Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb fájdalom- és lázcsillapítók, ATC kód: N02BE01

Hatásmechanizmus
A paracetamolnak analgetikus, lázcsillapító és nagyon gyenge gyulladáscsökkentő hatása van.
Hatásmechanizmusa nem egyértelműen tisztázott. A cerebralis prosztaglandin-szintézis kifejezett gátlása bizonyított, miközben a perifériás prosztaglandin-szintézist csak kissé gátolja. Továbbá a paracetamol gátolja a hipotalamikus hőmérséklet-szabályozó központra ható endogén pirogének hatását.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A paracetamol per os adást követően gyorsan és teljesen reszorbeálódik; a szisztémás biohasznosulás dózisfüggő és 70-90% között van. A maximális plazmakoncentráció a gyógyszerforma összetételétől függően 0,5-1,5 óra elteltével alakul ki.
A paracetamol rectalis alkalmazást követően 68-88%-ban reszorbeálódik; a maximális plazmakoncentrációt csak 3-4 óra múlva éri el.

Eloszlás
A plazmafehérjékhez kötődés mértéke csekély (legfeljebb 10%-os), de túladagoláskor emelkedhet.

Biotranszformáció, elimináció
A hepaticus metabolizmust (kb. 55%-ban glükuronsavval, 35%-ban kénsavval, valamint ciszteinnel és acetilciszteinnel történő konjugáció) követően a farmakológiailag hatástalan metabolitok a veséken keresztül választódnak ki. A felvett paracetamolnak csak kb. 4%-a hagyja el a szervezetet változatlan formában. Kis mennyiségben p-aminofenol és N-hidroxileződéssel N-acetil-p-benzokinonimin toxikus metabolitok keletkeznek, amelyek glutationhoz és ciszteinhez kötődnek. Az eliminációs felezési idő átlagosan 1,5-2,5 óra. A teljes elimináció általában 24 órán belül lezajlik.

A felezési idő máj- és veseműködési zavarok, valamint újszülöttek esetében általában megnyúlt. A hatás maximuma és a hatás átlagos időtartama (4-6 óra) némileg korrelál a plazmakoncentrációval.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás
Emberre vonatkozóan ismert, hogy 6 g-nál nagyobb mennyiségű paracetamol orális felvételekor akut mérgezési tünetek jelentkezhetnek. 4 óra elteltével mért 200-300 mikrogramm/ml, 8 óra elteltével mért 100-150 mikrogramm/ml, 12 óra elteltével mért 50-80 mikrogramm/ml és 15 óra elteltével mért 30-45 mikrogramm/ml plazmakoncentrációk esetén halálos kimenetelű coma hepaticummal járó májsejtkárosodást figyeltek meg. A paracetamol hepatotoxicitása a plazmakoncentrációval közvetlen összefüggésben áll. Enziminduktorok és alkohol a paracetamol egyébként nem toxikus dózisai esetén is májkárosodást válthatnak ki.

Krónikus toxicitás
A paracetamol krónikus toxicitására vonatkozóan patkányokon és egereken végzett állatkísérletben a gyomor-béltraktusban léziók, vérképelváltozások, a máj- és veseparenchyma akár necrosissal is járó degenerációja jelentkezett. Ezeknek az elváltozásoknak az okai egyrészt a hatásmechanizmusra és másrészt a paracetamol metabolizmusára vezethetők vissza. A toxikus hatásokat mutató metabolitokat és a megfelelő szervi elváltozásokat embernél is kimutatták. Ezért a paracetamol hosszabb időn keresztül és nagyobb dózisokban nem alkalmazható. Hepatitis reverzibilis, aktív, krónikus eseteit már 3,9 és 2,9 g napi dózisok per os bevételekor és 1 éves alkalmazási időtartam mellett leírták. Jelentős májkárosító hatások emelt dózisok (kb. 6 g paracetamol) hosszan tartó alkalmazásakor (több mint 3 hét) a kórelőzményben nem szereplő májkárosodás esetén (pl. alkoholt nem fogyasztóknál) is felléphetnek.

A klinikai-epidemiológiai adatok azt a gyanút keltették, hogy röviden összefoglalva - az egyes vizsgálatok metodikai elégtelensége ellenére - analgetikumok tartós alkalmazása vesepapilla-necrosissal járó nephropathiához és interstitialis nephritishez, valamint szekunder pyelonephritishez vezethet. A paracetamol-tartalmú fájdalomcsillapítók egyre nagyobb mértékű elterjedése következtében a fenacetin eliminációját követően a dializált betegeknél kialakult analgetikum által okozott nephropathia előfordulása a különböző országokban (Svédország, Kanada, Új-Zéland, Ausztrália) csökkent. Tehát a paracetamol vesekárosító hatásának kockázata kisebb, mint a fenacetin esetében.

Mutagén és tumorkeltő potenciál
A terápiás, tehát nem toxikus dózistartományban a paracetamol jelentős genotoxikus kockázatát átfogó vizsgálatok nem bizonyították.

Patkányokon és egereken végzett hosszan tartó vizsgálatok nem utaltak a paracetamolnak a nem hepatotoxikus dózistartományban jelentkező jelentős tumorkeltő hatásaira.

Reprodukciós toxicitás
A paracetamol átjut a placentán.
Állatkísérletek és az emberen eddig szerzett tapasztalatok magzatkárosító hatásokra nem utaltak.
A reprodukciót és a fejlődést érintő toxicitást értékelő, jelenleg elfogadott standardokat követő, hagyományos vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.