Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere, Peptikus fekély és gastro-oesophagealis reflux betegség (GORD) gyógyszerei, protonpumpa-gátlók.
ATC kód: A02B C04

Hatásmechanizmus
A rabeprazol-nátrium az olyan antiszekréciós szerek, szubsztituált benzimidazolok csoportjába tartozik, amelyek nem mutatnak anticholinerg vagy H2 hisztamin-antagonista tulajdonságot, de csökkentik a gyomorsav szekréciót a H+/K+-ATP-áz enzim (sav- vagy protonpumpa) specifikus gátlásával. A hatás dózisfüggő és mind a bazális, mind a stimulált savszekréció gátlásához vezet a stimulustól függetlenül. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a rabeprazol-nátrium a beadás után gyorsan eltűnik mind a plazmából, mind a gyomor mucosából. Gyenge bázisként a rabeprazol bármilyen dózisban adva gyorsan felszívódik és a parietalis sejtek savas környezetében koncentrálódik. A rabeprazol protonálás révén az aktív szulfonamid formájává alakul át, majd a protonpumpa szabad ciszteinjeivel reakcióba lép.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Antiszekréciós aktivitás
20 mg rabeprazol-nátium orális alkalmazása után az antiszekréciós hatás kezdete egy órán belül, míg a maximális hatás kettő-négy óra elteltével alakul ki. A bazális és az étel stimulálta savszekréció-gátlás 23 órával a rabeprazol-nátrium első adagjának bevétele után sorrendben 69%-os, ill. 82%-os, és a gátló hatás 48 órán keresztül megmarad. A rabeprazol-nátrium savkiválasztásra gyakorolt gátló hatása napi egyszeri ismételt adagolás mellett kissé nő, majd 3 nap után eléri a dinamikus egyensúlyi állapotot. A gyógyszer megvonásakor a szekréciós aktivitás 2-3 napon belül normalizálódik.

A bármely okból, többek között protonpumpa-gátlóval, pl. rabeprazollal végzett kezelés miatt csökkenő gyomorsavtermelés következtében megnő a gyomorban normálisan jelenlévő baktériumok száma. A protonpumpa-gátlókkal végzett kezelés az olyan gastrointestinalis fertőzések kockázatának növekedését idézheti elő, mint a Salmonella és Campylobacter és Clostridium difficile infekciók (lásd 5.1 pont).

Szérum- gasztrin hatás
Klinikai vizsgálatokban a betegeket napi egyszeri 10 mg vagy 20 mg rabeprazol-nátriummal kezelték, legfeljebb 43 hónapon át. A szérum gasztrinszint az első 2-8 hét alatt a savszekréciót gátló hatásra megemelkedett, és stabil maradt a kezelés folytatása során. A gasztrin értékek a kezelés befejezése után rendszerint 1-2 héten belül a kezelés előtti szintre tértek vissza.

Több mint 500, legfeljebb 8 hétig rabeprazol- vagy összehasonlító kezelést kapott betegből, az antrum, illetve a fundus területéről származó humán gyomorbiopszia minták nem mutattak szövettani elváltozást az ECL sejt hisztológiában, a gastritis mértékében, az atrophias gastritis incidenciájában, az intestinális metaplasiában vagy a Helicobacter pylori-fertőzés eloszlásában. Több mint 250 beteg 36 hónapos folyamatos kezelése során nem találtak szignifikáns eltérést a kiindulási értékekhez viszonyítva.

Egyéb hatások
Ez ideig nem tapasztaltak a rabeprazol-nátriummal kapcsolatosan a központi idegrendszerre, cardiovascularis és légzőrendszerre kifejtett szisztémás hatást. A 2 hétig szájon át adott 20 mg rabeprazol-nátrium nem befolyásolta a pajzsmirigyfunkciót, a szénhidrát-metabolizmust vagy a mellékpajzsmirigy hormonok, a kortizol, ösztrogén, tesztoszteron, prolaktin, kolecisztokinin, szekretin, glükagon, follikulus-stimuláló hormon (FSH), luteinizáló hormon (LH), renin, aldoszteron, illetve a szomatotrop hormon keringési szintjét.

Egészséges alanyok vizsgálatakor azt mutatták ki, hogy a rabeprazol-nátriumnak nincs klinikailag jelentős kölcsönhatása amoxicillinnel. A rabeprazol nem befolyásolja károsan a felső gastrointestinalis H. pylori fertőzés eradikálására céljából egyidejűleg adott amoxicillin vagy klaritromicin plazmakoncentrációját.

A szekréciót gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a savszekréció csökkenésére adott válaszként a szérum gasztrinszint emelkedik. A gyomor csökkent aciditása miatt a CgA is emelkedik. A megnövekedett CgA szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait.
A rendelkezésre álló, publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a protonpumpa-gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI kezelést követően esetleg hamisan emelkedett CgA szint visszatérjen a referencia tartományba.

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta a rabeprazol-nátriummal végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségét a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjában a gastrooesophagealis reflux betegség kezelésében (lásd a 4.2 pontot a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért).

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a rabeprazol-nátriummal végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjában a Zollinger-Ellison-szindróma kezelésében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az Acilesol a rabeprazol-nátrim bélben oldódó (gyomornedv-ellenálló) tabletta formulája. Ez a gyógyszerforma azért szükséges, mert a rabeprazol sav hatására bomlik. A rabeprazol felszívódása tehát csak akkor kezdődik meg, miután a tabletta elhagyta a gyomrot. A felszívódás gyors és a rabeprazol plazma csúcskoncentrációja 20 mg-os adag bevételét követően megközelítőleg 3,5 óra múlva alakul ki. 10-40 mg dózistartományban a rabeprazol plazma csúcskoncentráció (Cmax) és a görbe alatti terület (AUC) lineáris. Egy per os alkalmazott 20 mg-os adag abszolút biohasznosulása (az intravénás alkalmazáshoz viszonyítva) kb. 52%, nagyrészt a preszisztémás metabolizmusnak köszönhetően. A biohasznosulás úgy tűnik, nem növekszik ismételt adagolás esetén. Egészséges egyéneknél a plazma felezési idő megközelítőleg 1 óra (0,7-1,5 óra), a teljes-test clearance 283?98 ml/percre tehető. Nem tapasztaltak klinikailag releváns interakciót ételekkel. Sem az elfogyasztott étel, sem az adagolásra választott napszak nem befolyásolja a rabeprazol-nátrium felszívódását.

Eloszlás
A rabeprazol megközelítőleg 97%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció
A rabeprazol-nátrium, más protonpumpa-gátlók osztályába tartozó vegyületekhez hasonlóan a citokróm P450 (CYP450) hepaticus gyógyszermetabolizáló rendszeren keresztül bomlik le. Emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a rabeprazol-nátriumot a CYP450 izoenzimjei (CYP2C19 és CYP3A4) metabolizálják. Ezekben a vizsgálatokban a várható humán plazmakoncentrációnál a rabeprazol nem indukálja, és nem is gátolja a CYP3A4 enzimet; és bár az in vitro kutatások nem mindig jósolják meg pontosan az in vivo eredményeket, nem várható interakció a rabeprazol és a ciklosporin között. Emberben a tioéter (M1) és a karboxilsav (M6) a fő plazmametabolit, de alacsonyabb koncentrációnál a kisebb metabolitok, mint a szulfon (M2), a dezmetil-tioéter (M4) és a merkaptursav (M5) is megjelennek. Csak a dezmetil metabolit (M3) rendelkezik kevés antiszekréciós aktivitással, de ez nem jelenik meg a plazmában.

Elimináció
14C-vel jelzett, egyszeri per os 20 mg rabeprazol adag után a gyógyszer változatlan formában nem jelent meg a vizeletben. Az alkalmazott adag megközelítőleg 90%-a távozott a vizelettel, főleg két metabolit formájában: merkaptursav konjugátumként (M5) és karboxilsav konjugátumként (M6), továbbá két ismeretlen metabolitként. A dózis maradéka a széklettel távozott.

Nem
Egyszeri 20 mg adag alkalmazása után a testtömegre és magasságra korrigálva nincs szignifikáns különbség a nemek között a farmakokinetikai paraméterek tekintetében.

Vesekárosodás
Stabil, végállapotú, fenntartó hemodialízist igénylő vesebetegségben szenvedőknél (kreatinin clearance ?5 ml/perc/1,73 m2) a rabeprazol hasonló diszpozíciót mutatott, mint egészséges önkénteseknél. Az AUC és a Cmax ezeknél a betegeknél 35%-kal alacsonyabb volt, mint egészséges önkéntesek esetében. A rabeprazol átlagos felezési ideje egészséges önkéntesekben 0,82 óra, míg a betegeknél a hemodialízis alatt 0,95 óra, hemodialízis után pedig 3,6 óra volt. A gyógyszer-clearance a fenntartó hemodialízist igénylő vesebetegek esetében megközelítőleg kétszeres volt az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.

Májkárosodás
Enyhe és közepes fokú krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél, egyszeri 20 mg rabeprazol adag után a rabeprazol AUC megduplázódott, míg a felezési idő 2-3-szorosra nőtt az egészséges önkéntesekhez viszonyítva. A 7 napon át, napi 20 mg adagban adott rabeprazol esetén azonban a felezési idő csak 1,5-szeresére, míg a Cmax csak 1,2-szeresére nőtt. Májkárosodásban a rabeprazol felezési ideje 12,3 óra volt, az egészséges önkéntesek 2,1 órás felezési idejével szemben. A farmakodinámiás válasz (gyomor pH beállítása) hasonló volt a két csoportban.

Idősek
A rabeprazol eliminációja valamelyest csökkent idős korban. 7 napig adagolt, napi 20 mg rabeprazol-nátrium dózist követően az AUC kb. megkétszereződött, a Cmax 60%-kal, a t1/2 megközelítőleg 30%-kal volt magasabb az egészséges önkéntesekhez viszonyítva. A rabeprazol akkumulációja azonban nem bizonyított.

CYP2C19 polimorfizmus
7 napig tartó, napi 20 mg rabeprazol adagolást követően a CYP2C19 lassú metabolizálók AUC és t1/2 értékei megközelítőleg sorrendben 1,9-szeres és 1,6-szeres növekedést mutattak az extenzíven metabolizálók megfelelő paramétereihez viszonyítva, míg a Cmax csak 40%-kal nőtt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem-klinikai jellegű hatásokat csak a maximális humán expozíciót jelentősen meghaladó expozíció esetén figyeltek meg, így az állatkísérletek alapján a gyógyszer veszélyessége az emberre gyakorlatilag elhanyagolható.

A mutagenitás vizsgálatok kétértelmű eredményt szolgáltattak. Az egér lymphoma sejtvonalon végzett tesztek pozitív, míg az in vivo micronucleus és az in vivo és in vitro DNS-helyreállítás (repair) tesztek negatív eredményt adtak. A karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak különös kockázatot az emberre vonatkozóan.