Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinamiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, szelektív immunszuppresszánsok, ATCkód: L04A A10.
A szirolimusz a legtöbb stimulus okozta T-sejt-aktivitást gátolja azáltal, hogy blokkolja a kalciumfüggő és nem kalciumfüggő intracelluláris szignáltranszdukciót. Vizsgálatok igazolták, hogy hatását olyan mechanizmus útján fejti ki, amely különbözik a ciklosporin, takrolimus és más immunszuppresszív szerek hatásmechanizmusától. Kísérletes bizonyítékok alapján a szirolimusz az
FKPB 12-höz, egy, a cytosolban megtalálható, specifikus fehérjéhez kötődik és az
FKPB 12-szirolimusz komplex gátolja a "Mammalian Target Of Rapamycin"-t (mTOR-t), ami a sejtciklus folytatásához fontos kináz. Az mTOR gátlásának eredményeként számos specifikus szignáltranszdukciós útvonal gátlódik. A végeredmény a lymphocyta aktiváció gátlása, ami immunszuppresszióban nyilvánul meg.
Állatoknál a szirolimusznak direkt hatása van a T- és a B-sejt-aktivációra, így gátolva az immunmediált reakciókat, például az allograft kilökődést.
A LAM során a tüdőszövetbe olyan simaizomszerű sejtek infiltrálódnak, amelyek a sclerosis tuberosa complex (TSC) betegség génjének inaktiváló mutációját hordozzák (LAM-sejtek). A TSC gén funkcióvesztése aktiválja az mTOR jelátviteli útvonalat, ami sejtproliferációhoz és lymphangiogén növekedési faktorok kibocsátásához vezet. A szirolimusz gátolja az aktivált mTOR útvonalat, így a LAM-sejtek proliferációját.
Klinikai vizsgálatok
A szervkilökődés profilaxisa
A ciklosporin eliminációját és a Rapamune-kezelés fenntartását elemző III. fázisú vizsgálatokban kis és közepes immunológiai kockázatú betegeket vizsgáltak. A vizsgálatban elhunyt és élő donortól vese allograftot kapó betegek egyaránt résztvettek, valamint olyan re-transzplantált recipiensek is, akiknek korábban a beültetett veséje legalább 6 hónapig működött. Banff Grade 3 akut kilökődés, dialízis dependencia, 400 ?mol/l-nél magasabb szérum kreatininszint, illetve nem megfelelő vesefunkció esetén a ciklosporint nem hagyták el. A beültetett szerv kilökődése szempontjából magas immunológiai kockázatú betegeket nem vizsgáltak megfelelő számban a ciklosporin elimináció fenntartó Rapamune-kezelés vizsgálatokban, így esetükben ez a kezelési mód nem ajánlott.
A 12., 24. és 36. hónapban a graftok és a betegek túlélése mindkét csoportban hasonló volt. A 48. hónapban a Rapamune-nal együttadott ciklosporin terápiához képest a ciklosporin eliminációt követő Rapamune-kezelés javára statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a graftok túlélésben (beleszámítva, illetve kizárva a követési szakasz során bekövetkezett lemorzsolódást). A posztrandomizációs időszaktól a 12. hónapig terjedő periódus során szignifikánsan nagyobb arányban fordult elő első biopsziával igazolt kilökődés a ciklosporin eliminációs csoportban a ciklosporin-kezelést folytató csoporthoz képest (9,8% vs. 4,2% a fenti sorrendben). Ezt követően a két csoport közötti különbség nem volt szignifikáns.
Az átlagos számított glomeruláris filtrációs ráta (GFR) a 12., 24., 36., 48. és 60. hónapban szignifikánsan nagyobb volt a Rapamune-t ciklosporin eliminációt követően kapó, mint a Rapamune-t ciklosporin-kezeléssel együtt kapó betegek csoportjában. A 36. havi és ennél hosszabb időtartamú adatok elemzése alapján, amikor fokozódó különbséget mutattak ki a graftok túlélésében és a vesefunkcióban, továbbá a ciklosporin eliminációs csoportban lényegesen alacsonyabb vérnyomásértéket tapasztaltak, úgy döntöttek, hogy a Rapamune-t ciklosporinnal együtt alkalmazó csoportban nem folytatják a vizsgálatot. A 60. hónapban a nem bőreredetű rosszindulatú daganatok incidenciája lényegesen magasabb volt a ciklosporin-kezelést folytató, mint a ciklosporin-kezelést felfüggesztő kohorszban (8,4% vs. 3,8%, a fenti sorrendben). A bőrrák első megjelenéséig eltelt időtartam medián értéke jelentősen kitolódott.
A kalcineurin-gátlóról Rapamune-ra történő átállás biztonságosságát és hatékonyságát a vesetranszplantált betegek fenntartó kezelése során (6-120 hónappal a transzplantációt követően) egy randomizált, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyben a betegeket a kiindulási időpontban számított GFR-értékek (20-40 ml/perc vs 40 ml/perc fölött) alapján csoportosították. Az egyidejűleg alkalmazott immunoszuppresszív hatóanyagok közé tartozott a mikofenolát-mofetil, az azatioprin és a kortikoszteroidok. A vizsgálat megkezdésekor a 40 ml/perc alatti számított GFR-értékű betegek csoportjába történő beválogatást egy, a gyógyszerbiztonsági eseményekben megfigyelt aránytalanság miatt felfüggesztették (lásd 4.8 pont).
A vizsgálat megkezdésekor a 40 ml/perc fölötti számított GFR-értékű betegek csoportjában a vesefunkció összességében nem javult. Az akut kilökődési, graft elvesztési és halálozási ráta hasonló volt az 1. és a 2. év során. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események gyakoribbá váltak a Rapamune-konverziót követő első 6 hónapban. A vizsgálat megkezdésekor a 40 ml/perc fölötti számított GFR-értékű betegek csoportjában a 24. hónapban az átlagos és a medián vizeletfehérje/kreatinin arány lényegesen nagyobb volt a Rapamune konverziós, mint a kalcineurin-gátlók alkalmazását folytató csoportban (4.4 pont). Újonnan kialakult nephrosis eseteket (nephrosis szindrómát) szintén jelentettek (lásd 4.8 pont).
A 2. évben a nem-melanoma bőrrák-ráta lényegesen alacsonyabb volt a Rapamune konverziós, mint a kalcineurin-gátló kezelést tovább folytató csoportban (1,8%, ill. 6,9%). A vizsgálat megkezdésekor 40 ml/perc fölötti GFR-értékű és normális vizeletfehérje kiválasztású betegek körében a számított GFR az 1. és a 2. évben a Rapamune-ra átállított betegek esetében nagyobb volt, mint a kalcineurin-gátlót használó ugyanilyen beteg-alcsoportban. Az akut kilökődési, a graft elvesztési és a halálozási ráta hasonló volt, de a vizeletfehérje kiválasztódás nagyobbnak mutatkozott ezen alcsoport Rapamune-kezelési karjában.
Egy nyílt, randomizált, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben olyan vesetranszplantált betegeket vizsgáltak, akiket a transzplantáció után 3-5 hónappal vagy átállítottak takrolimuszról szirolimuszra, vagy folytatták a takrolimusz alkalmazását, nem volt szignifikáns különbség a vesefunkcióban 2 év elteltével. Megemelkedett a nemkívánatos események száma (99,2% vs 91,1%, p=0.002*), és megemelkedett a kezelés nemkívánatos esemény miatti abbahagyásának száma (26,7% vs 4,1%, p<0.001*) a szirolimusz konverziós csoportban a takrolimusz csoporthoz képest. A biopsziával igazolt akut kilökődés incidenciája (p = 0,020*) magasabb volt a szirolimusz csoportban (11; 8,4%) összehasonlítva a takrolimusz csoporttal (2; 1,6%) a 2 év során; a legtöbb kilökődés súlyosságát tekintve enyhe volt (9-ből 8 [89%] T-sejtes biopsziával igazolt akut kilökődés, és 4-ből 2 [50%] antitestmediált biopsziával igazolt akut kilökődés) a szirolimusz csoportban. Azok a betegek, akiknél ugyanazon biopszia során antitestmediált és T-sejt-mediált kilökődés is igazolódott, mindkét kategóriába bekerültek 1-1 esetként. A szirolimuszra átállított betegeknél nagyobb arányban alakult ki új diabetes mellitus, amelynek meghatározása: 30 napig vagy ennél hosszabb ideig tartó folyamatos vagy legalább 25 napja tartó állandó (szünet nélküli) cukorbeteg-ellátás a randomizálást követően, ? 126 mg/dl éhomi vagy ? 200 mg/dl nem éhomi vércukorszint a randomizálás után (18,3% vs. 5,6%, p=0.025*). A bőr squamosus carcinomájának alacsonyabb incidenciáját figyelték meg a szirolimusz csoportban (0% vs 4,9%).
*Megjegyzés:a p-értékeket nem ellenőrizték többszörös tesztelésen.
Két multicentikus klinikai vizsgálatban a Rapamune-nal, mikofenolát-mofetillel (MMF-el), kortikoszteroidokkal és egy IL-2-receptorantagonistával kezelt de novo vesetranszplantált betegek esetében lényegesen nagyobb akut kilökődési rátát és számszerűen nagyobb halálozási rátát figyeltek meg, mint a kalcineurin-gátlóval, MMF-fel, kortikoszteroidokkal és egy IL-2-receptorantagonistával kezelt páciensek körében (lásd 4.4 pont). A vesefunkció nem volt jobb a kalcineurin-gátló nélküli de novo Rapamune-kezelési karokban. Az egyik vizsgálatban rövidített daklizumab adagolási rendet alkalmaztak.
Egy randomizált, összehasonlító kiértékelésben, amelyben a ramiprilt placebóval vetették össze kalcineurin-gátlóról szirolimuszra átállított, vesetranszplantált betegek proteinuriájának prevenciója céljából, a biopsziával igazolt akut kilökődést mutató betegek számában eltérést észleltek az 52 hét alatt [13 (9,5%), ill. 5 (3,2%), a fenti sorrendben; p = 0,073]. A kezdetben 10 mg ramiprillel kezelt betegek esetében magasabb volt a biopsziával igazolt akut kilökődések száma (15%), mint a kezdetben 5 mg ramiprillel kezelt betegek esetében (5%). A legtöbb kilökődés az átállás utáni első hat hónapon belül következett be, és enyhe súlyosságú volt. A vizsgálat alatt nem számoltak be graftvesztésről (lásd 4.4 pont).
Sporadicus lymphangioleiomyomatosisban (S-LAM) szenvedő betegek
A Rapamune az S-LAM-kezelése során mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálat egy 12 hónapos kezelési időszakban, majd egy azt követő 12 hónapos megfigyelési időszakban hasonlította össze a Rapamune-t (5-15 ng/ml koncentrációt biztosító adagban) a placebóval olyan betegeknél akik TSC-
LAM-ban vagy S-LAM-ban szenvedtek. Nyolcvankilenc (89) beteget vontak be összesen
13 vizsgálóhelyen az Egyesült Államokban, Kanadában és Japánban; ebből 81 betegnek volt S-LAMja, közülük 39 beteg került a randomizálás során a placebót kapó és 42 beteg a Rapamune-t kapó csoportba. A fő beválasztási kritérium a hörgőtágító-kezelést követő erőltetett kilégzési másodperctérfogat (FEV1) ?70% értéke a kiindulási vizit előrejelzett értékéhez képest. Az S-LAMban szenvedő beválasztott betegek közepesen előrehaladott tüdőbetegséggel rendelkeztek, a kiindulási FEV1 érték az előrejelzetthez képest 49,2 ą13,6% (átlag ąszórás) volt.Az elsődleges végpont az FEV1 változásának rátájában (meredekség) bekövetkező változás különbsége a két csoportban. A kezelési időszakban az S-LAM-betegek körében az FEV1 meredeksége (átlag ąszórás) havonta -12 ą2 ml volt a placebo-csoportban és 0,3 ą2 ml a Rapamune-csoportban (p < 0,001). Az FEV1 átlagos változásának csoportok közötti abszolút különbsége 152 ml, vagyis az FEV1 beválasztáskori átlagértékének körülbelül 11%-a.
A placebo-csoporttal összevetve a szirolimusz-csoportban a kiindulástól a 12. hónapig javult az erőltetett kilégzési vitálkapacitás (sorrendben -12 ą3 vs. 7 ą3 ml havonta, p < 0.001), a szérum vaszkuláris endoteliális növekedési faktor D szintje (VEGF-D; sorrendben -8,6 ą15,2 vs. - 85,3 ą14,2 pg/ml havonta, p < 0,001), az életminőség (vizuális analóg skála - életminőség [VASQOL] eredménye sorrendben: -0,3 ą0,2 vs. 0,4 ą0,2 havonta, p = 0,022) és a funkcionális teljesítmény (-0,009 ą0,005 vs. 0,004 ą0,004 havonta, p = 0,044) az S-LAM-ban szenvedő betegeknél. Ebben az időintervallumban nem volt szignifikáns a funkcionális reziduális kapacitásban, a 6 perces sétatávolságban, a tüdő szén-monoxid-diffúziós kapacitásában és az általános jóllét eredményében megmutatkozó, csoportok közötti különbség az S-LAM-ban szenvedőknél.
Gyermekek
A Rapamune-t egy olyan, 36 hónapig tartó kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 18 év alatti, magas immunológiai kockázatúnak tekintett vesetranszplantált betegeket vontak be, melynek definíciója az anamnézisben szereplő egy vagy több akut allograft kilökődési epizód és/vagy a vesebiopszián a krónikus allograft nephropathia kimutathatósága volt. A betegek Rapamune-t kaptak
(a szirolimusz célkoncentráció 5-15 ng/ml) egy kalcineurin inhibitorral kombinációban és kortikoszteroidokat, vagy kalcineurin inhibitor-alapú immunszuppressziót Rapamune-nal. A Rapamune-csoportban nem sikerült a kontroll-csoporthoz képest jobb eredményt igazolni a biopsziával igazolt akut kilökődés, graft-vesztés vagy halálozás tekintetében. Mindegyik csoportban egy haláleset fordult elő. A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal és kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazása a veseműködés romlásának, a szérumlipidszint-eltérések (beleértve, de nem csak a szérumtriglicerid-szint és a koleszterinszint emelkedése) és a húgyúti fertőzések kockázatának növekedésével járt (lásd 4.8 pont).
A PTLD elfogadhatatlanul magas gyakoriságát észlelték egy gyermekgyógyászati beteganyagon végzett transzplantációs klinikai vizsgálatban, amelyben a Rapamune-t teljes dózisban adták gyermekeknek és serdülőknek a baziliximabbal és kortikoszteroidokkal együtt teljes dózisban adott kalcineurin inhibitorok mellett (lásd 4.8 pont).
Egy retrospektív elemzés során az olyan hepaticus veno-occlusiv betegségben (VOD) szenvedő betegeknél, akik cikloszfofamiddal és teljes test besugárzással végzett myeloablatív őssejtbeültetésen estek át, a hepaticus veno-occlusiv betegség gyakoribb előfordulását figyelték meg a Rapamune-nal kezelt betegeknél, különösen metotrexáttal történő együttes alkalmazás során.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az általános farmakokinetikai információk nagy részét a Rapamune belsőleges oldattal nyerték, ami elsőként került összefoglalásra. A kifejezetten a tabletta gyógyszerformára vonatkozó információk a Tabletta pontban kerülnek összefoglalásra.
Belsőleges oldat
A Rapamune belsőleges oldat alkalmazása után a szirolimusz gyorsan felszívódik. Egészséges egyéneknél egyszeri adag után a csúcskoncentráció eléréséig eltelt idő 1 óra, míg ismételt adagokat kapó, egészséges allografttal rendelkező betegek esetén 2 óra. A szirolimusz szisztémás biohasznosulása egyidejűleg adagolt ciklosporin (Sandimune) mellett megközelítőleg 14%. Többszöri beadás után a szirolimusz átlagos koncentrációja a vérben megközelítőleg a 3-szorosára emelkedik. Stabil állapotú vesetranszplantált betegek esetében, többszöri orális adag után a terminális felezési idő 62 ? 16 óra. Az effektív felezési idő azonban rövidebb és az átlagos egyensúlyi koncentrációk 5-7 nap múlva alakultak ki. A 36-os vér-plazma (B/P) arány arra enged következtetni, hogy a szirolimusz jelentős mennyiségben particionálódik a vér alakos elemeiben.
A szirolimusz mind a citokróm P450 IIIA4-nek (CYP3A4), mind a P-glikoproteinnek szubsztrátja. A szirolimusz O-demetiláció és/vagy hidroxiláció révén nagymértékben metabolizálódik. Hét fő metabolit - köztük hidroxil-, demetil-, hidroxidemetil-származékok - azonosíthatók a teljesvérben. A humán teljesvér fő komponense maga a szirolimusz, amely az immunszuppresszív aktivitás több mint
90%-áért felelős. Egyszeri [14C] szirolimusz adag beadása után egészséges önkénteseknél a radioaktivitás zöme a székletből volt visszanyerhető (91,1%), míg a vizeletbe csak kis mennyiség (2,2%) választódott ki.
A Rapamune-nal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 évnél idősebb beteg annak meghatározásához, hogy az ilyen betegek a fiatal betegektől eltérően reagálnak-e a kezelésre. A szirolimusz minimális koncentrációi a 35 vizsgált, 65 év feletti betegnél azonosak voltak a 822 fős, 18-65 év közötti felnőtt populációban mértekkel.
Öt és 11 év közötti illetve 12-18 év közötti dializált (30-50%-os glomerulus filtrációs ráta csökkenés) pediátriai betegeknél az átlagos súly-normalizált látszólagos clearance a felnőttekével összehasonlítva (287 ml/h/kg) nagyobb volt a fiatalabb (580 ml/h/kg), mint az idősebb (450 ml/h/kg) gyermekeknél. Az egyes életkorcsoportokon belül igen nagy volt a variabilitás.
A szirolimusz-koncentrációkat olyan, gyermekgyógyászati vesetranszplantált betegekkel végzett koncentráció-kontrollos vizsgálatokban mérték, ahol a betegek még ciklosporint és kortikoszteroidokat is kaptak. Az elérendő minimális koncentráció 10-20 ng/ml volt. Egyensúlyi állapotban 8, 6-11 éves gyermek átlagosan ? SD 1,75 ? 0,71 mg/nap (0,064 ? 0,018 mg/kg, 1,65 ? 0,43 mg/m2) dózisokat, míg 14, 12-18 éves serdülő átlagosan ? SD 2,79 ? 1,25 mg/nap (0,053 ? 0,0150 mg/kg, 1,86 ?
0,61 mg/m2) dózisokat kapott. A fiatalabb gyermekeknél magasabb volt a testtömegre korrigált CL/F (214 ml/h/kg), mint a serdülőknél (136 ml/h/kg). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a fiatalabb gyermekeknél hasonló célkoncentrációk eléréséhez magasabb testtömegre korrigált adagokra lehet szükség, mint a serdülőknél és a felnőtteknél. Azonban a gyermekekre vonatkozó, ilyen, speciális adagolási javaslatok kialakításához több, kétségtelenül alátámasztott adatra van szükség.
Enyhe- és közepes fokú májműködési zavarban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) az egészségesekhez viszonyítva a szirolimusz átlagos AUC-értéke 61%-kal, a t1/2 43%-kal emelkedett, a látszólagos clearance 33%-kal csökkent. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child- Pugh C stádium) az egészségesekhez viszonyítva a szirolimusz átlagos AUC-értéke 210%-kal, a t1/2 170%-kal nőtt, és a látszólagos clearance 67%-kal csökkent. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél megfigyelt hosszabb felezési idő késlelteti az egyensúlyi állapot elérését.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
A szirolimusz farmakokinetikája különböző vesefunkciójú populációk (a normális vesefunkciótól a dialízisre szorulókig) esetén hasonló volt.
Tabletta
A Cmax-értékek összehasonlítása alapján a 0,5 mg-os tabletta nem teljesen bioegyenértékű az 1 mg-os, 2 mg-os és 5 mg-os tablettákkal. Ezért több darab 0,5 mg-os tabletta nem helyettesítheti a más hateserősségű tablettákat.
Egészséges egyéneknél a szirolimusz biohasznosulásának átlagos mértéke a tabletta gyógyszerforma egyszeri dózisban való beadását követően mintegy 27%-kal nagyobb, mint a belsőleges oldat esetében. Az átlagos Cmax-érték 35%-kal csökkent, az átlagos tmax-érték pedig 82%-kal nőtt. A biohasznosulásban kimutatható különbség steady-state adagolás mellett kevésbé volt jelentős a veseátültetésben részesült recipienseknél, és egy 477 beteg bevonásával végzett randomizált vizsgálatban kimutatták a két gyógyszerforma terápiás egyenértékűségét. A belsőleges oldat és tabletta gyógyszerforma közötti átváltáskor a betegeknek javasolt ugyanazt a dózist adni, majd annak igazolására, hogy az az ajánlott céltartományon belül marad, 1-2 héttel később meghatározni a szirolimusz minimális koncentrációt. A minimális koncentráció ellenőrzése a tabletta különböző hatáserősségei közötti váltáskor is javasolt.
Huszonnégy egészséges önkéntesnél, akik egy magas zsírtartalmú étkezéssel együtt vették be a Rapamune tablettákat, a Cmax-érték 65%-kal, a tmax-érték 32%-kal és az AUC-érték 23%-kal nőtt. A variabilitás minimálisra csökkentése érdekében a Rapamune tablettákat következetesen vagy étkezéssel együtt, vagy étkezéstől függetlenül kell bevenni. A grépfrútlé befolyásolja a CYP3A4mediált metabolizmust, ezért fogyasztását kerülni kell.
A Rapamune tabletták (5 mg) egészséges önkénteseknek egyszeri dózisban való beadását követően a szirolimusz koncentrációk 5 és 40 mg között dózisfüggőek.
A Rapamune-nal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 évnél idősebb beteg annak meghatározásához, hogy az ilyen betegek a fiatal betegektől eltérően reagálnak-e. A 12, 65 évesnél idősebb vesetranszplantált betegnél alkalmazott Rapamune tabletta a 18-65 éves felnőtt betegekéhez (n = 167) hasonló eredményeket adott.
A terápia megkezdése (2-3 hónappal a transzplantáció után): A legtöbb betegnél, akik a Rapamune tablettákat 6 mg-os telítődózist követően 2 mg-os kezdeti fen