Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos szemcsepp Színtelen, ill. csaknem színtelen, tiszta, steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBausch + Lomb Ireland Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg timolol (6,83 mg timolol-maleát formájában) 1 ml szemcseppben. Ismert hatású segédanyagok: 0,03 mg benzalkónium-klorid 1 ml szemcseppben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása benzalkónium-klorid, nátrium-edetát, nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát, povidon, dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrát, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok * Emelkedett szemnyomás (ocularis hypertensio) kezelésére, * krónikus nyitott zugú glaucoma, * lencse-eltávolítás után fellépő aphakiás glaucoma, * gyermekkori glaucomában kiegészítő terápiaként, ha más kezelés nem elegendő. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A szemnyomástól függően naponta 2-szer 1 csepp (reggel és este) a beteg szembe. A szemnyomást rendszeresen ellenőrizni kell. Ha stabilizálódott a kívánt értéke, át lehet térni a napi egyszeri adagolásra. Több mint egy lokális szemészeti készítmény alkalmazása esetén a készítmények egymást követő alkalmazása között legalább 5 perc várakozási idő szükséges. Miotikumról való átállításnál az első napon mindkét glaucoma ellenes szert alkalmazni kell, a következő naptól viszont csak az Arutimol oldatos szemcseppet. Ha több glaucoma ellenes szerről akarunk Arutimol oldatos szemszeppre átállítani, az lépésről lépésre történhet. A készítmény más glaucoma ellenes szerekkel kombinálható. Mint minden glaucoma ellenes készítményt, az Arutimol oldatos szemcseppet is rendszerint tartósan kell alkalmazni. A szemnyomás csökkentő hatás stabilizálódásához négy hétre is szükség lehet. Nasolacrimalis occlusio alkalmazása vagy a szemhéjak 2 percre történő összezárása csökkenti a gyógyszer szisztémás felszívódását, ezáltal csökkenhet a szisztémás mellékhatások előfordulása és fokozódhat a helyi hatás. Gyermekek A korlátozottan rendelkezése álló adatok miatt a timolol csak primer congenitalis glaucoma és primer juvenilis glaucoma esetén javasolt egy átmeneti időtartamra, amíg a megfelelő sebészeti eljárásról döntés nem születik, illetve sikertelen sebészeti eljárás esetén további lehetőségek mérlegeléséig. Adagolás gyermekek esetében A szakorvosnak alaposan mérlegelnie kell a timolol kezelés előnyeit és kockázatait gyermekek esetében. A timolol alkalmazását megelőzően teljes körű kórtörténettel és orvosi vizsgálattal kell alátámasztani a szisztémás rendellenességek jelenlétét. A korlátozottan rendelkezésre álló klinikai adatok miatt speciális adagolási tanácsok nem adhatók (lásd 5.1 pont). Azonban, ha az előnyök meghaladják a kockázatot, a napi egyszeri, legalacsonyabb hatóanyag-koncentráció alkalmazása ajánlott. Ha a szembelnyomás nem szabályozható megfelelően, fontolóra kell venni az óvatos adagolás-növelést az érintett szemenként maximális napi két cseppre. Napi kétszeri alkalmazásnál 12 órás intervallumonként javasolt cseppenteni. Ezen felül a betegeket, különösen az újszülötteket az első adagot követően 1-2 órán keresztül szorosan meg kell figyelni a kezelőszobában, és a műtét elvégzéséig szorosan monitorozni kell a szemészeti és szisztémás mellékhatásokat. Gyermekeknél történő alkalmazás tekintetében 0,1%-os hatóanyag-koncentráció elegendő lehet. Az alkalmazás módja A lehetséges nemkívánatos események korlátozása miatt adagolási időnként csak egy cseppet kell becseppenteni. Becseppentést követően a helyileg alkalmazott ß-blokkolók szisztémás felszívódása nasolacrimalis occlusioval, illetve a szemeknek a lehető leghosszabb ideig (például 3-5 percig) tartó összezárásával csökkenthető (lásd 4.4 és 5.2 pont). A kezelés időtartama Gyermekek estében átmeneti kezelésre. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * A légutak fokozott reakciókészsége (bronchialis hyperreactio), * reaktív légúti betegség, így asthma bronchiale, vagy a kórelőzményből szereplő asthma bronchiale, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, * sinus bradykardia, sick sinus szindróma, sino-atrialis block, pacemaker kezeléssel nem kontrollált másod- vagy harmadfokú atrioventricularis block, nyilvánvaló szívelégtelenség, cardiogen sokk, * súlyos allergiás rhinitis, * szaruhártya vérellátási zavarai. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A szemcseppel történő kezelés alatt a szemnyomás és a szaruhártya rendszeres ellenőrzése szükséges. Szisztémás hatások: Hasonlóan más, helyileg alkalmazott szemészeti gyógyszerekhez, a timolol-maleát is felszívódhat szisztémásan. A béta-adrenerg komponens, a timolol-maleát ugyanolyan jellegű cardiovascularis, pulmonalis és egyéb olyan mellékhatásokat okozhat, mint a szisztémás béta-adrenerg blokkolók. A lokális szemészeti alkalmazás mellett ezeknek a mellékhatásoknak az előfordulása alacsonyabb, mint szisztémás alkalmazáskor. A szisztémás felszívódás csökkentésével kapcsolatban lásd a 4.2 pontot. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Cardiovascularis megbetegedésben (pl. ischaemiás szívbetegség, Prinzmetal angina és szívelégtelenség) és hypotoniában szenvedő betegeknél a béta-blokkoló-kezelés fokozott óvatossággal alkalmazható, és megfontolandó az egyéb hatóanyagokkal történő kezelés. A cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegeknél ezen betegségek súlyosbodásának, valamint a mellékhatások kialakulásának jeleit ellenőrizni kell. Mivel a béta-blokkolók megnyújtják az átvezetési időt, ezért csak óvatosan alkalmazhatók első fokú AV-blokk esetében. Érbetegségek és tünetek A súlyos perifériás keringési rendellenességekben/betegségekben (pl. a Raynaud-betegség súlyos formái vagy Raynaud-szindróma, perifériás artériás érszűkület) szenvedő betegeket óvatossággal kell kezelni. Légzőrendszeri betegségek és tünetek Bizonyos szemészeti béta-blokkolók adását követően beszámoltak légzőszervi reakciókról, beleértve az asthmás betegeknél bronchospasmus következtében bekövetkező halált. Az Arutimol oldatos szemcseppet óvatosan kell alkalmazni enyhe/közepesen súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél, és csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Hypoglykaemia / diabetes Mivel a béta-blokkolók elfedhetik az akut hypoglykaemia jeleit és tüneteit, spontán hypoglykaemiára hajlamos betegeknél, illetve labilis diabetesben szenvedő betegeknél a béta-blokkolókat fokozott óvatossággal kell alkalmazni. A béta-blokkolók szintén elfedhetik a hyperthyreoidismus jeleit. A béta-blokkoló kezelés hirtelen felfüggesztése a tünetek súlyosbodását válthatja ki. A cornea megbetegedései A szemészeti béta-blokkolók szemszárazságot okozhatnak. A szaruhártya-betegségben szenvedő betegek esetében óvatossággal kell alkalmazni. Egyéb béta-blokkoló szerek A szisztémás béta-blokkolóknak az intraocularis nyomásra kifejtett hatása vagy a szisztémás béta-blokkolók ismert hatásai erősödhetnek, amikor a timololt olyan betegeknél alkalmazzák, akik már kapnak egy szisztémás béta-blokkolót. Az ilyen betegeknél szorosan figyelni kell a válaszreakciót. Két lokálisan alkalmazott béta-adrenerg- blokkoló szer együttes használata nem javasolt (lásd a 4.5 pont). Anaphylaxiás reakciók Béta-blokkolókkal való kezelés során azon betegek, akiknek kórelőzményében atópia vagy különböző allergénekkel szembeni súlyos anaphylaxiás reakció szerepel, az ilyen allergénekkel szembeni ismételt találkozás esetén fokozott allergiás reakciót tapasztalhatnak, valamint előfordulhat, hogy nem reagálnak az anaphylaxiás reakciók kezelésére használt szokásos dózisú adrenalinra. Choroidea-leválás Filtrációs műtétet követően alkalmazott szembelnyomás-csökkentő szerek (pl. timolol, acetazolamid) adásakor choroidea leválást észleltek. Műtéti érzéstelenítés A béta-blokkoló szemészeti készítmények gátolhatják a szisztémás béta-agonisták, pl. az adrenalin hatását. Az aneszteziológust tájékoztatni kell, ha a beteget timolollal kezelik. Benzalkónium-klorid Ez a gyógyszer 0,0009 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz cseppenként, ami megfelel 0,03 mg/ml-nek. A szemészeti készítményekben gyakran alkalmazott benzalkónium-klorid bizonyítottan keratopathia punctatát és/vagy toxikus ulcerativ keratopathiát okoz. Szemszárazságban szenvedő betegeknél, és azoknál, akiknél a szaruhártya sérülhet, alkalmazása körültekintést igényel. A kevés rendelkezésre álló adat alapján nem különbözik a mellékhatásprofil a gyermekek és serdülők esetében a felnőttekhez képest. Azonban a gyermekek és serdülők szeme általában erőteljesebben reagál egy adott ingerre, mint a felnőtteké. Az irritáció kialakulása befolyásolhatja az adherenciát a gyermekek és serdülők esetében a kezelés során. Mivel az Arutimol oldatos szemcsepp benzalkónium-kloridot tartalmaz, ami szemirritációt okozhat, gyakori és elhúzódó használatakor a beteg szoros monitorozása szükséges. A kontaktlencse abszorbeálhatja a benzalkónium-kloridot, mely elszínezi a lágy kontaktlencsét. A vegyület ezután elhúzódóan szabadul fel, károsítva a cornea szöveteit. A lágy kontaktlencsékkel való érintkezés kerülendő. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy kontaktlencséket az Arutimol oldatos szemcsepp alkalmazása előtt ki kell venni és csak 15 perccel a becseppentést követően lehet visszahelyezni. Foszfát-pufferek Ez a gyógyszer 0,9810 mg dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrátot tartalmaz cseppenként, ami megfelel 32,70 mg/ml-nek és 0,1071 mg nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot tartalmaz cseppenként, ami megfelel 3,57 mg/ml-nek. Összesen ez a gyógyszer 0,3252 mg/csepp foszfátot tartalmaz, ami megfelel 10,84 mg/ml-nek. Nagyon ritkán szaruhártya-meszesedést észleltek foszfát tartalmú szemcseppek használatakor jelentősen károsodott szaruhártya esetén. Gyermekek A timololt általában óvatosan kell alkalmazni fiatal, glaucomás betegeknél (lásd 5.2 pont). A szülőkkel ismertetni kell a lehetséges mellékhatásokat, hogy azonnal felfüggeszthessék a gyógyszeres kezelést. Ilyen tünetek például a köhögés és a zihálás. Az esetlegesen bekövetkező apnoe és a Cheyne-Stokes légzés miatt a gyógyszert újszülötteknél, csecsemőknél és fiatal gyermekeknél rendkívül körültekintően kell alkalmazni. A timolol kezelésben részesülő újszülöttek esetében a hordozható apnoe monitor hasznos lehet. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szemcsepp rendeltetésszerű alkalmazás esetén is befolyásolja a látásélességet és növeli a reakcióidőt, ezáltal hátrányosan befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ez fokozottan érvényes alkohollal történő együtthatás esetén. 4.9 Túladagolás 1. A túladagolás kapcsán fellépő panaszok és tünetek A túladagolás súlyos vérnyomáseséshez vezethet, szívelégtelenség, cardiogen sokk, bradycardia, egyes esetekben szívmegállás léphet fel. Ezen kívül légszomj, légúti görcs, hányás, beszűkült tudatállapot és generalizált görcsök is jelentkezhetnek. 2. Kezelési megfontolások túladagolás esetében Az általános megfontolásokon túl a beteg vitális paramétereinek monitorozása és szükség esetén rendezése szükséges intenzív terápiás körülmények között. Az itt következő hatóanyagok használhatók fel ellenanyagként: Atropin: 0,5-2 mg intravénás bólusban. Glukagon: kezdetnek 1-10 mg intravénásan, ezután 2-2,5 mg óránként folyamatos infúzióban. ß-szimpatomimetikumok a testsúlytól és a hatástól függően: dobutamin, izoprenalin, orciprenalin, és adrenalin. Kezelésre nem reagáló bradycardia esetében megfontolandó a pacemaker kezelés. Légúti görcs esetén ß2-szimpatomimetikumok adhatók (aeroszol formában, vagy intravénásan, ha a hatás nem elégséges) vagy aminofillin intravénásan. Görcsroham esetében diazepám lassú, intravénás adagolása javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A timolollal specifikus gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek. Egyéb szemészeti készítmények Mydriasis kialakulásáról számoltak be szemészeti alkalmazású béta-blokkoló és adrenalin (epinefrin) egyidejű alkalmazásakor. A timolol tartalmú szemcsepp szemnyomást csökkentő hatását az adrenalin vagy pilokarpin tartalmú szemcseppek erősítik. Egyéb gyógyszerek Additív hatás lehetséges, ami hypotoniát és/vagy bradycardiát eredményezhet, amikor a béta-blokkolókat tartalmazó szemészeti oldatot orálisan alkalmazott kalciumcsatorna-blokkolókkal, béta-adrenerg- gátló szerekkel, antiarrhythmiás szerekkel (köztük amiodaronnal), digitálisz-glikozidokkal, paraszimpatomimetikumokkal, guanetidinnel egyidejűleg alkalmazzák. CYP2D6 inhibitorok (pl. kinidin, SSRI-k) Fokozott szisztémás béta-blokádot (pl. szívfrekvencia csökkenése, depresszió) jelentettek timololnak a CYP2D6 inhibitorokkal (pl. kinidin, fluoxetin, paroxetin) való együttadáskor. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mint a legtöbb helyileg alkalmazott szemészeti gyógyszer, a timolol is felszívódik a szisztémás keringésbe. Ez a szisztémás béta-blokkoló szerekhez hasonló mellékhatásokat idézhet elő. A szemészeti alkalmazás mellett ezen mellékhatások előfordulása alacsonyabb, mint a szisztémásan alkalmazott szereknél. A felsorolt mellékhatások tartalmazzák a szemészeti célra használt béta-blokkolóknál megfigyelt reakciókat is. Immunrendszeri betegségek és tünetek Szisztémás lupus erythematosus, szisztémás allergiás reakciók, beleértve az angioedemát, urticariát, lokalizált és generalizált bőrkiütést, a pruritust és az anaphylaxiás reakciót is. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia. Pszichiátriai kórképek Álmatlanság, depresszió, rémálmok, emlékezetkiesés; érzékcsalódás (gyakorisága nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Idegrendszeri betegségek és tünetek Syncope, cerebrovascularis történések, cerebralis ischaemia, myasthenia gravis jeleinek és tüneteinek fokozódása, szédülés, paraesthesia, fejfájás. Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemirritáció jelei és tünetei (pl. égő, szúró érzés, viszketés, könnyezés, szemvörösség), blepharitis, keratitis, homályos látás és filtrációs műtétet követően a choroidea leválása (lásd 4.4 pont), csökkent cornea érzékenység, szemszárazság, cornea erosio, ptosis, diplopia. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardia, mellkasi fájdalom, palpitatiók, oedema, arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, pitvar- kamrai blokk, szívmegállás, szívelégtelenség. Érbetegségek és tünetek Hypotonia, Raynaud jelenség, hideg kéz és láb. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Bronchospasmus (elsődlegesen bronchospasticus betegségben szenvedőknél), dyspnoe, köhögés. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Az ízérzés zavara, hányinger, emésztési zavar, hasmenés, szájszárazság, hasi fájdalom, hányás. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia, psoriasisszerű bőrkiütés vagy a psoriasis kiújulása, bőrkiütés. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Szexuális diszfunkció (úgymint impotencia), a libido csökkenése. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség, fáradékonyság. Nagyon ritkán szaruhártya-meszesedést észleltek foszfát tartalmú szemcseppek használatakor jelentősen károsodott szaruhártya esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmaterápiás csoport: Glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők- béta-receptor blokkoló szerek ATC kód: S01ED01 A timolol nem-szelektív béta-receptor blokkoló, amely nem rendelkezik szignifikáns intrinszik szimpatomimetikus, vagy helyi érzéstelenítő (membrán stabilizáló) tulajdonságokkal. A timolol gátolja a ß1-receptorokat, amelyek nagyrészt a szív izomszövetében találhatók, és a ß2-receptorokat is. A timolol csökkenti a katekolaminok szívstimuláló hatásait. Ez az atrioventricularis ingerületvezető rendszer működésének gátlásához, ezen keresztül a szívritmus csökkenéséhez és csökkent perctérfogathoz vezet. A ß2-receptorok blokkja a bronchusokban és bronchiolusokban nagyobb légellenálláshoz vezet. A szemre kifejtett hatás: Az Arutimol oldatos szemcsepp csökkenti mind az emelkedett, mind a normál szemnyomást. A timolol szemnyomás csökkentő hatásának pontos mechanizmusa mindezidáig nem ismert. Egy fluorofotometriával és tonográfiával foglalkozó közlemény szerint az elsődleges hatás a csarnokvíz termelés csökkentése. Egyes tanulmányok kissé fokozott csarnokvíz elfolyásról számoltak be. A timolol által okozott szemnyomás csökkenés gyorsan alakul ki, a szembe való csöppentés után kb. 20 perccel kezdődik. Legnagyobb szemnyomás csökkentő hatását az alkalmazás után két órával éri el. A szemnyomás csökkentő hatás az Arutimol oldatos szemcsepp esetében is az alkalmazást követő 24 órában figyelhető meg. Mint a többi glaucoma ellenes szer esetében is, a hatás csökkenését figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a szert huzamosabb ideig használták. Ennek ellenére, egy hosszú távú, 3 éves időszakot felölelő, 164 beteget érintő vizsgálatban nem találtak jelentős változást a szemnyomás értékekben, miután azok a kezelés bevezetésével stabilizálódtak. A miotikumokkal ellentétben a timolol úgy csökkenti a szemnyomást, hogy nem befolyásolja jelentősen az akkomodációt és a pupilla méretét. Azon betegeknél, akiknél a miotikumot timolol adagolásával váltjuk fel, a refrakció ellenőrzése és esetleges korrekciója válhat szükségessé. Gyermekek Gyermekeknél a (0,25%, 0,5% napi kétszer egy csepp) timolol használatát illetően nagyon kevés adat áll rendelkezésre, legfeljebb 12 hétig tartó kezelési időtartam esetére. Egy 105 (ebből 71 timolol kezelésben részesülő), 12 napos - 5 éves kor közötti gyermekek bevonásával végzett kisméretű, kettős vak, randomizált, publikált klinikai vizsgálat bizonyos fokig igazolta, hogy a timolol hatékony primer congenitalis és primer juvenilis glaucoma indikációban, rövid idejű kezelésnél. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A csarnokvízben elért szint: nyulakban a maximális csarnokvíz koncentráció 1%-os timolol csepp alkalmazása után 60 perccel 461 ng/mg. Emberben 5 mg/ml-es timolol cseppentése után egy és két órával mérve 150 ng/100 mg volt. Hét óra múlva a szint 10 ng/100 mg-ra csökkent. A szem szöveteiben elért szint: a maximális radioaktivitást nyúlszem különböző szöveteiben 2,5 mg/ml-es 14C- vel jelölt timolol cseppentése után 15-60 perccel mérték. A cornea szövetében, a pislogó hártyában, a szivárványhártyában és a sugártestben a radioaktív timolol szintje 1-10 ng/ 100 mg-nak felelt meg. Szisztémás felszívódás: az elvégzett tanulmányok azt mutatták, hogy a szembe való becseppentés után a timolol szisztémásan is felszívódik. Az egyik közlemény adatai szerint, az összes vizsgált egészséges személy vizeletében kimutatható volt a timolol. (A timolol-maleát és metabolitjai döntően a vesén keresztül választódnak ki.) Vérszint: a timolol vérszintje emberben általában nem detektálható (< 2 ng/ml) a klinikailag javasolt adag szembe való cseppentése után, sem egyszeri használat, sem két heti kezelés után. A maximális plazma koncentrációt - 9,6 ng/ml-t - napi kétszeri cseppentés után mérték. A maximális plazma koncentráció 30-90 perccel a használat után alakult ki. Egyes esetekben a javallott adagolás mellett újszülöttekben, csecsemőkben és kisdedekben a felnőtt szinteknél jóval magasabb plazma koncentráció alakul ki. Három hetes csecsemőben a plazma szintet 34 ng/ml-nek mérték 0,25 %-os timolol napi kétszeri cseppentése mellett. Gyermekek Mint ahogy azt korábban a felnőttektől származó adatok is igazolták, a szemcsepp 80%-a áthalad a nasolacrimalis rendszeren, ahonnan az orrnyálkahártyán, conjunctiván, a ductus nasolacrimalison, szájgaraton és a torkon, valamint a túlcsorduló könny miatt a bőrön keresztül gyorsan felszívódhat a szisztémás keringésbe. Mivel a gyermekek vértérfogata kisebb a felnőttekénél, magasabb keringési koncentrációval kell számolni. Ezen túlmenően az újszülöttek éretlen metabolikus enzimutakkal rendelkeznek, amely megnövekedett eliminációs időt és a mellékhatások felerősödését okozhatja. A korlátozott számban rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a plazma timolol-szint gyermekekben, különösen újszülöttek esetében 0,25%-os koncentráció adását követően jelentősen meghaladja a 0,5%-os koncentráció adását követően felnőttekben kialakult szintet, amely feltehetően megnöveli a mellékhatások, így többek között a bronchospasmus és a bradycardia kockázatát. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Krónikus toxicitás Nyulakon és kutyákon végzett kísérlet sorozatban a timolol-hidrogén-maleátot két éven át adagolva, nem figyeltek meg kedvezőtlen hatást a kezelt szemekben. Kutyáknak és patkányoknak hosszú távon, orálisan adagolva sem mutatott s szer jellegzetes hatást, eltekintve a bradycardiától, valamint a szív, vese és máj megnövekedett súlyától. Mutagenitás Kiterjedt vizsgálatokat e téren nem végeztek; az eddig végzett tesztek negatív eredményt hoztak. Karcinogenitás Egy két éven át zajló tanulmányban, per os adagolva timolol-maleátot patkányoknak, a mellékvese phaeochromocytomájának szignifikánsan emelkedett (p ? 0,05) incidenciáját találták azokban a hím állatokban, amelyek az ember számára javasolt maximális napi adag (1 mg/ttkg/nap) 300-szorosát kapták. Hasonló hatást nem figyeltek meg azokban az állatokban, amelyek a napi maximális humán adag 25-100-szorosát kapták. Teljes életidőn át tartó, egereken végzett kísérletben a jó- és rosszindulatú tüdő daganatok és a jóindulatú hólyag polipok incidenciájának szignifikáns (p ? 0,05) emelkedését találták nőstény állatokban, 500 mg/ttkg/nap adag mellett. Hasonló incidencia emelkedés nem volt megfigyelhető 5-50 mg/ttkg/nap adag esetében. Az emlő karcinóma incidenciája is növekedett volt 500 mg/ttkg/nap adag mellett. Ez összefüggésben volt a nőstény egereknél mért emelkedett prolaktin szintekkel, 500 mg/ttkg/nap adag alkalmazásánál. Hasonló nem volt megfigyelhető 5-50 mg/ttkg/nap adagnál. A rágcsálóknál észlelt emelkedett emlő adenocarcinoma incidenciát számos más, a szérum prolaktin szintet megemelő hatóanyag mellett megfigyelték. A szérum prolaktin koncentrációjának emelkedése nem volt észlelhető olyan felnőtt nőknél, akik 60 mg timolol-maleátot, tehát a maximális ajánlott humán per os adagot kapták. Nőstény egerekben 500 mg/ttkg/nap gyógyszer adag szignifikánsan emelte (p ? 0,05) összességében a daganatok előfordulását. A szaporodásra kifejtett toxicitás Patkányokon végzett szaporodással és termékenységgel foglalkozó tanulmányok nem mutattak ki káros hatást sem a nőstény, sem a hím állatok szaporodási képességének tekintetében, még a maximális humán dózis 150-szeresét alkalmazva sem. Egereken és nyulakon végzett teratológiai kísérletekben 50 mg/ttkg/nap dózist alkalmazva (a maximális humán dózis 50-szerese) sem észleltek foetalis malformációkat. Habár ez a dózis késleltetett csontosodáshoz vezetett patkányoknál, ezen túl semmilyen káros hatás nem volt kimutatható az utódállatok fejlődésében. 1000 mg/ttkg/nap adag (a maximális humán dózis 1000-szerese) anyai toxicitást okozott, és megemelte a felszívódott magzatok számát. Ugyanezt figyelték meg nyulaknál a maximális humán dózis 100-szorosát alkalmazva, bár az anyai toxicitás nem volt egyértelműen kimutatható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 db vagy 3 db 5 ml térfogatú oldat csavarmenetes, fehér PP kupakkal lezárt, színtelen PE cseppentős tartályban és dobozban vagy 1 db vagy 3 db 5 ml térfogatú csavarmenetes HDPE kupakkal lezárt, fehér PE cseppentős tartályban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A szemcseppből a kötőhártyazsákba kell cseppenteni. A tartályt nyitott állapotban meg kell fordítani, óvatosan összenyomni, ameddig egy csepp Arutimol oldatos szemcsepp az alsó kötőhártyazsákba cseppen. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30?C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap Felbontás után 6 hét. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA BAUSCH + LOMB IRELAND LIMITED 3013 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24, D24PPT3 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T- 1904/01 1×5 ml PP kupakkal, színtelen PE cseppentős tartályban OGYI-T- 1904/02 3×5 ml PP kupakkal, színtelen PE cseppentős tartályban OGYI-T- 1904/03 1×5 ml HDPE kupakkal, fehér PE cseppentős tartályban OGYI-T- 1904/04 3×5 ml HDPE kupakkal, fehér PE cseppentős tartályban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1992. június 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. november 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. december 20. 2 OGYÉI/81339/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A timolol terhesség alatti használatával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő adat. A timololt a terhesség alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha ez egyértelműen indokolt. A szisztémás felszívódás csökkentésével kapcsolatban lásd a 4.2 pontot. Epidemiológiai vizsgálatokban nem mutattak ki malformatív hatásokat, de kimutatták a veszélyét annak, hogy az orálisan alkalmazott béta-blokkolók méhen belüli fejlődési retardációt okozhatnak. Továbbá, ha a szülésig az anya béta-blokkolót alkalmazott az újszülöttnél is a béta-blokkolók hatásából adódó tüneteket figyeltek meg (pl. bradycardia, hypotonia, légzési nehézség és hypoglykaemia). Ha a szülésig alkalmazzák a timololt, az újszülöttet alapos megfigyelés alatt kell tartani élete első napjaiban. Emiatt terhesség során a készítmény nem alkalmazható, csak egyértelműen indokolt esetben. Szoptatás A béta-blokkolók kiválasztódnak az anyatejbe. Ugyanakkor a szemcseppben terápiás dózisban lévő timolol mennyisége nem valószínű, hogy olyan mennyiségben jut át az anyatejbe, hogy a csecsemőben szisztémás béta-blokád klinikai tüneteit létrehozza. A szisztémás felszívódás csökkentésével kapcsolatban lásd a 4.2 pontot. Mindazonáltal nem zárható ki a szoptatott gyermekre kifejtett kockázat. El kell dönteni, hogy a szoptatást vagy az Arutimol oldatos szemcsepp alkalmazását függesszék fel/hagyják abba, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a gyermek számára és a kezelés előnyeit az anya számára. | 
