ával szemben. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a szildenafil miatti gyógyszerelhagyások aránya alacsony, a placebóéhoz hasonló volt. Valamennyi vizsgálatot egybevetve, a szildenafillal kezelt betegek közül javulást észlelők százalékos aránya a következő volt: pszichogén erectilis diszfunkcióban 84%, kevert erectilis diszfunkcióban 77%, organikus erectilis diszfunkcióban 68%, idős koriban 67%, diabetes mellitusban 59%, ischaemiás szívbetegség mellett 69%, magas vérnyomásnál 68%, transurethralis prostata resectiot (TURP) követően 61%, radikális prostatectomia után 43%, gerincvelő sérülést követően 83%, depresszió esetén 75%. A szildenafil biztonságossága és hatásossága a hosszú távú vizsgálatok során is fennmaradt. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szildenafil vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az erectilis diszfunkció indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szildenafil gyorsan felszívódik. A gyógyszert éhgyomorra, szájon át adva 30-120 percen (középértékben 60 percen) belül kialakul a maximális plazmaszint. Az abszolút orális biohasznosulás átlagértéke 41% (25-63%). A szildenafil per os adását követően a javasolt dózistartományban (25-100 mg) dózisfüggően változik az AUC és Cmax értéke. A szildenafilt étkezés közben bevéve csökken a felszívódás üteme, átlagosan 60 perccel nő a tmax- és átlagosan 29%-kal csökken a Cmax-érték. Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil átlagos eloszlási térfogata (Vd) 105 liter, amely szöveti eloszlásra utal. A szildenafil átlagos maximális össz-plazmakoncentrációja egyszeri 100 mg-os adag szájon át történő adását követően kb. 440 ng/ml (CV 40%). Mivel a szildenafil (és a vérben keringő legjelentősebb, N-dezmetil metabolit) 96%-a kötődik plazmafehérjékhez, ez azt eredményezi, hogy a szildenafil átlagos maximális szabad plazmakoncentrációja 18 ng/ml (38 nM). A fehérjekötődés mértéke független a gyógyszer össz-koncentrációjától. Egészséges önkénteseknél a beadott szildenafil (100 mg-os, egyszeri dózis) kevesebb, mint 0,0002%-a (átlagosan 188 ng) volt kimutatható az ejaculatumban az alkalmazás után 90 perccel. Biotranszformáció A szildenafilt elsősorban a máj mikroszomális enzimrendszerének CYP3A4 (fő metabolikus útvonal), kisebb mértékben a CYP2C9 (kevésbé jelentős metabolikus útvonal) izoenzimei metabolizálják. A szildenafil legjelentősebb keringő metabolitja N-demetilációval keletkezik. Ezen metabolit foszfodieszteráz-szelektivitási profilja hasonló a szildenafiléhoz, a PDE5-höz való in vitro affinitása az anyavegyületének kb. 50%-a. A metabolit plazmakoncentrációja a szildenafilénak kb. 40%-a. Az N-dezmetil metabolit tovább bomlik, terminális felezési ideje kb. 4 óra. Elimináció A szildenafil teljes-test clearance-e 41 liter/óra; amely 3-5 órás terminális felezési időnek felel meg. A szájon át vagy intravénásan adott szildenafil metabolitok formájában, elsősorban a széklettel (az alkalmazott dózis kb. 80%-a), kisebb mértékben (az alkalmazott dózis kb. 13%-a) a vizelettel ürül. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Idősek Idős (65 éves vagy annál idősebb), egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok során a szildenafil clearance-ének csökkenését észlelték, mely a szildenafil és az aktív N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációinak kb. 90%-os emelkedését okozta a fiatal (18-45 éves) egészséges önkénteseknél mértekéhez képest. A plazmafehérjéhez kötődés korral összefüggő különbségei miatt az ennek megfelelő szabad szildenafil koncentráció következményes emelkedése kb. 40% volt. Veseelégtelenség Enyhe, ill. közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő önkéntesekkel végzett vizsgálatok során nem észlelték az egyszeri, 50 mg-os adagban, per os alkalmazott szildenafil farmakokinetikai jellemzőinek módosulását. Az N-dezmetil metabolit átlagos AUC- és Cmax-értéke 126%, illetve 73%-kal emelkedett az azonos korú, nem vesebeteg önkéntesek megfelelő adataihoz képest. A vizsgálati egyének közötti nagymértékű variabilitás miatt azonban ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő önkénteseknél csökkent a szildenafil clearance értéke, és a hasonló korú, nem vesebeteg önkéntesekhez képest 100%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), ill. 88%-kal a Cmax értéke. Ezen felül az N-dezmetil metabolit AUC- és Cmax-értékei jelentősen, sorrendben 79%-kal, illetve 200%-ka l nőttek. Májelégtelenség Enyhe, ill. közepesen súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő önkénteseknél a szildenafil-clearance csökkenését észlelték, aminek következtében a hasonló korú, nem májbeteg önkéntesekhez képest 84%-kal nőtt az AUC, ill. 47%-kal a Cmax értéke. Súlyosan károsodott májfunkciójú betegeknél a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 db, 4 db, 8 db vagy 12 db filmtablettát tartalmazó PVC-PVDC//Al buborékcsomagolás, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 IS-220 Hafnarfjördur Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Erasilton 50 mg filmtabletta OGYI-T-21512/05 1 × buborékcsomagolásban OGYI-T-21512/06 4 × buborékcsomagolásban OGYI-T-21512/07 8 × buborékcsomagolásban OGYI-T-21512/08 12 × buborékcsomagolásban Erasilton 100 mg filmtabletta OGYI-T-21512/09 1 × buborékcsomagolásban OGYI-T-21512/10 4 × buborékcsomagolásban OGYI-T-21512/11 8 × buborékcsomagolásban OGYI-T-21512/12 12 × buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. november 08. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. szeptember 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. június 30. 2 OGYÉI/27707/2018 OGYÉI/27709/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Az Erasilton nők számára nem javallott. Terhes vagy szoptató nőkkel kapcsolatosan nincsenek megfelelő, jól kontrollált vizsgálatok. A patkányokon és nyulakon per os adott szildenafillal végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek releváns mellékhatásokat. Egészséges önkénteseknél, 100 mg szildenafil egyszeri, per os dózisának beadását követően nem volt tapasztalható a spermiumok motilitására vagy morfológiájára gyakorolt hatás (lásd 5.1 pont). | 
