Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz Tiszta, színtelen vagy enyhén halványsárga, részecskementes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg karboplatint tartalmaz. Mindegyik 5 ml-es üveg 50 mg karboplatint tartalmaz. Mindegyik 15 ml-es üveg 150 mg karboplatint tartalmaz. Mindegyik 45 ml-es üveg 450 mg karboplatint tartalmaz. Mindegyik 60 ml-es üveg 600 mg karboplatint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Carboplatin Accord a következő betegségek kezelésére ajánlott: 1. előrehaladott epithelialis ovarium carcinoma: (a) elsővonalbeli terápiaként (b) második vonalbeli terápiaként; amennyiben az egyéb kezelések hatástalanok voltak. 2. kissejtes tüdőcarcinoma. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A karboplatin ajánlott dózisa előzetesen nem kezelt, normál vesefunkciójú (kreatinin-clearance >60 ml/perc) felnőttek esetében 400 mg/m2 egyszeri rövid dózisú intravénás infúzióban 15-60 perc alatt. A dózis kiszámolásának másik lehetősége: lásd az alábbi Calvert-formulát: Dózis (mg) = AUC célértéke (mg/ml × perc) × [GFR ml/perc +25] Dózis (mg) = AUC célértéke (mg/ml × perc) × [GFR ml/perc +25] AUC célértéke Tervezett kemoterápia Kezelési státusz 5-7 mg/ml perc karboplatin monoterápiaként előzőleg kezeletlen 4-6 mg/ml perc karboplatin monoterápiaként előzőleg kezelt 4-6 mg/ml perc karboplatin + ciklofoszfamid előzőleg kezeletlen Megjegyzés: A Calvert-képlettel a karboplatin összdózisát mg-ban és nem mg/m2-ben számítjuk. A kezelést 4 hétig nem szabad megismételni az előző karboplatin-terápiát követően, és/vagy amíg a neutrofilszám legalább a 2000 sejt/mm3 és a thrombocytaszám legalább a 100 000 sejt/mm3 értéket el nem éri. A kiindulási dózis 20% - 25%-os csökkentése javasolt azon betegek esetében, akik kockázati tényezőkkel rendelkeznek, mint pl. az előzetes myelosuppressiv kezelés és az alacsony performance státusz (ECOG-Zubrod 2-4, ill. Karnofsky 80 alatt). Az elkövetkezendő kezeléseknél szükséges dózismódosítások felmérése érdekében ajánlott a kezdeti karboplatin adagolások kapcsán a haematológiai mélypontot heti vérképvizsgálatokkal meghatározni. A karboplatinnal esetlegesen érintkező alumíniumtartalmú tűk vagy infúziós szerelékek nem használhatók a karboplatin infúzió elkészítése és beadása során. Az alumínium reakcióba lép a karboplatinnal, ami csapadékképződéssel jár és/vagy a hatásosság csökkenését idézi elő. Az elkészítés és alkalmazás során be kell tartani a veszélyes anyagokra vonatkozó biztonsági intézkedéseket. Az elkészítést kizárólag a biztonságos használatra kiképzett személyzet végezheti, védőkesztyű, arcmaszk és védőruha alkalmazása mellett. Vesekárosodás: A karboplatin optimális alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis csökkentését (lásd Calvert-képlet), valamint a haematológiai mélypont és vesefunkció-értékek gyakori monitorozását igényli. A 60 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek esetében fokozott a súlyos myelosuppressio kockázata. A súlyos leukopenia, neutropenia, illetve thrombocytopenia gyakoriságát kb. 25% körül lehetett tartani az alábbi adagolási ajánlással: Kiindulási kreatinin-clearance érték Javasolt dózis az első kezelési napon 41-59 ml/perc 250 mg/m2 iv. 16-40 ml/perc 200 mg/m2 iv. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a karboplatinnal kapcsolatban a 15 ml/perc vagy ennél kisebb kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek körében dózisajánlásokat lehessen megfogalmazni. Az összes fenti dózisajánlás a kezdeti kezelésekre vonatkozik. Az ezt követő dózisokat a beteg toleranciájának és a myelosuppressio elfogadható mértékének megfelelően kell beállítani. Kombinált kezelés: A Carboplatin Accord optimális alkalmazása egyéb myelosuppressiv hatású gyógyszerekkel az alkalmazandó adagolási rendnek megfelelő dózismódosítást igényel. Idősek 65 év feletti betegek esetében kezdeti vagy utólagos dózisbeállításra lehet szükség a beteg fizikai állapotától és vesefunkciójától függően. Gyermekek és serdülők A rendelkezésre álló információ elégtelen ahhoz, hogy gyermekek számára dózisajánlást lehessen megfogalmazni. Az alkalmazás módja A Carboplatin Accord kizárólag intravénás infúzióban alkalmazható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A karboplatin a következő esetekben ellenjavallt: - a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - súlyos myelosuppressio; - fennálló súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance ?30 ml/perc), kivéve, ha az orvos és a beteg megítélése szerint a kezelés lehetséges előnyei meghaladják annak kockázatait; - vérző tumorok; - sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont); - egyéb platina-tartalmú gyógyszerrel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció az anamnézisben. Dózismódosítással a kezelés enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetében megengedett (lásd 4.2 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Karboplatin-kezelés kizárólag kemoterápiás szerek alkalmazásában jártas szakorvos felügyelete mellett végezhető. A diagnosztikai és kezelési feltételeknek azonnali készenléti állapotban rendelkezésre kell állniuk a terápia lebonyolítására, valamint a lehetséges komplikációk kezelésére. A perifériás vérképet, a vese- és májfunkciókat szorosan monitorozni kell. A karboplatin-kezelés alatt és azt követően hetente a vérkép ellenőrzése ajánlott. A kezelést fel kell függeszteni, ha abnormális csontvelő-depresszió vagy kóros vese- vagy májműködés tapasztalható. A karboplatin-kezelést általánosságban véve 4 hétnél gyakrabban nem szabad megismételni, hogy a haematológiai mélypont bekövetkezzen, majd egy megfelelő szintre helyreálljon. A toxicitás előfordulásának, súlyosságának és elhúzódásának valószínűsége nagyobb a korábban már átfogó kezelésben részesült vagy ciszplatinnal kezelt, gyenge klinikai státuszú, idős betegek esetében. A veseműködés paramétereit a kezelés előtt, alatt és után értékelni kell. Haematológiai toxicitás A leukopenia, neutropenia és thrombocytopenia előfordulása dózisfüggő és dóziskorlátozó. A karboplatin-kezelés alatt a perifériás vérképet ellenőrizni kell. Ezzel nyomon követhető a toxicitás és meghatározható a haematológiai változók mélypontja és helyreállása, valamint segítséget nyújt a későbbi dózismódosításokhoz. A mélypont átlagosan a 21. napon jelentkezik a karboplatint önmagában kapó betegeknél, és a 15. napon a karboplatint egyéb kemoterápiás szerrel kombinációban kapó betegeknél. Általánosságban az egyszeri karboplatin dózisokkal történő intermittáló kezelés során nem szabad addig új adagot adni, amíg a leukocyta-, a neutrophil granulocyta- és a thrombocytaszám vissza nem tér a normál tartományba. Ha a fehérvérsejtszám 2000 sejt/mm3, vagy a vérlemezkeszám 100 000 vérlemezke/mm3 alá süllyed, meg kell fontolni a karboplatin-kezelés elhalasztását addig, amíg a csontvelő bizonyítottan helyreáll. A helyreállás rendszerint 5-6 hetet vesz igénybe. Szükség lehet vérátömlesztésre és a következő kezelésnél ajánlott a dózis csökkentése. Súlyos és perzisztens myelosuppressioban szenvedő betegek esetén a fertőzéses szövődmények kockázata magas, beleértve a fatális kimenetelű eseteket (lásd 4.8 pont). Ha a fenti események közül valamelyik előfordul, a terápiát meg kell szakítani, a karboplatin dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni. A karboplatin myelosuppressiv hatása szoros kapcsolatban van a renális clearance-szel. Ezért a vesekárosodásban szenvedő vagy egyéb nephrotoxikus gyógyszerrel egyidejűleg kezelt betegeknél kialakuló myelosuppressio, kiváltképpen a thrombocytopenia, valószínűleg súlyosabb és elhúzódóbb lesz. Ebben a betegcsoportban a kiindulási karboplatin dózisokat megfelelő mértékben le kell csökkenteni (lásd 4.2 pont) és a hatást a ciklusok közötti gyakori vérkép-meghatározásokkal gondosan monitorozni kell. A myelosuppressiv hatások összeadódhatnak más egyidejű kemoterápia hatásaival. A karboplatin egyéb myelosuppressiv gyógyszerrel való kombinációs kezelését a dózisok és a kezelések időzítése vonatkozásában nagyon gondosan meg kell tervezni, hogy az additív hatásokat minimalizálni lehessen. Az anaemia gyakori és kumulatív, azonban csak nagyon ritkán van szükség transzfúzióra. A karboplatinnal kezelt betegek esetében szerológiai gyógyszer-indukálta antitestek jelenlétét mutató haemolyticus anaemiáról számoltak be. Ez az esemény halálos kimenetelű lehet. Akut promyelocytás leukaemiáról és myelodysplasiás szindrómáról (MDS)/akut myeloid leukaemiáról (AML) számoltak be évekkel a karboplatinnal és az egyéb daganatellenes szerekkel végzett kezelést követően. Haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) életet veszélyeztető mellékhatás. A karboplatin-kezelést azonnal abba kell hagyni a microangiopathiás haemolyticus anaemiára utaló első jelek észlelésekor, úgy mint thrombocytopenia, gyors haemoglobinszint-csökkenéssel együtt, illetve a szérum bilirubinszint, szérum kreatinin, vér karbamid-nitrogénszint, vagy az LDH emelkedése. A kezelés leállítása ellenére a veseelégtelenség visszafordíthatatlan lehet és dialízis válhat szükségessé. Allergiás reakciók A többi platina-alapú gyógyszerhez hasonlóan allergiás reakciók leggyakrabban az infúzió beadása alatt fordulhatnak elő, és az infúzió leállítását tehetik szükségessé. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni, beleértve az antihisztaminokat, adrenalint és/vagy glükokortikoidokat. Minden platinavegyület esetében jelentettek keresztreakciót, ami néhány esetben fatális volt (lásd 4.3 és 4.8 pont). Beszámoltak olyan túlérzékenységi reakciókról, amelyek Kounis-szindrómába progrediáltak (akut, allergiás koszorúérgörcs, amelyből kialakulhat myocardialis infarctus, lásd 4.8 pont). Renális toxicitás A nephrotoxikus hatások incidenciája és súlyossága erősödhet azon betegek esetében, akik már a karboplatin-kezelést megelőzően vesekárosodásban szenvedtek. Nem egyértelmű, hogy megfelelő hidrálással a vesekárosító hatás kivédhető-e, de a vesefunkciós vizsgálati eredmények súlyos eltéréseinek esetében a karboplatin dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést fel kell függeszteni. A vesekárosodás nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegek esetében, akiknél korábban ciszplatin-kezelés következtében nefrotoxicitás lépett fel. Venoocclusiv májbetegség Venoocclusiv májbetegség (sinusoidalis obstrukciós szindróma) eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A betegeknél monitorozni kell a normálistól eltérő májműködést vagy a nem egyértelműen a májáttét által okozott portalis hypertensio tüneteit. Tumorlízis-szindróma (TLS) A forgalomba hozatal utáni időszakban tumorlízis-szindrómáról (TLS) számoltak be a betegeknél az önmagában vagy más kemoterápiás szerekkel kombinációban adott karboplatin alkalmazását követően. A TLS kialakulása terén nagy kockázatnak kitett betegeket, például a magas proliferációs rátával, nagy kiterjedésű tumorral és a citotoxikus anyagokkal szemben nagy érzékenységgel rendelkező betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani és különös gondossággal kell kezelni. Neurológiai toxicitás Bár a perifériás neurológiai toxicitás általában gyakori és enyhe, paraesthesiára és az ínreflexek csökkenésére korlátozódik, gyakorisága a 65 év felettieknél és/vagy a korábban ciszplatinnal kezelt betegeknél nagyobb. Monitorozás és neurológiai vizsgálatok rendszeres elvégzése indokolt. A javasoltnál nagyobb dózisban alkalmazott karboplatin adása után látászavarokról, beleértve látásvesztésről számoltak be a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A folyamat nagy valószínűséggel teljesen vagy szignifikánsan visszafordítható a nagy dózisok leállítása után pár héttel. Reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) Reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) eseteiről számoltak be kemoterápiás szerekkel kombinációban adott karboplatinnal kezelt betegeknél. Az RPLS ritka, visszafordítható (a kezelés megszakítása után), gyorsan kialakuló neurológiai állapot, mely magában foglalhat görcsrohamot, hypertensiot, fejfájást, zavartságot, vakságot és egyéb látási és neurológiai zavarokat (lásd 4.8 pont). Az RPLS agyi képalkotó eljárással diagnosztizálható, lehetőleg MRI-vel (mágneses rezonancia vizsgálat). Időskori alkalmazás A karboplatin és a ciklofoszfamid kombinált alkalmazása során klinikai vizsgálatokban a karboplatinnal kezelt idős betegek esetében a fiatalabbakhoz képest nagyobb valószínűséggel alakult ki súlyos thrombocytopenia. Mivel az idős betegek körében gyakori a vesekárosodás, a dózis meghatározása során figyelembe kell venni a vesefunkciót. Egyéb Hallásromlást jelentettek karboplatin-kezelés alatt. Az ototoxicitás kifejezettebb lehet gyerekeknél és nagyobb valószínűséggel alakul ki korábban ciszplatinnal kezelt betegeknél. Gyermekeknél és serdülőknél késleltetetten jelentkező hallásvesztést is jelentettek. Ebben a betegcsoportban javasolt a hosszú távú audiometriás követés. Élő, vagy attenuált vakcina kemoterápiás szerrel, közöttük karboplatinnal történő együttadása immunszupprimált betegeknél súlyos vagy fatális infekciót eredményezhet. Az élő vakcinával történő vakcinációt a karboplatint kapó betegeknél kerülni kell. Elölt vagy inaktivált vakcinák adhatók; azonban az ilyen védőoltásokra adott válasz csökkent lehet. Alumíniumtartalmú eszközök nem használhatók a karboplatin infúzió elkészítése és beadása során (lásd 4.5 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban a karboplatin hányingert, hányást, látászavart és ototoxicitást okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell ezekre, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett lehetséges hatásokra. 4.9 Túladagolás Nem fordult elő túladagolás a klinikai vizsgálatok során. Tünetek: A túladagolás tünetei magukban foglalják a myelosuppressiót, a vese-, máj- és hallásfunkciók elégtelenségét. 1600 mg/m2 dózis felett a betegek rendkívüli rosszullétről számoltak be hasmenéssel és hajhullással. Az ajánlottnál nagyobb karboplatin dózis alkalmazását látásvesztéssel hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). Kezelés: A karboplatin-túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Ha azonban szükséges, szupportív terápiát kell alkalmazni a myelosuppressio, a máj- és a vesefunkció, továbbá a hallás károsodásának kezelésére. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A karboplatinnal az alumínium reakcióba léphet, amelynek következtében fekete csapadék képződik. Ezért a karboplatinnal esetlegesen érintkező alumíniumtartalmú tűk, fecskendők, katéterek, illetve infúziós szerelékek nem használhatók a karboplatin infúzió elkészítése és beadása során. Tekintettel arra, hogy daganatos megbetegedések esetén növekszik a trombózis kialakulásának kockázata, gyakori az antikoaguláns kezelés alkalmazása. A betegség folyamán egyénen belül is gyakran változó koagulabilitás, valamint az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia kölcsönhatásának lehetősége miatt, amennyiben a beteg orális antikoaguláns kezelése mellett döntenek, növelni kell az INR-ellenőrzések gyakoriságát. Egyidejű alkalmazás ellenjavallt Sárgaláz elleni védőoltás: halálos kimenetelű, generalizált vakcina-megbetegedés kockázata (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazás nem javasolt - Élő, attenuált vakcinák (kivéve sárgaláz elleni védőoltás): szisztémás, esetenként halálos kimenetelű betegség kialakulásának kockázata. Ez a kockázat fokozottabb olyan betegeknél, akiknek immunrendszere alapbetegségük következtében eleve legyengült. Ha elérhető elölt kórokozókat tartalmazó vakcina, az alkalmazandó (poliomyelitis). - Fenitoin, foszfenitoin: a convulsiók súlyosbodásának kockázata (a citotoxikus szer csökkenti a fenitoin felszívódását az emésztőrendszerből), a toxicitás fokozódásának kockázata vagy a citotoxikus szer hatásosságának csökkenése (a fenitoin májmetabolizmust fokozó hatása miatt). Az egyidejű alkalmazás mérlegelendő - Ciklosporin (és extrapolálással takrolimusz és szirolimusz): fokozott immunszuppresszió lymphoproliferatio kockázatával. - A karboplatin nefrotoxikus vagy ototoxikus gyógyszerekkel, mint pl. aminoglikozidokkal, vankomicinnel, kapreomicinnel és diuretikumokkal való egyidejű alkalmazása, mert a karboplatin ezen összetevőknek a vese clearance-ben bekövetkező változásait indukálja, mely a toxicitás fokozódásához vagy exacerbációjához vezethet. - Kacsdiuretikumok: a karboplatin és kacsdiuretikumok egyidejű alkalmazását mérlegelni kell a kumulatív nefro- és ototoxicitás miatt. A karboplatin egyéb myelosuppressiv gyógyszerrel való kombinációs kezelését a dózisok és a kezelések időzítése vonatkozásában nagyon gondosan meg kell tervezni, hogy az additív hatásokat minimalizálni lehessen. 6.2 Inkompatibilitások Ezt a gyógyszer tilos más gyógyszerekkel keverni, kivéve a 6.6 pontban felsorolt gyógyszereket. A karboplatinnal az alumínium reakcióba léphet, amelynek következtében fekete csapadék képződik. Ezért a karboplatinnal esetlegesen érintkező alumíniumtartalmú tűk, fecskendők, katéterek, illetve infúziós szerelékek nem használhatók a karboplatin infúzió elkészítése és beadása során. A csapadékképződés eredményeképpen csökken a készítmény daganatellenes aktivitása. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A jelentett mellékhatások gyakorisági adatai 1893, önmagában adott karboplatin injekciót kapó betegek kumulatív adatbázisából és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak. A lista MedDRA szervrendszerek szerint, a következő gyakorisági kategóriák használatával készült: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szervrendszer Gyakoriság MedDRA szerinti preferált kifejezés Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert A kezeléssel összefüggésben kialakuló szekunder malignus betegségek Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Fertőzések* Nem ismert Pneumonia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, anaemia Gyakori Haemorrhagia* Nem ismert Csontvelő-elégtelenség, haemolyticus uraemiás szindróma, haemolyticus anaemia Ritka Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenység, anaphylactoid reakció Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert Dehidráció, anorexia, Tumorlízis-szindróma, hyponatraemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Perifériás neuropatia, paraesthesia, az ínreflexek csökkenése, érzékelési zavarok, ízérzékelés zavara Nem ismert Cerebrovaszkuláris történés*, Reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS), encephalopathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Látászavar (látásvesztés ritka eseteit beleértve) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori Ototoxicitás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Szív-érrendszeri betegség* Nem ismert Szívelégtelenség*, Kounis-szindróma Érbetegségek és tünetek Nem ismert Embólia*, hypertonia, hypotonia, venoocclusiv betegség** Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Légzészavar, interstitialis tüdőbetegség, bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányás, hányinger, hasi fájdalom Gyakori Hasmenés, székrekedés, nyálkahártya-rendellenesség Nem ismert Stomatitis, Pancreatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Alopecia, bőrbetegségek Nem ismert Urticaria, bőrkiütés, erythema, viszketés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Vázizomrendszeri betegség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Húgy-ivarszervi betegségek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia Nem ismert Necrosis az injekció helyén, reakció az injekció helyén, extravasatio az injekció helyén, erythema az injekció helyén, rossz közérzet Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Csökkent kreatinin-clearance, emelkedett vér ureaszint, emelkedett vér alkalikus-foszfatáz enzimszint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) enzimszint, kóros májfunkciós értékek, csökkent vér nátriumszint, csökkent vér káliumszint, csökkent vér kalciumszint, csökkent vér magnéziumszint Gyakori Emelkedett vér bilirubinszint, emelkedett vér kreatininszint, emelkedett vér húgysavszint * Fatális <1%-ban, fatális cardiovascularis események <1%, többek között szívelégtelenség, embólia és cerebrovascularis történés kombinációja. ** Halálos kimenetelű eseményeket is beleértve Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Karboplatin injekció adásakor a myelosuppressio a dózist korlátozó tényező. Normál kezdeti értékekkel rendelkező betegeknél a betegek 25%-ánál alakul ki 50 000/mm3 alatti thrombocytaszámmal járó thrombocytopenia, 18%-ánál 1000/mm3 alatti granulocytaszámmal járó neutropenia, és 14%-ánál 2000/mm3 alatti fehérvérsejtszámmal járó leukopenia. A mélypont rendszerint a 21. napon jelentkezik. A myelosuppressio rosszabbodhat, ha a karboplatint egyéb myelosuppressiv vegyülettel vagy más kezelési formával kombinálják. A myelotoxicitás súlyosabb a korábban már kezelt betegeknél, különösen akkor, ha a betegeket korábban ciszplatinnal kezelték, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Rossz általános állapotú betegeknél szintén súlyosabb leukopeniát és thrombocytopeniát észleltek. Ezek a hatások, bár általában reverzibilisek, a karboplatint kapó betegek 4%-ánál vezettek infekcióhoz és a betegek 5%-ánál alakultak ki vérzéses szövődmények. Ezek a szövődmények a betegek kevesebb, mint 1%-ánál vezetettek halálhoz. 8 g/dl alatti hemoglobinszinttel járó anaemia a normál kiindulási értékű betegek 15%-ánál jelentkezett. Az anaemia incidenciája a karboplatin-expozícióval nő. A myelosuppressio súlyosabb és elhúzódóbb formában jelentkezik a vesekárosodásban szenvedő, korábban már átfogó kezelésben részesült, gyenge klinikai státuszú 65 év feletti betegek esetében. A karboplatin monoterápiában történő alkalmazásakor a maximális tolerálható dózis esetén, a betegek egyharmadánál thrombocytopeniát jelentettek, a nadír thrombocytaszám kevesebb volt mint 50 × 109/l. A nadír általában a 14-21. napon alakul ki, és a terápia kezdetétől számított 35 napon belül rendeződik. A betegek kb. 20%-ában leukopaenia is fellép, azonban ennek a nadírtól (14-28 nap) való helyreállása lassabban történik, általában a terápia kezdetétől számított 42 napon belül. 1 × 109/l alatti granulocytaszámmal járó neutropaenia a betegek kb. egyötödében jelentkezik. A normál tartományból induló betegek 48%-ánál a haemoglobinszint 9,5 mg/100 ml alatti értéket mutatott. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) A karboplatin beadását követően - kombinált kezelésként - másodlagos malignitásokról számoltak be. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Tüdőfibrózis, amely a mellkas körüli szorító érzéssel és nehézlégzéssel együtt jelentkezik. Erre akkor kell gondolni, ha a pulmonális túlérzékenységi állapot kizárható (lásd lejjebb: Általános tünetek). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás a betegek 65%-ánál jelentkezik, ezek egyharmada súlyos. Hányinger további 15%-nál észlelhető. A korábban már kezelt betegek hajlamosabbak a hányásra (ez különösen a korábban ciszplatinnal kezelt betegekre igaz). A hányinger és a hányás rendszerint a karboplatin-kezelést követően 6-12 órával jelentkezik. A tünetek általában a kezelést követő 24 órán belül elmúlnak, illetve jól reagálnak antiemetikus készítményekre, vagy megelőzhetőek azokkal. Úgy tűnik, hogy a hányás gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akik karboplatint más emetogén készítményekkel kombinációban kaptak. A további gastrointestinalis panaszok a betegek 8%-ánál fájdalomban, 6%-uknál hasmenésben és székrekedésben nyilvánultak meg. Görcsökről is beszámoltak. Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás neuropathia (többségében paraesthesiák és mély ínreflexek csökkenése) a karboplatinnal kezelt betegek 4%-ánál lépett fel. A 65 évesnél idősebb és a korábban már ciszplatinnal kezelt, valamint a prolongált karboplatin injekciós kezelésben részesülő betegek esetében fokozottabb a kockázat. Klinikailag jelentős érzékelési zavarok (nevezetesen látási zavarok és az ízérzés változásai) a betegek 1%-ában fordultak elő. A neurológiai mellékhatások előfordulásának általános gyakorisága a karboplatin injekciót kombinált kezelésben kapó betegek esetében nagyobbnak tűnik. Ez szintén a hosszabb kumulatív expozícióval lehet összefüggésben. Amennyiben a paraesthesia a karboplatin-kezelést megelőzően már jelen van - különösen, ha az a megelőző ciszplatin-kezeléssel összefügg -, a karboplatin-kezelés alatt továbbra is fennállhat vagy rosszabbodhat (lásd 4.4 pont). Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok, beleértve látásvesztést, rendszerint nagydózisú kezelés során, vesekárosodásban szenvedő betegeknél lépett fel. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nagyon gyakori: a beszédtartományon kívül eső hallászavar a magas frekvenciatartomány (4000-8000 Hz) károsodásával audiometriás vizsgálatsorozattal 15%-ban volt kimutatható. Hypacusist nagyon ritkán jelentettek. Gyakori: Gyakran számoltak be tinnitusról. Az előzőleg ciszplatinnal kezelteknél halláskárosodás alakult ki, a károsodás perzisztálhat és súlyosbodhat. Az ajánlottnál nagyobb dózisok esetén, egyéb ototoxikus hatóanyagokkal való kombinált karboplatin-kezelést követően, klinikailag szignifikáns mértékű halláscsökkenésről számoltak be gyermekek esetében. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Normál kiindulási értékekkel rendelkező betegek májfunkciójának változását észlelték, ideérve a megemelkedett összbilirubinszintet a betegek 5%-ánál, megemelkedett GOT-értéket 15%-uknál és a megemelkedett alkalikus foszfatázt 24%-uknál. Ezek az eltérések általában enyhék és a betegek körülbelül felénél reverzibilisek voltak. Korlátozott számú, a karboplatint nagyon nagy dózisban kapó és autológ csontvelő-transzplantáción átesett betegnél a májfunkciós értékek jelentős emelkedését észlelték. Egyes esetekben akut, fulmináns májsejtnekrózis alakult ki nagy dózisú karboplatin adása után. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A szokásos dózisban adva vesekárosodás nem gyakran alakult ki, annak ellenére, hogy a karboplatin injekciót nagy volumenű folyadék adása és/vagy forszírozott diuresis nélkül adták. A szérum kreatininszint a betegek 6%-ánál emelkedik, a vér karbamid-nitrogénszint 14%-ukban, a húgysavszint 5%-ukban. Ezek az eltérések általában enyhék, és körülbelül a betegek felénél reverzibilisek. A karboplatin injekciót kapó betegeknél a kreatinin-clearance bizonyult a legérzékenyebb vesefunkció mutatónak. A karboplatin-kezelés alatt a kiinduláskor 60 ml/perc vagy annál nagyobb értékkel bíró betegek 27%-ánál jelentkezett a kreatinin-clearance csökkenése. A vesekárosodás nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegek esetében, akiknél korábban ciszplatin-kezelés következtében nefrotoxicitás lépett fel. Nagyon gyakori: A karboplatin-kezelésben részesült betegeknél a renális toxicitás általában nem befolyásolja a dózist és nem igényel preventív jellegű nagy mennyiségű hidrálást vagy forszírozott diuresist. Gyakori: Vesekárosító hatást figyeltek meg, amely a kreatinin-clearance érték 60 ml/perc alá történő csökkenésében nyilvánul meg, Immunrendszeri betegségek és tünetek Előfordulhatnak anaphylactoid típusú reakciók, néha fatális kimenetelűek, többnyire a készítmény beadását követő percekben: arcödéma, dyspnoe, tachycardia, alacsony vérnyomás, urticaria, anaphylaxiás sokk, bronchospasmus. Látható ok nélküli lázról számoltak be. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Eritémás bőrkiütés, láz vagy pruritus eseteit figyelték meg. Ezek a reakciók hasonlítanak a ciszplatinnal történő kezelésnél megfigyeltekhez, azonban néhány esetben nem volt jelen keresztreakció. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei A szérum nátrium a betegek 29%-ánál, a kálium 20%-uknál, a kalcium 22%-uknál és a magnézium 29%-uknál csökkent. Leginkább korán jelentkező hyponatraemiás eseteket jelentettek. Az elektrolitvesztés kismértékű és rendszerint nem okoz klinikai tüneteket. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Izolált esetekben cardiovascularis eseményeket (szívelégtelenség, embólia), valamint cerebrovascularis eseményeket jelentettek. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Jelentettek az injekció beadása helyén jelentkező reakciókat (égő érzés, fájdalom, pirosság, duzzanat, urticaria, extravasatioval kapcsolatos necrosis). Láz, hidegrázás és mucositis eseteit figyelték meg. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori: Az alkalikus foszfatáz szintje gyakrabban növekedett, mint a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT), a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) vagy az összbilirubin szintje. A fenti rendellenességek többsége a kezelés folyamán spontán javult. Ritka: Súlyos májkárosodást (beleértve akut májnecrosist) jelentettek a beadást követően azon betegeknél, akik az ajánlottnál nagyobb karboplatin dózisokat kaptak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, platinatartalmú vegyületek ATC kód: L01X A02 A karboplatin a ciszplatinhoz hasonlóan a sejtekben a DNS-szálak közötti keresztkötéseket létrehozó hatóanyag. A DNS reaktivitása összefüggésben áll a citotoxikus hatással. Gyermekek A karboplatin biztonságosságára és hatékonyságára gyermekek esetében nem állnak rendelkezésre adatok. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A karboplatin alkalmazását követően embereknél a teljes és szabadon ultrafiltrálható platinatartalom plazma-csúcskoncentrációja a beadott dózissal lineárisan változik. A plazmakoncentráció alatti terület vs. összplatina időgörbéje ?60 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél szintén lineáris jellegű. A karboplatin 4 egymást követő napon keresztül rövid infúzióban történő ismételt adása során a platina nem akkumulálódott a plazmában. Felszívódás 1 órás infúziót (20-520 mg/m2) követően a teljes platina és a szabad (nem filtrálható) platina bifázisosan, elsőrendű kinetika szerint csökken. Szabad platina esetében a korai fázisban (t alfa) a felezési idő hozzávetőlegesen 90 perc, a késői fázisban (t béta) a felezési idő hozzávetőlegesen 6 óra. A beadás utáni első 4 órában az összes szabad platina karboplatin formájában fordul elő a szervezetben. Eloszlás A karboplatin fehérjekötése a beadás utáni 24 órán belül eléri a 85-89%-ot, azonban az első 4 óra alatt ennek a dózisnak csak legfeljebb 29%-a kötődik fehérjéhez. A nem megfelelő vesefunkciójú betegeknél a dózis módosítására lehet szükség a karboplatin megváltozott farmakokinetikája miatt. Elimináció A karboplatin elsősorban glomerulusfiltráció útján a vizelettel ürül, a beadott platina kb. 65%-a választódik ki 24 órán belül. A gyógyszer legnagyobb része az első 6 órában kiürül. A karboplatin dózisának hozzávetőlegesen 32%-a változatlan formában ürül. A karboplatin-clearance-ben háromszoros/négyszeres különbségről számoltak be gyermekek esetében. Felnőtt betegeket tekintve a szakirodalmi adatok szerint a vesefunkció befolyásolja a karboplatin-clearance ingadozását. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A karboplatin embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult patkányoknál. In vivo és in vitro körülmények között is mutagén hatású, és bár karcinogén potenciálját nem vizsgálták, a hasonló hatásmechanizmusú és mutagén hatással rendelkező vegyületek esetében karcinogenitást jelentettek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml/15 ml/45 ml/60 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 5 ml-es/15 ml-es/50 ml-es/100 ml-es barna színű I-es típusú üvegbe töltve. Az üveg szürke klórbutil gumidugóval/szürke Westar előmosott gumidugóval és lepattintható alumínium védőlappal lezárt. 1 injekciós üveg 1 dobozban. Az 5 ml-es üveg 50 mg karboplatint tartalmaz, 10 mg/ml. A 15 ml-es üveg 150 mg karboplatint tartalmaz, 10 mg/ml. Az 50 ml-es üveg 450 mg karboplatint tartalmaz, 10 mg/ml. A 100 ml-es üveg 600 mg karboplatint tartalmaz, 10 mg/ml. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ez a készítmény kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Kontamináció Amennyiben a karboplatin szemmel vagy bőrrel érintkezik, a kontaminált területet bőséges vízzel vagy normál sóoldattal alaposan le kell öblíteni. Bőrnyugtató krém használata javasolt az átmeneti bőrirritációra. Amennyiben a szem az érintett terület, orvoshoz kell fordulni. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Hígítás A készítményt az infúzió beadása előtt 5%-os dextróz oldattal vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldattal kell felhígítani 0,5 mg/ml legalacsonyabb koncentrációig. Antineoplasztikus szerek biztonságos kezelésére vonatkozó útmutatások: 1 A karboplatin beadását kizárólag egészségügyi szakemberek készíthetik elő, akik megfelelő képzettséggel rendelkeznek a kemoterápiás szerek biztonságos alkalmazása terén. 2 Az előkészítésnek az arra kijelölt helyen kell történnie. 3 Megfelelő védőkesztyű használata kötelező. 4 Meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket, hogy a szer véletlenül se kerüljön a szembe. Amennyiben szembe kerül, vízzel vagy steril sóoldattal öblítse ki. 5 A citotoxikus szer előkészítését terhes személy nem végezheti. 6 Megfelelő elővigyázatosságot és óvintézkedéseket kell tenni a citotoxikus gyógyszerek felhasználása során használt eszközök (fecskendők, tűk, stb.) megsemmisítésére vonatkozóan. A maradék és a kiválasztott anyagokat duplazáras polietilén hulladéktároló zacskókba kell elhelyezni. A hulladékot 1000 °C-on kell megsemmisíteni. A folyékony hulladékot bő vízzel kell kiönteni. 7 A munkaterületet eldobható, egyik oldalán műanyaggal bevont szívópapírral kell letakarni. 8 Valamennyi fecskendőhöz és szerelékhez használjon Luer-záras csatlakozót. Nagy átmérőjű tűk használata javasolt a nyomás, illetve a lehetséges aeroszolképződés lecsökkentése érdekében. Az utóbbit légtelenítő tűk használatával is csökkenteni lehet. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának a) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható és nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az infúziós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlanul: 2 év Hígítás után Felbontást követően: A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitás szobahőmérsékleten tárolva 24 órán át, 2-8?C között 30 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, akkor a felhasználó a felelős a felhasználás előtti tárolás körülményeiért és időtartamáért, ami általában nem lehet hosszabb 24 óránál 2oC - 8oC-on, hacsak nem végezték a hígítást ellenőrzött és validáltan aszeptikus körülmények között. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Tamowa 7, 02-677 Varsó, Lengyelország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21544/01 1 x 5 ml OGYI-T-21544/02 1 x 15 ml OGYI-T-21544/03 1 x 45 ml OGYI-T-21544/04 1 x 60 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. november 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. február 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 10. 15 OGYÉI/20134/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A karboplatin magzati károsodást okozhat terhes nőknél alkalmazva. A karboplatin embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult patkányoknál, ha a hatóanyagot az organogenezis alatt adták. Terhes nőknél nem végeztek kontrollos vizsgálatokat. A terhesség során a karboplatin biztonságos alkalmazása nem bizonyított. A karboplatin-kezelésben részesülő férfiak és nők figyelmét fel kell hívni a kezelés termékenységre gyakorolt esetleges nemkívánatos hatására (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a teherbeesést megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazásával, valamint teljeskörűen tájékoztatni kell őket a magzatot érintő kockázatról a karboplatin-kezelés alatt bekövetkező esetleges teherbeesés esetére vonatkozóan. A karboplatint tilos terhes, vagy fogamzóképes nőknél alkalmazni, kivéve, ha az alkalmazás potenciális előnye az anyára nézve nagyobb, mint a magzatra gyakorolt hatás kockázata. Szoptatás Nem ismert, hogy a Carboplatin Accord kiválasztódik-e az anyatejbe. A csecsemőt érintő potenciálisan súlyos mellékhatások elkerülése érdekében a szoptatást fel kell függeszteni a készítmény alkalmazása idején. Termékenység Antineoplasztikus kezelést kapó betegeknél amenorrhoeát vagy azoospermiát okozó gonádszuppresszió jelentkezhet. Ezek a hatások a dózissal és a kezelés hosszával függenek össze, és irreverzibilisek is lehetnek. A here- vagy petefészek-működés károsodásának fokát nehéz előre jelezni, mivel gyakran több antineoplasztikus hatóanyagot kombinálnak, ami nehézzé teszi az egyes hatóanyagok hatásának megbecslését. Szexuálisan érett életkorban lévő, karboplatinnal kezelt férfiaknál nem javasolt az utódnemzés a kezelés alatt és azt követően még 6 hónapig. A férfi betegek esetén javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt kérjenek tanácsot a spermakonzerválással kapcsolatban, mivel a karboplatin-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat. | 
